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093 视黄酸与脑发育
维生素A的活性代谢产物视黄酸对胚胎及出生后脑的发育具有非常重要的作用.对脑各部分沿神经板头尾轴的区域性分布,神经嵴的形成与迁移、分化,菱脑、小脑的发育及中脑的发育和功能均有影响.
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096 维生素A缺乏与贫血
尽管已认识到维生素A缺乏会引起贫血,但是缺维生素A性贫血依然缺乏完整的临床特征性描述.维生素A似乎通过促进红细胞祖细胞的生长分化、增强对感染的免疫力和降低感染性贫血的发生率,以及动员组织中的铁储存等不同的生物学机制影响贫血的发生.流行病学研究表明,发展中国家维生素A缺乏人群的贫血患病率很高.已普遍证明改善维生素A营养状况可降低贫血患病率,但是对于这种干预对贫血的实际公共卫生影响尚不清楚.当前仍然需要开展进一步的研究来阐明维生素A缺乏引起贫血的生物学机制.将贫血作为一项指标纳入将来的微量营养素干预研究,将会有助于更深入地了解缺维生素A性贫血.
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视黄酸诱导H9c2细胞p38 MAPK转位的研究
目的 了解H9c2心肌细胞中p38 MAPK的分布及其在全反式视黄酸(atRA)诱导下的转位.方法 对H9c2细胞进行饥饿加药,应用激光扫描共聚焦显微镜对细胞内的p38进行定位扫描.通过对p38荧光强度的核浆比进行分析,得出atRA与SB202190对H9c2细胞内p38核转位的影响.结果 在未受刺激细胞内,p38较多分布在胞浆;经atRA分别刺激细胞5min,30min后,胞浆中p38的荧光强度均变弱,核浆比显示实验组与对照组间有显著性差异.SB202190能明显抑制atRA诱导的p38核转位(P＜0.01),并且,由SB202190抑制组与对照组的p38核浆比能看出,SB202190降低了26.1%的p38核转位.结论 atRA能诱导心肌细胞中p38的核转位,p38信号转导通路可能参与心脏的发育调控.
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视黄酸致小鼠腭裂分子机制的研究
目的 探讨化学物致小鼠腭裂的分子机制.方法以视黄酸(RA)为受试物,采用抑制消减杂交技术(SSH)从全基因组水平上对RA致腭裂相关差异表达基因进行筛选.结果得到RA逆向差异表达片断14个,正向差异表达片断9个.经测序和GeneBank比对后得到已知基因7条,余者为未知功能基因或未知基因.结论 Gpc3和胰岛素诱导蛋白1可能通过调节腭发生过程中某些基因干扰间充质细胞正常增殖;Ptprs的表达抑制影响了某种腭突发生中细胞信号转导通路;腱生蛋白的抑制表达可能使细胞粘连力的去除失败或者由于基质中MMPs的表达降低而使腭中缝消除受阻.还可能影响细胞对营养物质的摄取而引起Rps25的上调诱发过度的细胞凋亡而在腭裂发生中发挥作用.
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sHsps在小鼠正常腭发育和腭裂发生过程中的表达
目的研究sHsps在正常腭发育及腭裂发生过程中的表达情况.方法在GD10经口一次分别给予实验组孕小鼠80mg/kg的视黄酸(RA)、对照组孕鼠等体积的植物油,并分别于GD15-GD17取两组胎鼠的腭,利用RT-PCR方法半定量检测实验和对照组中sHsps的表达丰度.结果正常腭除Hspb10在GD17不表达外,其余Hsps基因在GD15-GD17均有明显表达,Hsp20、Hsp25、Hsp27、Hsp32、Hspb2、Hspb3、Hspb7表达丰度基本恒定,Hsp30、Hspb5随胚龄的增加而表达丰度增高,Hsp10、Hsp22、Hspb4、Hspb9在GD16出现表达高峰.Hsp30、Hsp32、Hspb4、Hspb10在GD15-GD17的表达丰度腭裂组明显高于正常组.Hsp10、Hsp60、Hspb5、Hspb9在GD15-GD17的表达丰度腭裂组明显低于正常组.Hspb9、Hspb10在正常腭发育和腭裂发生过程中的表达模式明显不同.结论15种Hsps除Hspb10在GD17不表达外,其余在GD15-GD17正常腭发育过程中均有明显表达,但不同Hsps的表达特点有所不同;Hsp30、Hsp32、Hspb4、Hspb10在腭裂发生中可能主要起应激保护反应,Hsp10、Hsp60、Hspb5、Hspb9、Hspb10可能与腭裂的发生有关.
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视黄酸对心脏发育影响的机制
维生素A是指含有β-白芷酮环的多烯基结构、并具有视黄醇(retino1)生物活性的一大类物质.视黄酸(retinoic acid,RA)是具有该生物活性的体内维生素A的重要代谢产物.大量研究证实,胚胎RA合成为心脏正常形态形成所必须,过量RA亦可干扰胚胎发育,引起心脏发育畸形.心脏发育中涉及许多转录因子,在时间和空间上调控着心脏发育基因的正确表达.RA有可能通过对这些转录因子的作用而对心脏发育产生影响.先天性心脏病(congenital heart disease,CHD,简称"先心病")是影响儿童青少年健康的主要疾病之一,研究其发病机制对于该病的防治具有重要的意义.本文拟就RA对心脏发育的影响机制进行综述.
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1型糖尿病患者血浆视黄酸浓度的变化
1型糖尿病(T1DM)患者26例,2型糖尿病(T2DM)患者33例,健康对照者30例,HPLC法检测各组血浆全反式视黄酸(ATRA)浓度.与T2DM组及健康组比较,T1DM组血浆AT-RA浓度升高(9.2±2.8μg/L比5.8±1.6μg/L;9.2±2.8 μg/L比6.1±1.7μg/L),后两者差异无统计学意义.
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急性放射性肺损伤肺表面活性物质相关蛋白A的表达及视黄酸的调节作用
放射性肺损伤是核辐射事故、骨髓移植预处理及胸部肿瘤放射治疗后常见的并发症,发牛率为5%～10%,目前发病机制不清,治疗无特效方法.
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视黄酸的结构、代谢、受体及其与器官发育的关系
维生素 A 是一种人体必需脂溶性维生素，主要通过其代谢产物视黄酸发挥作用，视黄酸对于器官的形成与分化、组织细胞的增生与凋亡起着重要作用，其摄入不足或过量均会引起组织器官发育异常。本文就视黄酸的分子结构、代谢过程、视黄酸受体以及视黄酸与器官发育的关系作一综述，旨在提高对视黄酸与组织器官发育关系的认识。
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软骨内成骨的调控
骨骼的纵向生长不仅需要激素的调节,同时也需要旁分泌的局部调节因子的调节,因而调节因子可分为系统性调节因子和局部调节因子.系统性调节因子包括生长激素、甲状腺素、雌激素、雄激素、维生素D3、视黄酸及皮质激素等.局部调节因子包括骨形态发生蛋白(BMPs)、成纤维细胞生长因子(FGFs)、Ihh/甲状旁腺素相关肽(PTHrP)及类视黄醇等,它们与核内转录因子相互作用,调节与控制软骨内成骨的进程.现对近年来软骨内成骨的主要调节因子研究综述如下.
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视黄酸对人胚胎干细胞生物学特性的影响
目的 研究视黄酸对人胚胎干细胞(ESCs)的增殖、干性及其向拟胚体分化的能力的影响,探索应用人ESC为模型研究先天发育畸形机制的可行性.方法 用real-time PCR、MTS细胞增殖分析和免疫荧光染色,鉴定视黄酸处理前、后H9 ESC增殖和干性的变化;用real-time PCR比较H9 ESC向拟胚体分化后,视黄酸处理对三胚层标志基因及成骨和成脂相关基因表达的影响.结果 随着视黄酸处理时间和浓度的增加,H9 ESC的增殖速度在指数生长早期显著上调,干性标志基因OCT4,Nanog和Sox2及Oct4翻译调控因子Lin28的mRNA表达水平显著下降,且Oct4蛋白表达水平也明显降低.视黄酸处理后拟胚体出现空泡结构,外胚层标志基因NeuroD1、Noggin,中胚层标志基因Brachyury、Twist和内胚层标志基因AFP,GATA-4的表达显著上调(P＜0.05),并以AFP的变化为显著(P＜0.01).此外,成脂相关基因C/EB Pα表达水平也显著提高,但成骨相关基因OPN的表达水平在视黄酸处理5d后显著下调(P＜0.05).结论 高浓度的视黄酸可诱导H9 ESC丧失干性,并使其向拟胚体方向发生过度分化,同时破坏早期拟胚体形成过程中成骨成脂分化的平衡,这可能与其诱发先天性颅面发育畸形相关.
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视黄酸对体外培养豚鼠巩膜成纤维细胞的影响
目的探讨豚鼠巩膜成纤维细胞体外培养的方法,研究视黄酸(retinoic acid,R A)对体外培养豚鼠巩膜成纤维细胞(Guinea pig scleral fibroblasts,GSF)增生的影响,以期探索近视的发病机制和眼外伤并发症等与纤维增生有关眼病治疗的新途径.方法豚鼠巩膜成纤维细胞原代培养,在3-6代GSF在细胞生长的各个时期加入不同浓度的RA,用流式细胞术(flowcytometry FCM)测定细胞周期,计算出GSF不同生长时期在不同RA浓度培养时的增生率.结果在细胞生长的各个时期中GSF的增生率随RA浓度的增加而降低(P＜0.05).结论 RA对GSF的增生有明显抑制作用.
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视黄酸对视网膜感光细胞增生作用的实验研究
目的探讨外源性视黄酸是否能诱导成年大鼠视网膜感光细胞增生.方法将32只成年健康Sprague-Dawley(SD)大鼠,每只体重约200～250 g,随机平均分成4组.第1、2组:视网膜下腔注射视黄酸(retinoic acid,RA)5 μl(0.001 mol/L),第3、4组玻璃体腔注射RA 10 μl(0.001 mol/L).其中第1、3组在注射RA前,通过结扎眼动脉,造成眼部缺血再灌注损伤的实验模型.对照组为5只健康SD大鼠,在不注射RA的条件下,制做短暂缺血再灌注损伤模型.实验眼于注射RA后 2～4 周取出眼球,进行HE和免疫组化染色,于光镜下检测分析.结果第1组,于注射RA后第16天,视网膜下腔表达视杆细胞特异性标记抗体的视网膜感光细胞数量增多及内核层增厚;而第2组未发现任何细胞增生;第3、4组,玻璃体腔内注射RA后,无论在有无缺血再灌注损伤的条件下,均未见视网膜神经细胞数量增多.对照组在未注射RA的条件下,将组织学切片置光镜下观察,未见视网膜神经上皮层的形态学改变,也无感光细胞增生.结论在缺血再灌注损伤的条件下,成年大鼠视网膜下腔注射外源性RA能够诱导视网膜感光细胞增生,这将为研究哺乳动物视网膜神经细胞再生提供新的思路.
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视黄酸类物质与呼吸系统疾病
视黄酸类物质是一类与维生素A(视黄醇)结构相关的物质,具体包括视黄醇、视黄醛、视黄酸以及视黄醇磷酸醛等,有天然和人工合成两种.在其被发现以来的一百年中,人们认识到视黄酸类物质是一具有亲和组织特性的调节因子,在维持视力、促进生长发育、保持上皮的完整性、抗肿瘤、抗感染以及调节免疫等各种病理生理过程中发挥重要作用.肺脏作为视黄酸类物质的靶器官,近年来研究发现,视黄酸类物质和肺部疾病之间关系密切,现就视黄酸类物质在体内的代谢、作用的分子基础以及与呼吸系统疾病的关系综述如下.
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Stra8在精子发生中的研究进展
Stra8基因的表达具有发育阶段性，且仅表达于减数分裂前的生殖细胞，它在生殖细胞的胞质和胞核中进行穿梭。视黄酸是维生素A的一种代谢产物。视黄酸可促进生殖细胞中Stra8基因的表达。维生素A缺乏小鼠精子发生停滞，生殖细胞退化，雄性小鼠不能生育。目前对于 Str8a 表达调控的研究主要集中在其与视黄酸相互作用的机制，但Stra 8在精子发生中的分子调控机制尚未完全阐明。
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视黄酸调节胰岛素样生长因子基因在脐血淋巴细胞的表达
目的 探讨维生素A促进免疫细胞功能的机理。方法 采用逆转录－聚合酶链反应，检测分析视黄酸(RA)对体外培养的脐血淋巴细胞（CBL）胰岛素样生长因子1（IGF-Ⅰ）及两类受体（IGF-IR, IGF-IIR）基因表达水平的调节。结果 生理浓度RA使CBL IGF-Ⅰ、IGF-IR和IGF-IIR基因表达都显著上调，但升高的时间和幅度有所不同。当加入生理浓度的RA培养6-24小时，IGF-Ⅰ mRNA显著高于单用SAC（P<0.05）。IGF-IR mRNA表现为先降后升再降的变化曲线，在单用SAC刺激6小时略有下降，但同时有RA存在时则使其升高，其差异非常显著（P<0.01）。IGF-IIR mRNA的变化曲线比较平坦，在SAC＋RA刺激24小时IGF-IIR mRNA升高明显，与单用SAC相比差异有显著性（P<0.05）。结论 提示在RA对免疫细胞的作用中IGFs的调节可能是一条重要途径。
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视黄酸对肿瘤坏死因子α诱导肺泡上皮细胞损伤的保护作用
目的 探讨肿瘤坏死因子α(TNF-α)对肺泡Ⅱ型上皮细胞株A549增殖凋亡的影响与视黄酸(RA)对其调控作用.方法 用不同浓度的TNF-α、1 μmol/L RA和10μg/L TNF-α+1 μmol/L RA处理肺泡Ⅱ型上皮细胞株A549细胞24 h和48 h后MTF法测定细胞增殖能力,流式细胞仪检测细胞凋亡.用10μg/L TNF-α处理24 h或48 h后继续培养,用台盼蓝染色计算24、48和72 h活细胞数.结果 分别用0、0.1、1、5、10μg/L浓度的TNF-α培养A549细胞24 h和48 h测定细胞增殖数(%):24 h分别为95.0%、90.0%、79.6%、72.4%和59.6%,方差分析结果F值为18.04,P＜0.01;48 h分别为93.2%、82.7%、61.5%、50.3%和44.7%,F值为40.61,P＜0.01.用10μg/LTNF-α处理A549细胞24 h,其对细胞的增殖抑制作用可逆转,但处理48 h后的A549细胞增殖抑制作用不能逆转.用TNF-α和视黄酸培养A549细胞12、24与48 h后,凋亡的细胞数(%)TNF-α组分别为14.3%±3.2%、18.6%±2.9%和43.4%±3.5%,与对照组(6.3%±1.2%,8.2%±1.3%和26.1%±2.5%)比较差异有统计学意义;视黄酸加TNF-α组为4.8%±1.1%,5.2%±1.3%和16.4%±2.3%,明显少于TNF-α组.结论 视黄酸通过抑制TNF-α对肺泡Ⅱ型上皮细胞的破坏,可以达到减轻肺泡上皮细胞损伤,保护肺表面活性物质的作用.
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视黄酸对胎鼠腭突融合的影响及其作用机制
目的 探讨视黄酸(all-trans retinoic acid,atRA)对胎鼠腭突融合的影响及其作用机制.方法 对孕13 d胎鼠双侧腭突进行体外培养,HE染色观察atRA对腭突融合的影响;免疫双标记分析atRA对腭突组织细胞凋亡及层粘连蛋白降解的影响;Western blot检测腭突组织中Smad2磷酸化的变化.结果 经72 h培养,对照组双侧腭突完全融合;5μmol/L atRA实验组双侧腭突可接触但不能融合.共聚焦显微镜显示,双侧腭突接触处层粘连蛋白降解,上皮细胞向口侧和鼻侧三角处迁移,并逐渐凋亡;atRA抑制层粘连蛋白降解,接缝处上皮组织完好,上皮细胞无凋亡发生,间质组织中可观察到细胞凋亡.Western blot图片显示:在腭突融合过程中,Smad2磷酸化增强;相反,atRA实验组未检测到Smad2磷酸化.结论 atRA抑制双侧腭突接缝处基底膜降解和上皮细胞向口、咽三角处迁移及凋亡,诱发腭间质组织细胞凋亡,进而抑制双侧腭突融合,其作用机制可能与中嵴上皮细胞中Smad2磷酸化被抑制相关.
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视黄酸对肠道树突状细胞成熟分化及其功能的影响
目的 研究视黄酸对粘膜树突状细胞(DC)的成熟分化及其功能的影响,从免疫应答的初始环节探讨维生素A影响肠粘膜免疫的作用及其机制.方法 大鼠肠粘膜体外培养,加入全反式视黄酸(RA)和/或视黄酸受体α(RARα)拮抗剂(Ro 41-5253),于培养24h、48h收获后,1.采用流式细胞仪检测大鼠DC表面分化标志OX62、OX6和CD86的荧光强度,观察RA对DC成熟分化的影响;2.抽提RNA,采用荧光定量PCR法测定细胞因子和RARαmRNA表达水平,分析其对粘膜免疫的作用及途径.结果 体外培养中加入RA,DC数目未受影响,但可明显促进DC成熟,并且 RARαmRNA水平上调,该作用于培养24h显著.RA还可下调Th1细胞因子IL-12和IFN-γmRNA表达,对Th2细胞因子IL-4的产生无明显影响,可促进调节性细胞因子IL-10的mRNA表达.Ro 41-5253可逆转RA的上述作用.结论 对DC的调节作用可能是维生素A影响肠道粘膜免疫的重要机制之一, RARα参与介导了RA的调节作用.
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视黄酸对大鼠哮喘模型多种炎性因子的影响
目的 探讨吸入视黄酸(RA)对急性发作期和慢性持续期哮喘大鼠多种炎症因子影响和作用机制.方法 以鸡卵清蛋白(OVA)激发大鼠7d或30 d以制备急性或慢性哮喘模型.在1-7d或23- 30 d期间分别用10 μg/ml RA(RA组)、10 μg RA+5 μg/ml budesonide (RA+BU组)、石蜡油(PO组)雾化吸入治疗1周.急性模型7d后取血清与肺脏进行检测,慢性模型30 d及随后休息10d取上清与肺脏进行检测.用免疫荧光、ELISA法检查肺间质细胞因子与血Th因子表达.结果 急性发作期PO组胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、核因子-n B(NF-n B)、干细胞因子(SCF)表达增加.RA能下调TSLP,但SCF明显上调.慢性持续期PO组TSLP、NF-n B、SCF、IL-4随时间逐步上调,肺感染病灶多,肺泡隔中度增宽.RA组主要炎症因子水平逐渐降低,其中TSLP、IL-4、SCF减少具统计学差异；肺感染病灶少,肺泡隔增宽较轻.BU+RA组下调TSLP表达,但SCF持续上调,肺泡出血与感染较重.结论 RA通过活化巨噬细胞,短暂加重急性发作期哮喘过敏反应,但抑制慢性持续期哮喘肺间质过敏炎症,具免疫调整和抗感染作用.
关键词： 视黄酸 哮喘 胸腺基质淋巴细胞生成素 核因子-k B 干细胞因子
