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硫氧还蛋白相互作用蛋白介导胰岛β细胞凋亡及功能障碍研究进展
硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)不仅与细胞的氧化还原状态密切相关,在胰岛B细胞功能障碍和细胞凋亡中也扮演了重要角色.高糖通过招募碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)到TXNIP的启动子,ChREBP与组蛋白乙酰转移酶p300相互作用,引起TXNIP的转录,TXNIP介导高糖诱发的氧化应激、内质网应激、NOD样受体3炎症小体激活、凋亡和自噬障碍等.可通过诱导微小RNA-204的表达下调鸟类MafA蛋白哺乳动物同系物而抑制胰岛素基因转录,抑制胰岛素信号转导途径,进而抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌;TXNIP通过抑制硫氧还蛋白系统影响细胞的生存,同时还是介导细胞线粒体凋亡和内质网应激凋亡途径的枢纽分子.抑制TXNIP可能是一个阻止糖尿病进程的有效靶点.本文就TXNIP在胰岛细胞凋亡和胰岛功能障碍方面的相关研究进行回顾和总结分析.
关键词： 硫氧还蛋白相互作用蛋白 胰岛细胞 糖尿病 细胞凋亡 -
二肽基肽酶4抑制剂的新动态
二肽基肽酶4（DPP-4）是一种体内的酶，也就是酵素。其主要作用是分解体内的蛋白质，其中一种被DPP-4分解的蛋白质叫做胰高糖素样肽1（GLP-1）。GLP-1是由肠道细胞分泌的激素，可通过刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖。导致DPP-4失活从而不分解GLP-1的DPP-4抑制剂，目前已成为治疗糖尿病的主攻方向之一。本文就DPP-4抑制剂的研发历程、药理学特性与临床应用情况等作一综述。
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胰腺囊性胰岛细胞瘤2例
1 临床病例 例1,女,39岁,中上腹间断性不适30年余,加重伴腹痛3月.4年前因腹痛伴返酸于外院行上消化道钡餐造影检查诊断"胃炎、十二指肠球部溃疡",给予止酸等治疗,服药后症状缓解;
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成人胰岛细胞增生症一例
胰岛细胞增生症常表现为持续低血糖,高胰岛素血症,多见于婴幼儿,常为先天性发育异常所致,即胰岛母细胞增生症;而发生在成年人者十分罕见,且和胰腺的胰岛细胞瘤表现容易相似,不容易鉴别,现将近工作中遇到的1例成人胰岛细胞增生症报道如下.
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糖尿病治疗领域新的里程碑——探秘胰岛细胞移植技术
糖尿病是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的具有明显异质性的慢性高血糖及其并发症组成的综合征.糖尿病已成为全世界许多国家的常见病和多发病,其死亡率已居心血管疾病、脑血管疾病之后的第3位.控制糖尿病及其并发症,必须严格控制血糖水平.
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血脂康对氧化型胆固醇致胰岛细胞损害的保护作用研究
目的 探讨血脂康对氧化型胆固醇(Ch-Ox)中25-羟胆固醇(25-OH)、3β,5α,6β.三羟胆固醇(3-Triol)导致体外培养胰岛素细胞活性损害的保护及抗凋亡作用,并观察其量效关系.方法 体外培养小鼠胰岛素细胞株MIN6细胞,待细胞生长融合后,加入50 μmol/L浓度的Ch-Ox(3-Triol与25-OH)和不同浓度的血脂康,共同孵育24 h.采用MTT法检测细胞的存活情况,并用TUNEL法检测胰岛细胞凋亡率.结果 Ch-Ox可降低MIN6胰岛细胞活性,增加MIN6胰岛细胞凋亡率;加入血脂康液后,对Ch-Ox导致的MIN6胰岛细胞活性降低起保护作用,且呈剂量依赖性,有明显统计学差异;另外,血脂康液剂量依赖性减少MIN6胰岛细胞凋亡率.结论 血脂康对Ch-Ox导致体外培养胰岛素细胞活性的损害具有保护作用及抗凋亡作用,并存在剂量依赖效应.
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胰岛细胞瘤临床分析
目的：探讨胰岛细胞瘤临床特征、诊断及治疗方法。方法对1995年1月至2014年5月收治的8例胰岛细胞瘤患者的临床表现、检查方法及治疗结果进行分析。8例患者中功能性胰岛细胞瘤（均为胰岛素瘤）5例，无功能性胰岛细胞瘤3例。肿瘤位置：胰头1例，胰体3例，胰尾4例。行肿瘤局部切除术4例，胰体尾切除加脾切除3例，胰尾加脾切除1例。结果发生胰瘘2例，经引流、抑制胰腺分泌、营养支持等治疗后治愈；无菌性胰腺炎1例，肺部感染1例，无死亡病例。5例功能性胰岛细胞瘤术后空腹血糖3.5～8.6 mmol/L。本组随访5例，失访3例，随访5个月至9年，无明显低血糖发作症状，无肿瘤复发病例。结论反复无明显诱因出现低血糖应警惕胰岛素瘤可能，单纯肿瘤切除或胰腺部分切除是有效的治疗方法。
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TRB3在高糖诱导的胰岛细胞凋亡中的作用及机制
目的 研究高表达TRB3基因对高糖诱导的β细胞凋亡的影响及其参与的凋亡机制.方法 构建强力土霉素(DOX)可诱导表达TRB3的β细胞系,RT-PCR检测TRB3、ATF4、Bip、Chop等基因mRNA的表达,DNA片段化检测高糖诱导的细胞凋亡,Western blot检测KDEL蛋白的表达,和油红O检测细胞内脂质的累积情况.结果 DOX可以诱导TRB3基因mRNA和蛋白表达升高,高表达TRB3可以明显增加高糖诱导的β细胞凋亡,高表达TRB3可以促进内质网应激相关的基因mRNA以及KDEL蛋白的表达上调,TRB3可以抑制β细胞胰岛素分泌和减少细胞内脂质的累积.结论 TRB3基因通过内质网通路参与并促进高糖诱导的β细胞凋亡,影响胰岛素分泌和脂质代谢功能.
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IGF-在1型糖尿病中的研究进展
1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)是一种自身免疫性疾病,由于自身免疫损伤而导致胰岛β细胞功能逐渐丧失.患者一旦发病则表明胰岛β细胞已经破坏殆尽.胰岛素替代治疗虽然能够维持患者生命,但大多数病人会逐渐产生严重的肾脏、血管及神经等并发症.近来发展起来的胰岛细胞移植技术虽然有望成为治疗1型糖尿病的有效手段,但是由于其供体有限以及移植免疫排斥反应,从而限制了它的推广应用.以生物工程技术建立源于β细胞或非β细胞的细胞系作为代理细胞来分泌胰岛素,称得上是一项具有广泛应用前景的方法,然而该技术至今仍停留于临床前阶段,影响它应用的大障碍是细胞的调控机制尚未后解决.诱导和(或)促进胰岛前体细胞再生、分化为成熟的β细胞,并阻止其被自身免疫的损伤,仍然是目前糖尿病防治领域中研究的热点.近来研究发现胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)具有这方面的潜力,因而逐渐引起学者们的注意.
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胰岛细胞转分化及相关转录因子的研究进展
胰岛α和β细胞共同作用于血糖调节.α细胞在低血糖的情况下能释放胰高血糖素来刺激肝脏糖异生.而β细胞在血糖升高时能释放胰岛素来刺激外周血糖的消耗.尽管它们在维持血糖稳态中起相反的作用,但α和β细胞来源于相同的祖细胞且拥有许多共同的感受血糖和促进激素释放的蛋白.近期研究结果表明在特定的实验环境下,α和β细胞之间能相互转化,说明二者之间具有相似性.这个发现揭示了成人胰岛出人意料的可塑性,给糖尿病β细胞的再生提供了新的治疗方法.本文主要论述建立和维持胰腺内分泌细胞特征性的转录因子网和这些转录因子如何促进胰岛细胞的转分化.
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GLP-1对2型糖尿病胰岛细胞及脂肪细胞的作用研究
胰岛α、β细胞及脂肪细胞在2型糖尿病(T2DM)发病过程中扮演了重要的作用,参与了T2DM的发生、发展全过程.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素,由肠道末端内分泌L细胞分泌,可促进胰岛素的释放.目前研究证明,GLP-1具有较好的控制T2DM患者血糖的作用.本文从T2DM发病机制着手,探讨T2DM基本发病机制,阐述近年来国内外对GLP-1与T2DM之间关系的研究,旨在为开发用于治疗糖尿病及胰岛移植的新药提供了理论依据.
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氧化型胆固醇对胰岛细胞活性的损害及诱导凋亡作用
目的 探讨氧化型胆固醇(Ch-Ox)中25-羟胆固醇(25-OH)、3β,5α,6β一三羟胆固醇(3-Triol)对体外培养胰岛素细胞活性的损害及诱导凋亡作用,并观察其时效与量效关系.方法 体外培养小鼠胰岛素细胞株MIN6细胞,待细胞生长融合后,分别加入不同浓度的Ch-Ox(3-Triol与25-OH)作用2Ah,或用同一浓度的两种不同Ch-Ox作用不同时间.采用MTT法检测细胞的存活情况,并用TUNEL法检测胰岛细胞的凋亡率.结果 Ch-Ox可降低MIN6胰岛细胞活性.并呈时间和剂量依赖性,3-Triol对MIN6胰岛细胞活性影响较25-OH明显;Ch-Ox剂量依赖性影响MIN6胰岛细胞凋亡率,3-Triol诱导凋亡作用较25-OH明显.结论 Ch-Ox可剂量依赖性和时间依赖性地降低胰岛素细胞的活性,并剂量依赖性诱导MIN6胰岛细胞凋亡率,提示血液中Ch-Ox浓度升高在胰岛β细胞功能损害中具有一定的作用.
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胰岛细胞移植前处理的研究进展
在移植前对移植胰岛细胞及供体进行相关处理,包括优化分离纯化胰岛细胞的条件,找到更加适合的细胞培养液,发明更加良好的免疫隔离方法及找到更加安全的移植途径等,可提高移植物产量,节约供体数量,降低免疫原性,延长在受体体内存活时间,增强胰岛细胞功能,使胰岛细胞能够更有效地控制血糖,改善糖尿病患者的生活质量.
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甲壳低聚糖-硒对高血糖大鼠血清抗氧化酶和胰岛细胞的改善作用
目的 观察甲壳低聚糖-硒 (COS-Se) 对高血糖大鼠血清抗氧化酶活力及大鼠胰岛细胞的保护作用.方法 制备高血糖大鼠模型,分别给予甲壳低聚糖-硒、硒、甲壳低聚糖对其进行干预,定期检测超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活力;第20周末取胰腺组织进行切片形态学观察.结果 在提高糖尿病模型大鼠SOD活力方面, COS-Se与对照组比较,具有较明显的作用(P<0.05);但COS-Se、Se以及COS效果基本一致(P>0.05);在改善糖尿病模型大鼠GSH-Px活力方面,COS-Se与对照组比较,差异有显著性(P<0.01);但COS-Se与Se两者的作用强度未见明显区别(P>0.05). 结论 COS-Se 对2型糖尿病大鼠的胰岛细胞具有保护作用,同时还能够改善血清抗氧化酶的活力.
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低糖状态对大鼠增食欲素及受体的影响
目的研究急性葡萄糖水平的下降对大鼠下丘脑及培养胰岛细胞中增食欲素(orexin)及其受体(OX1R、OX2R)的影响.方法应用单次皮下注射胰岛素并伴(或不伴)禁食的方法,构建急性低血糖大鼠模型;体外原代培养胰岛细胞并调整培养液的葡萄糖浓度(8.3 mmol/L及2.8 mmol/L);应用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测下丘脑组织和胰岛细胞中orexin系统的变化.结果在胰岛素(伴禁食)诱导的急性低血糖大鼠模型中,下丘脑orexin的mRNA表达较对照组增加约150%(P＜0.01),OX1R的mRNA表达减少30%(P＜0.01),但是OX2R的mRNA表达没有明显变化(P＞0.05);在培养胰岛细胞体外实验中,培养基中葡萄糖浓度由8.3降至2.8 mmol/L,6 h后胰岛细胞的orexin mRNA表达增加100%(P＜0.01),而OX1R mRNA表达对培养基中葡萄糖浓度的急性波动不敏感.结论急性葡萄糖水平降低将刺激大鼠下丘脑中orexin的表达,其受体的变化相反;进食将会抑制orexin系统的这一反应.体外实验中发现培养胰岛细胞在葡萄糖浓度改变时发生类似变化.
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腺病毒过表达TXNIP对INS-1胰岛细胞损伤和凋亡的影响
目的 观察TXNIP过表达是否可以引起正常培养条件下的胰岛细胞发生损伤和凋亡,分析TXNIP引起细胞损伤和凋亡的下游途径,以进一步明确TXNIP在糖尿病中引起各器官细胞损伤的机制.方法 将使用正常糖脂浓度培养的胰岛细胞分为4组:正常培养组、Ad-eGFP空病毒组、Ad-TXNIP过表达组和Ad-TXNIPC247S点突变过表达组.结果 与Ad-eGFP空病毒组相比,两个过表达组的TXNIP mRNA水平、TXNIP蛋白水平均显著升高,表明病毒转染成功,TXNIP成功过表达.与空病毒组相比,Ad-TXNIP过表达组TXNIP与Trx的结合量升高(1.67±0.08比1.06±0.05,P＜0.05),而Trx活性显著降低(0.42±0.11比1.13±0.14,P＜0.01);LDH活性[(498.8±55.62)U/L比(266.2±36.49)U/L,P＜0.01]、caspase-3活性[(3.799±0.330)nmol·h-1·mg-1 pro比(0.979±0.100)nmol·h-1·mg-1 pro,P＜0.01]及p38激酶活性(2.45±0.22比1.10±0.08,P＜0.01)均显著增高.与Ad-TXNIP过表达组相比,C247S点突变的TXNIP过表达组TXNIP与Trx的结合量减少,Trx活性明显升高,LDH活性[(421.6±41.31)U/L比(498.8±55.62)U/L,P＜0.05]和caspase-3活性[(3.377±0.290)nmol·h-1·mg-1 pro比(3.799±0.330)nmol·h-1·mg-1 pro,P＜0.01]较低,p38激酶活性(0.80±0.07比2.45±0.22,P＞0.05)明显降低.结论 单纯过表达TXNIP可以引起正常糖脂浓度培养条件下的胰岛细胞发生损伤和凋亡.TXNIP介导细胞损伤和凋亡的机制一方面与其抑制Trx活性、增加自由基损伤、增加ASK1-p38激酶依赖的凋亡途径有关,同时也有不依赖结合抑制Trx的途径存在.TXNIP的表达上调是糖尿病引起胰岛细胞损伤和凋亡的重要原因.
关键词： 硫氧还蛋白 硫氧还蛋白相互作用蛋白 胰岛细胞 凋亡 突变 -
胰岛共同移植有助于糖尿病患者肾移植存活
接受肾移植的晚期肾病1型糖尿病患者,同时进行胰岛细胞或胰腺移植对肾脏器官的存活可产生有利的作用.安东尼奥·塞凯博士说,"这是第一次证明胰岛移植对移植的肾起着保护作用.这种保护作用给移植的肾带来更高的存活率,而且这些肾脏也表现出更佳的功能."
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非病毒诱导体系高效诱导脐带来源间充质干细胞向胰岛细胞分化
目的 探讨非病毒法诱导脐带来源间充质干细胞(UC-MSC)向胰岛素分泌细胞分化的可行性,为胰岛细胞移植治疗糖尿病提供临床移植数量级的细胞.方法 从人脐带分离间充质于细胞,体外分阶段诱导分化为胰岛细胞.采用RT-PCR方法比较胰岛细胞分化过程中转录因子foxa2、sox17、pdx1、ngn3、pax4、insulin和glut-2在诱导组和非诱导组中的表达水平；免疫荧光染色方法检测胰岛素和C-肽在诱导终末阶段细胞中的表达定位；酶联免疫吸附实验(ELISA)检测胰岛素及C-肽的分泌以及细胞对葡萄糖刺激的反应性.结果 诱导第1阶段末,诱导后细胞foxa2和sox17的表达明显高于未诱导细胞(P均＜0.05)；诱导第2阶段末,诱导细胞pdx1、ngn3和pax4的表达明显高于未诱导细胞(P均＜0.05)；诱导第3阶段末,诱导细胞的insulin和glut-2表达明显高于未诱导细胞(P均＜0.05).免疫荧光染色结果显示,胰岛素和C-肽均表达于诱导终末分化阶段的细胞,效率可达90％以上.ELISA检测结果显示,诱导第3阶段末细胞胰岛素总量为(346.3 739±32.5 149)μU/ml,明显高于未诱导细胞的(17.69±1.46)μU/ml(P＜0.01)；诱导后细胞置于5.5 mmol/L葡萄糖环境检测到的基础C-肽释放量为(195.10±8.88)pmol/L/h(P＜0.01),细胞置于22 mmol/L葡萄糖环境测定葡萄糖刺激C-肽释放量达到(340.99 ±7.91)pmol/L/h(P＜0.01).结论 以UC-MSC作为种子细胞,采用体外非病毒诱导体系获得的分化终末阶段细胞是具有胰岛素分泌功能的成熟胰岛细胞.
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北京大学第三医院内分泌科介绍
北京大学第三医院（北医三院）内分泌科于1984年筹建，1985年正式成立。经过近30年的发展，该科在临床、教学、科研等方面已具备了较为雄厚的综合实力。内分泌科现有医护人员和技师共31人，其中教授和主任医师2名，副教授和副主任医师6名，主治医师6名，助理研究员1名，住院医师3名，主管技师3名，副主任护师1名，主管护师3名、护师和护士8名。该学科设有内分泌病房（30张床）、内分泌门诊、内分泌实验室、临床药理机构专业等单元。近年来，在科主任洪天配教授的带领下，涌现出一批年富力强的知名专家和学术骨干，并多次被北医三院评为优秀管理团队。该科注重以项目带动学科发展，注重临床、教学及科研紧密结合。在糖尿病的综合管理、辅助生殖患者内分泌疾病诊治等方面，居国内领先水平。在胰岛细胞基础与临床研究、干细胞定向分化研究等方面，也具备了一定的国际影响力。
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“餐时血糖调节剂”--非磺酰脲类降糖药的作用优势和应用
20世纪90年代,一类具氨基酸结构的新型口服降糖药相继上市,非磺酰脲类促胰岛素分泌降糖药(Non-sulfonylureas,NSUR)以"快开-速闭"的作用机制,快速地促进胰岛素分泌,降低2型糖尿病者的糖合血红蛋白(HbA1c)和餐后血糖(PBG),与作用模式互补的二甲双胍、噻唑烷二酮类药联合应用,借以减轻β-细胞负荷,延迟胰岛细胞的生存,对孤立性餐后高血糖者(IPH)、胰岛素分泌第一时相障碍者和饮食不规律者显示出卓越的疗效.
