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Herceptin下调HER2表达后对PI3K/Akt通路蛋白表达的影响
目的:研究Herceptin下调乳腺癌细胞HER2表达对PI3K/Akt通路相关蛋白表达的影响,探讨该通路在Herceptin抗肿瘤效应中的作用.方法:Herceptin处理HER2过表达的乳腺癌细胞株SKBR-3,免疫细胞化学检测HER2、p21Cipl和p27Kipl的表达,Western blot检测p-Akt和Bad的表达.结果:Herceptin处理组细胞HER2阳性表达率(37.4%)显著低于对照组(78.3%)(P<0.01).Herceptin处理组与对照组比较,p-Akt蛋白含量降低53.5%(P<0.01),Bad蛋白含量升高0.83倍(P<0.01).Herceptin处理组细胞p21Cipli和p27Kipl阳性表达率(分别为67%和56.1%)显著高于对照组(分别为19%和21.4%)(P<0.01).结论:Herceptin下调HER2表达后,通过下调p-Akt表达而上调其下游Bad、p21Cipl和p27Kipl的表达,从而抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡.
关键词： Herceptin HER2 PI3K/Akt通路 乳腺癌 -
抗HER-2抗体诱导人卵巢癌裸小鼠移植瘤细胞凋亡及其对凋亡相关蛋白表达的影响
目的探讨Herceptin对高表达HER-2的人卵巢癌SKOV-3裸小鼠移植瘤细胞的凋亡诱导作用及其可能的分子机制.方法建立动物模型,随机分为生理盐水(NS)组和Herceptin组.给药6周后,取肿瘤组织,HE染色和电镜观察细胞凋亡;并利用组织芯片为平台,TUNEL技术检测凋亡指数,进一步应用免疫组化技术结合显微图像分析技术检测肿瘤组织中的bcl-2/bax、Fas和caspase-3的表达.结果 Herceptin组肿瘤细胞凋亡指数(7.96±3.04)显著高于NS组(2.58±1.49),其bax、Fas和caspase-3的表达增加,bcl-2和NF-κB的表达及bcl-2/bax比值下降.结论 Herceptin可诱导人卵巢癌SKOV-3裸小鼠移植瘤细胞凋亡,其可能的机制是上调bax、Fas和caspase-3以及抑制bcl-2和NF-κB的表达.
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乳腺癌HER-2/neu基因检测与Herceptin治疗
研究发现HER-2/neu基因扩增或过表达的乳腺癌倾向于早期复发且患者生存期缩短,且化疗及三苯氧胺治疗效果不佳,这种基因对乳腺癌患者极为不利.人们希望能有1种抗癌基因的药物问世,特别是抗HER-2/neu基因的药物,既具有下调HER-2/neu基因的作用,又可增强对化疗药物的敏感性,延长患者的生命.近年Herceptin的研制成功给乳腺癌治疗带来了希望,开辟了生物学靶向治疗的新时期.该药已于1998年经美国FDA批准,正式应用于乳腺癌的治疗中,并取得了明显疗效,令人鼓舞.现就HER-2/neu基因的检测及Herceptin的治疗状况作一综述介绍.
关键词： Her-2/neu基因 Herceptin 乳腺癌 -
分子靶向性药物赫赛汀治疗乳腺癌临床应用新进展
赫赛汀(Herceptin)是乳腺癌治疗领域的第1个分子靶向性药物.现综述Herceptin联合化疗的新临床研究结果及正在进行的各项临床研究.
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Herceptin治疗HER-2过度表达乳腺癌的现状
对Hercptin进行的Ⅰ～Ⅲ期临床试验已经证实，在HER-2过度表达的既往化疗失败的晚期乳腺癌患者中，其单药有效率为15％，缓解期为9.1个月，生存期为13个月；Herceptin能增加化疗及内分泌治疗的疗效，不良反应轻且易耐受，无剂量限制性毒性，是一种高效、低毒的新型抗癌药。
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乳腺癌治疗新药Herceptin
Herceptin(何塞亭)是一种针对癌基因的单抗类抗肿瘤药，由罗氏制药公司研制。大量的研究表明，Herceptin对于HER2阳性的乳腺癌转移患者具有较好的疗效，可单独应用，也可与其它化疗药物联合应用。Herceptin的毒副作用轻，患者耐受良好，易处理，是一种有前途的抗肿瘤新药。
关键词： 乳腺癌 Herceptin 人表皮生长因子受体2 -
2007年世界畅销的处方药
1 2007年世界畅销的抗癌处方药在2007年世界畅销200种处方药排行榜中,抗癌处方药有21个品种,品种数比2006年多2个,销售总额378.44亿美元,比2006年的289.75亿美元增加30.61%.其中,抗乳腺癌药有5个品种,销售额102.47亿美元,主要品种有罗氏、Genentech和日本中外制药的群司珠单抗(Herceptin(R))40.44亿美元,排名居世界畅销200种处方药的第15位;赛诺菲-安万特的多西紫杉(Taxotere(R))25.69亿美元(第38位);阿斯利康的阿那曲唑(Arimidex(R))17.30亿美元(第63位);罗氏和诺华的卡培他滨(Xeloda(R))9.59亿美元(第124位);罗氏和中外制药的来曲唑(Femara(R))9.45亿美元(第125位).
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HER2与血管新生
受体酪氨酸激酶HER2是癌基因Her2的编码产物,激活后可通过MAPK,AKT等途径促进癌细胞的生长、增殖;通过上调VEGF等促血管新生因子和下调TSP-1等抑制血管新生因子的表达,促进血管新生.HER2的单克隆抗体-赫赛汀(Herceptin)的抗血管新生、抗肿瘤生长疗效显著,有良好的临床应用前景.
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针对HER2/neu受体的抗肿瘤新药Herceptin的研究进展
HER2/neu受体是EGFR受体家族成员中的第2号,在许多上皮肿瘤中过度表达,尤其是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌和鼻咽癌等[1～5].已知HER2/neu中介的癌形成作用和在肿瘤组织中高水平表达及它的细胞表面定位使得这个癌蛋白成为一个理想的抗肿瘤治疗靶点.Genentech公司开发出针对HER2的抗体Herceptin,已被FDA批准在临床应用,本文对此作一综述.1 HER2/neu的功能HER2/neu基因编码一个185KD的膜蛋白,由细胞外、跨膜和胞内三个部分组成[6].研究表明[7]约30%的乳癌有HER2/neu基因的扩增和过度表达,HER-2受体的过度表达与肿瘤的分级、大小、淋巴结转移以及肿瘤的治疗与转归密切相关.配体触发的异二聚复合物的形成激活下游的信号分子.EGF样的配体激活的主要信号途径是Ras/MAPK信号途径.
关键词： HER2/neu受体 抗肿瘤 Herceptin -
Herceptin与阿霉素联合应用对大鼠心脏毒性的影响
背景与目的: Herceptin是人源化的单克隆抗体,用于治疗人表皮生长因子受体 2( human epidermal growth factor receptor,HER-2)阳性的转移性乳腺癌.临床观察发现, Herceptin与阿霉素联合应用增加了乳腺癌患者心功能衰竭的发生率.本研究拟从多角度、多层次深入探讨 Herceptin与阿霉素联合应用对大鼠心脏毒性的影响.方法:将 36只 SD雌性大鼠随机分为 4组:对照组、 Herceptin组、阿霉素组及 Herceptin联合阿霉素组.采用硫代巴比妥酸( thiobarbituric acid,TBA)法测定心肌脂质过氧化产物丙二醛( malon dialdehyde,MDA)含量; 5,5′二硫对二硝基苯甲酸( 5,5′-dithiobis-2-nitrobenzoic acid,DTNB)法测定心肌谷胱甘肽过氧化物酶( glutathione peroxidase, GSH-Px)活性;采用透射电镜及 DNA碎片末端缺口标记法( TdT-mediated dUTP nick end labeling,TUNEL)观察心肌组织损伤程度及细胞凋亡的发生情况,结合流式细胞术定量检测心肌细胞凋亡率.结果:对照组 MDA含量( 0.70± 0.03) nmol/mg, GSH-Px活性是( 81.31± 0.13) U/mg;Herceptin组 MDA含量是( 0.73± 0.05) nmol/mg, GSH-Px活性是( 78.43± 0.15) U/mg,与对照组基本相似.阿霉素组和 Herceptin联合阿霉素组 MDA含量分别是( 0.88± 0.10)和( 0.94± 0.13) nmol/mg, GSH-Px活性分别是( 67.88± 0.24)和( 63.37± 0.28) U/mg.阿霉素组和 Herceptin联合阿霉素组超微结构可见明显线粒体肿胀、嵴断裂及空泡形成.阿霉素组和 Herceptin联合阿霉素组流式细胞仪检测均发现了一定数量的凋亡心肌细胞,细胞凋亡率分别为( 5.35± 0.27)%和( 8.27± 0.38)%( P< 0.05).结论:单独使用 Herceptin对大鼠心脏毒性较小;而 Herceptin联合阿霉素则明显加重了大鼠心脏毒性,并使大鼠心肌细胞凋亡数量增加.
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~(131)I-Herceptin放射免疫显像用于Herceptin相关心脏毒性机制的实验研究
目的 探讨Herceptin相关心脏毒性的机制.方法 ~(131)I-Herceptin采用Iodogen法制备.取家兔5只,注射~(131)I-Herceptin 3h～5 d,以放射免疫显像观察Herceptin的分布,以肌肉为参照,计算并比较各组织、器官的计数与肌肉计数的比值(O/M).于注射后第5天处死家兔,取心、肺等组织.称重并测定放射性计数,计算并比较每克组织摄取分数(%ID/g).以免疫组化测定并比较家兔各脏器HER2表达.结果 注射后3 h心脏O/M比值显著高于肺(P=0.032)和肝(P=0.019),但24 h后显著降低(P=0.001).各组织器官的每克组织的摄取分数以血液高,为12.6%ID/g;其次为肝,为8.6%ID/g;心肌、肺和脾的摄取分数相近;肌肉低,为1.6%ID/g.血液的摄取分数与其它脏器比较,除肝脏外(P=0.098),其它均显著低于血液.心肌摄取仅高于肌肉(P=0.041)和小肠(P=0.034),数值上甚至低于肝、肾、脾.心肌、肺和脾的摄取分数相近.心肌HER2表达水平与肝、肺、肾等组织未见显著差异(H=3.236,P=0.172).结论 心肌属于HER2低表达组织,对Herceptin的摄取量并不高于其它组织器官.
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Herceptin与阿霉素序贯应用对乳腺癌细胞的杀伤效应
目的探讨Herceptin与阿霉素序贯应用对乳腺癌细胞株的杀伤效应.方法应用Herceptin、阿霉素及二者联合序贯应用于对数生长期的乳腺癌BT-474细胞,光学显微镜下观察各组细胞用药前后细胞形态变化,流式细胞仪检测各组细胞HER-2/neu的表达率、HER-2/neu表达的平均荧光强度及各组细胞的死亡率.结果光学显微镜下各用药组细胞均有不同程度的变暗、细胞碎片增多、细胞外形部分不规则、细胞内颗粒增多;流式细胞仪检测表明各组间细胞HER-2/neu表达率无显著性差异,但各用药组细胞HER-2/neu表达的平均荧光强度明显低于对照组(P＜0.05);流式细胞仪检测表明各用药组细胞的死亡率明显高于对照组,Herceptin后续应用阿霉素组细胞的死亡率明显高于阿霉素后续应用Herceptin组(P＜0.05).结论应用Herceptin后再辅以阿霉素化疗,对乳腺癌细胞杀伤效应强,为临床乳腺癌生物化疗的序贯应用模式提供了实验依据.
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188Re-Herceptin免疫导向治疗乳腺癌的实验研究
目的 以针对HER-2/neu癌基因表达蛋白为靶点的人源性单克隆抗体Herceptin作为靶向载体,制备188Re标记的放射免疫治疗剂(188Re-Herceptin),观察其在体外对HER-2/neu癌基因高表达的SKBR-3乳腺癌细胞株的靶向结合性及抗癌作用.方法 188Re对Herceptin的标记采用直接标记法,取不同放射性活度的188Re-Herceptin与SKBR-3乳腺癌细胞共同培养,以MTT法测定其对单层培养的肿瘤细胞生长的抑制作用,并计算相对抑制率(IC50).结果 188Re-Herceptin在体外可明显抑制SKBR-3细胞,且其杀伤作用呈剂量依赖性;而188Re标记的正常鼠IgG(nmIgG)和188ReO4-的抑制作用较弱.188Re-Herceptin组的IC50(76.1×104Bq/L)明显低于188Re-nmIgG组(139.2×104Bq/L)和188ReO4-组175×104Bq/L.结论 188Re-Herceptin具有明显的抑制体外培养SKBR-3乳腺癌细胞生长增殖的作用,可进一步用于乳腺癌的放射免疫导向治疗.
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紫杉醇联合Herceptin或表阿霉素治疗Her-2/neu阳性乳腺癌患者的临床疗效
目的比较Herceptin联合紫杉醇(TAX)的生物化疗组和表阿霉素(EPI)联合TAX单纯化疗组治疗Her-2/neu阳性表达的乳腺癌患者的疗效评估以及前者血清肿瘤标志物的变化及意义.方法选择免疫组化法检查Her-2/neu为阳性的乳腺癌患者为入选对象,以32例接受Herceptin联合TAX方案治疗者为研究组,41例接受EPI联合TAX方案治疗者为对照组,分别观察上述两组病人的疗效、研究组病人Her-2/neu表达强度与疗效之间的关系及该组患者血清肿瘤标志物的变化.结果Herceptin联合TAX治疗乳腺癌的客观有效率(RR%)、临床受益率(RR+SD%)均明显高于EPI联合TAX组;生物化疗组中,免疫组化检测结果为Her-2/neu(+)、Her-2/neu(++)、Her-2/neu(+++)的患者的临床有效率分别为0%、44.4%和63.6%;单纯化疗组分别为8.3%、36.4%和38.9%;Herceptin联合TAX方案化疗后,血清肿瘤标志物水平与化疗前比较有不同程度降低,CA153、TPS及CEA与治疗前相比有显著性差异(P＜0.05),而CA125则无显著性差异(P＞0.05).结论对于Her-2/neu阳性的晚期乳腺癌患者,Herceptin联合TAX方案组的疗效明显优于TAX联合EPI方案组,对Her-2/neu(+++)的乳腺癌患者,Herceptin联合TAX治疗的有效率高于Her-2/neu(++)的患者.肿瘤标志物CEA、TPS、CA153在判定疗效上也有一定的临床价值.
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分子靶向药物Herceptin治疗HER-2过表达乳腺癌的进展
从肿瘤的分子遗传学的视角而言:肿瘤的生长、侵入和转移是肿瘤细胞通过累积基因组上的突变而获得适应性进化的结果.恶性肿瘤的分子靶向治疗,是一种以肿瘤细胞的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点,定向杀死肿瘤细胞,而对正常细胞杀伤较小的治疗模式[1].它在很大程度上改变了传统单纯化疗带来的靶点不明确、副作用大的缺点.
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Herceptin联合化疗治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌的初步观察
目的 观察接受赫赛汀(Herceptin)联合异长春花碱(Vinorelbine,NVB)等药物治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌的疗效和毒副反应.方法 20例予赫赛汀(Herceptin)的初始剂量为4mg/kg,以后每周1次,剂量为2mg/kg,至少6周.异长春花碱(NVB) 25 mg/m2,静脉点滴15min,d1,5;顺铂(DDP) 20 mg/m2,d1～3,静脉点滴;5-氟尿嘧啶(5-Fu) 1.0g/d持续静脉点滴6～12h,d1～3.每21d为1周期.结果 总有效率为70%(14/20),其中CR 6例(30.0%),PR 8例(40%).中位生存期为14个月.主要毒性为Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少及继发性发热;仅1例观察到II度心脏毒性.结论 Herceptin联合化疗作为Her-2过度表达的转移性乳腺癌的解救方案疗效显著,安全可靠.
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ER-α36对乳腺癌细胞Herceptin敏感性的影响
目的 探讨乳腺癌细胞中雌激素受体α36(estrogen receptor α36,ER-α36)对人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)人源化单克隆抗体赫赛汀(Herceptin)治疗敏感性的影响.方法 Western blot对G418筛选的BT474/ER-α36细胞和对照细胞BT474/V进行表型鉴定;细胞增殖分析观察常规培养条件下和雌二醇(E2)存在与否的条件下配对细胞对Herceptin敏感性的差异;Western blot检测Herceptin处理前后配对细胞中E2诱导的Akt及MAPK磷酸化差异.结果 筛选并鉴定了ER-α36过表达的BT474/ER-α36细胞及对照细胞BT474/V;常规培养下,Herceptin对BT474/ER-α36和BT474/V细胞的增殖抑制率分别为(22.00 ±0.06)％和(42.00 ±0.06)％,与对照细胞比较,BT474/ER-α36细胞对Herceptin的敏感性明显减弱(P＜0.01);细胞经去类固醇处理后,在E2存在的情况下,Herceptin对BT474/ER-α36和BT474/V细胞的增殖抑制率分别为(34.00 ±0.06)％和(53.00±0.06)％,E2显著降低了BT474/ER-α36对Herceptin的敏感性(P＜0.01);BT474/ER-α36细胞E2诱导的HER2下游信号分子Akt和MAPK磷酸化水平分别上调了3.08倍和2.63倍,而BT474/V细胞E2诱导的Akt和MAPK磷酸化水平仅分别上调了2.37倍和1.72倍,与对照细胞比较,BT474/ER-α36细胞具有更强的E2非基因组活性,并且该细胞中Herceptin抑制Akt及MAPK磷酸化的效应明显减弱(P＜0.01).结论 ER-α36可通过非基因组活性影响乳腺癌细胞Herceptin的敏感性.
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Herceptin和9-顺式视黄酸对MDA-MB-453乳腺癌细胞协同抑制作用的研究
目的 探讨Herceptin和9-顺式视黄酸联合用药对MDA-MB-453乳腺癌细胞的协同抑制效应.方法 用Herceptin、9-顺式视黄酸单独和联合处理MDA-MB-453细胞24～72 h,用MTT法观察其对乳腺癌细胞的增殖抑制效应,通过流式细胞仪法检测乳腺癌细胞周期相的分布,用TUNEL法检测细胞凋亡的情况.结果 Herceptin和9-顺式视黄酸联合作用组较对照和单独作用组能够显著抑制HER2/neu阳性乳腺癌细胞的增殖活性,并将其细胞周期进程阻遏于G0/G1期,同时还能有效诱导其发生凋亡.结论 Herceptin和9-顺式视黄酸联合用药可有效协同抑制HER2/neu阳性乳腺癌细胞的增殖活性.
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Herceptin联合9-顺式视黄酸对ErbB2阳性乳腺癌细胞的抑制作用及其相关分子机制的研究
目的 探讨Herceptin联合9-顺式视黄酸对ErbB2阳性乳腺癌细胞的协同增殖抑制效应及其分子机制.方法 利用MTT法检测经Herceptin、9-顺式视黄酸单独和联合作用后HER2/neu阳性的MDA-MB-453乳腺癌细胞的增殖活性的变化,在此基础上,利用免疫印记和半定量PCR法对HER2/neu、RXR以及COX-2的表达进行检测,同时利用ELISA法检测细胞培养上清内PGE-2的水平变化.结果 一定剂量的Herceptin和9-顺式视黄酸能够有效协同抑制MDA-MB-453细胞的增殖活性.经二者联合作用后,磷酸化、非磷酸化的ErbB2以及COX-2的表达较对照组均显著下降,而RXRα的表达则无明显变化.同时,二者联合作用还能有效降低细胞PGE-2的分泌水平.结论 Herceptin和9-顺式视黄酸可在体外分别通过抑制HER2/neu 和COX-2的表达和活性来达到协同抑制HER2/neu阳性乳腺癌的作用.
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C-erbB-2癌基因与NSCLC的研究进展
简要叙述了C-erbB-2癌基因的特点与生物学功能.在此基础上阐述了C-erbB-2癌基因在NSCLC中的表达程度与临床分期及预后的关系,并总结了近年来基于C-erbB-2癌基因治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的进展及取得的成就.
