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RANK/RANKL/OPG系统在类风湿关节炎早期骨与关节损伤中的研究进展
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以侵袭性滑膜增生导致关节进行性破坏为特征的一种慢性、系统性的炎症性疾病。骨与关节的损伤是导致患者致残的主要原因,在病程早期的2~3年内致残率较高,如未能及时诊断和及早合理治疗,3年内关节破坏达70%。积极、正确的治疗可使50%~80%以上的RA患者病情好转[1]。对于RA骨与关节损伤的早期诊断着重于影像学的研究,尤其是磁共振成像( magnetic resonance ima-ging,MRI)在RA中的研究,可从MRI上对滑膜炎、软骨缺损、骨侵蚀、骨髓水肿等表现进行早期诊断,且明显优于其他影像学,但MRI仍然只能发现影像学阳性的早期RA患者。近年来一些学者发现核因子-κB受体活化因子( receptor activator of nuclear factorκB,RANK)/核因子-κB受体活化因子配体( receptor activa-tor of nuclear factorκB ligand,RANKL)/骨保护素(osteoprotegerin, OPG)系统在骨代谢中起着重要的作用,并认为是RA的关键性骨调节因子,可能与RA患者的早期骨与关节损伤有关[2]。
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携带人护骨素基因的腺相关病毒在关节炎大鼠膝关节转导的初步研究
护骨素(OPG)是一种分泌型糖蛋白和缺乏跨膜结构域的肿瘤坏死因子受体超家族成员,主要通过与NF-кB受体活化因子配体(RANKL)结合而发挥骨保护作用.OPG不仅抑制破骨细胞生成,还抑制破骨细胞的骨吸收功能.各种上游因子如甲状旁腺激素、前列腺素、TNF、IL等终均通过改变RANKL/OPG的比率而发挥作用,血清RANKL/OPG对早期类风湿关节炎的骨破坏具有预测作用[1].
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咖啡酸苯乙酯对RAW264.7细胞向破骨细胞分化的影响
背景:近年来,骨质疏松症、磨损颗粒介导的骨溶解等骨吸收类疾病的发生率越来越高。目前临床上治疗骨溶解性疾病的药物以西药为主,而中草药成分的研制还处于起步阶段。目的:观察天然蜂胶提取物咖啡酸苯乙酯(CAPE)对核因子(NF)-κB受体活化因子配体(RANKL)诱导的小鼠单核/巨噬细胞株RAW264.7向破骨细胞分化的影响。方法:利用不同浓度的CAPE与RANKL单独或共同处理RAW264.7细胞。CCK-8法测定细胞增殖活性,抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色法观察TRAP阳性多核细胞。逆转录-聚合酶链(RT-PCR)测定破骨细胞TRAP、MMP-9基因mRNA的含量。Western blot检测NF-κB p65及核转录因子κB抑制蛋白(IκB)-α表达水平。结果:CCK-8结果表明75、150、300 nmol/LCAPE对RAW.264.7细胞增殖能力无影响。CAPE可抑制RANKL诱导的TRAP阳性多核细胞形成,下调RANKL诱导的TRAP和MMP-9基因mRNA表达。Western blot检测显示,CAPE能下调RANKL诱导的NF-κB表达水平。结论:CAPE能有效地抑制RANKL诱导的RAW264.7向破骨细胞分化。
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周期性牵张力对破骨细胞分化因子mRNA表达的影响
通过观察周期性牵张力对破骨细胞核因子кB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand, RANKL,又称破骨细胞分化因子)mRNA表达的影响,探讨周期性牵张力早期抑制破骨细胞形成的机制.
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RANKL/RANK/OPG系统与强直性脊柱炎相关性研究进展
由细胞核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)、细胞核因子κB受体活化因子 (receptor activator of NF-κB,RANK)和护骨素 (osteoprotegerin,OPG)组成的RANKL/RANK/OPG系统是近些年来发现并且研究愈趋热门的一个在骨调节上发挥重要作用的系统0
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2001-2010年《营养学报》学术论文的综述(Ⅳ)
7 营养学基础7.1 蛋白质和氨基酸蛋白质:骨桥蛋白能促进成骨细胞(0B)增殖、碱性磷酸酶(ALP)活性和骨保护素(OPG)/核因子κ B受体活化因子配体(RANKL) mRNA的表达[726].白果活性蛋白有较好的抗生物氧化作用[727].大豆蛋白在体外消化实验中可促进不溶性钙磷复合物的形成,并能结合胆汁酸[728].大豆分离蛋白在体外使用胃蛋白酶和胰蛋白酶酶解,可产生血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)活性肽[729].大豆硒蛋白能够显著地增加小鼠抗氧化酶活力、促进免疫器官发育[730].荞麦蛋白质提取物可清除活性氧(ROS)自由基[731].甘薯糖蛋白提取物可保护新西兰白兔体内脂质过氧化损伤[732].黑麦草叶蛋白(RLPC)水解物比RLPC更显著促进大鼠生长发育[733].乳凝集素促进新生仔兔近端空肠粘膜形态发育和小肠CD4+和CD25+淋巴细胞发育[734].牛乳铁蛋白素(Lfcin B)可诱导Jurkat细胞凋亡,增加半胱天冬酶(caspase) -3、-9和胞浆中细胞色素C的含量[735].
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骨转移瘤系统性分子靶向治疗靶点与药理学制剂研究
骨转移瘤骨骼微环境中,肿瘤细胞分泌多种细胞因子促进溶骨活性,而溶骨后释放的储存于骨内的生长因子又促进肿瘤细胞生长与侵袭,从而形成骨质破坏“恶性循环”。虽然骨骼微环境可造成骨质破坏的“恶性循环”,但也为骨转移瘤治疗提供了许多潜在性靶点。骨转移瘤分子靶点以核因子?κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor?κB, RANK)-核因子?κB受体活化因子配体(RANK ligand, RANKL)-骨保护素(osteoprotegerin, OPG)系统研究得为广泛与深入。骨转移瘤细胞可以促进骨基质细胞表达RANKL并抑制OPG的表达,RANKL与OPG比例失调是诱发骨质破坏的重要因素。溶骨产生的转移生长因子β在介导“恶性循环”中的作用越来越突出,转移生长因子β可以促进肿瘤细胞发生上皮-间质转变、血管生成以及免疫抑制。Src家族激酶、内皮素A受体、基质金属蛋白酶以及组蛋白酶K等均为骨转移瘤治疗的潜在性靶点。以狄诺塞麦为代表的靶向药理学制剂的本质均为阻断骨转移瘤骨质破坏“恶性循环”。骨转移瘤靶向制剂除了可以抑制骨转移瘤细胞骨质破坏外,部分还可以产生直接抗原发肿瘤效应,它们在延迟骨相关事件发生、延长患者生存期以及终提高患者生存质量方面发挥着重要作用。骨转移瘤患者已经可以从系统性分子靶向治疗中受益,进一步研发系统性靶向制剂对改善患者治疗选择、增强疗效具有重要意义。
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废用性骨质疏松大鼠体内P物质含量对核因子κB受体活化因子配体和骨保护素表达的影响
坐骨神经不仅支配下肢骨骼肌,同时还作为神经网络长入骨组织,这些神经纤维包含多种神经递质,目前已在成骨细胞膜表面发现这些神经递质的受体[1].神经递质P物质在直径很小的初级传入神经中合成,并从末梢神经终端释放.目前研究证实神经递质P物质可以促进与破骨细胞有关的骨吸收,但其作用机制仍不清楚.
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慢性间歇低氧对小鼠骨密度和骨代谢的影响
目的:探讨慢性间歇低氧(CIH)对骨密度(BMD)和骨代谢的影响。方法将16只12周龄C57BL/6雄性小鼠按随机数字表法分为慢性间歇低氧组(CIH组)和正常对照组(CON组),每组8只。CON组小鼠在正常环境下饲养,CIH组小鼠在间歇低氧环境下饲养,低氧暴露时间为每日9:00~17:00,6d/周,共8周。于8周末取血,用ELISA法测定血清抗酒石酸酸性磷酸5b (TRACP-5b)、骨钙素(OC)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平;取右侧股骨检测其BMD;取左侧股骨观察骨组织形态学改变,并分别采用免疫组化和real- time qPCR法检测骨保护蛋白(OPG)和核因子-κβ受体活化因子配体(RANKL)和其mRNA表达。结果与CON组相比,CIH组小鼠BMD、血清OC水平及OPG/RANKL mRNA比值均明显下降(P<0.05或0.01),而血清TRACP-5b、IL-6和TNF-α水平、骨组织内RANKL和mRNA表达均明显升高(P<0.05或0.01);但骨组织内OPG和mR-NA表达差异均无统计学意义(均P>0.05);小鼠股骨干骺端骨小梁分布稀疏,变细及断裂。血清IL-6水平与BMD呈负相关(P<0.05),与骨组织RANKL mRNA呈正相关(P<0.01);血清TNF-α水平与BMD呈负相关(P<0.01),与骨组织RANKL mRNA呈正相关(P<0.05)。结论 CIH能导致骨吸收增加、骨形成下降和BMD下降,与低氧以及CIH引起的IL-6、TNF-α水平升高导致RANKL升高有关。
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骨保护素与脑血管疾病
骨保护素(osteoprotegerin,OPG)是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的成员之一,与核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factorκB ligand, RANKL)、核因子-κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factorκB,RANK)共同构成骨保护素系统.该系统在破骨细胞分化中起到重要的作用,也在免疫系统的多种细胞相互作用方面起调节作用,可调节血管细胞的存活、骨化及血管壁炎症反应,与动脉硬化性疾病关系密切.尤其近年来,发现其与粥样斑块的稳定性有关,日益受到学者们的关注.
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TNF-α和PGE2联合在人牙周膜成纤维细胞RANKL/OPG mRNA表达中的作用
目的:探讨不同浓度组合的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和前列腺素E2(PGE2)在人牙周膜成纤维细胞(HPDLFs)的核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)及其饵受体骨保护素(OPG)mRNA表达中的作用.方法:将体外培养的人牙周膜成纤维细胞用不同浓度组合的TNF-α和PGE2处理24 h,通过荧光定量逆转录聚合酶链反应(FQ-RT-PCR)来观察人牙周膜成纤维细胞RANKL、OPG mRNA表达水平.结果:不同浓度组合对人牙周膜成纤维细胞RANKL/OPG mRNA表达有促进作用,尤以10 ng/mL TNF-α+10-7 mol/L PGE2组合对RANKL mRNA表达的促进作用及RANKL/OPG比值的增强作用为明显.结论:10 ng/mL TNF-α和10-7 mol/L PGE2联合具有协同作用,通过促进人牙周膜成纤维细胞RNAKL/OPG表达量,可能在调节牙周炎引起的牙槽骨吸收中起到重要的作用.
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RANKL/RANK通路通过c-Src诱导西妥昔单抗的耐药机制研究
目的:胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一,其发病率居各类肿瘤的第二位。抗表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体西妥昔单抗(C225)是近年来应用较广泛的靶向药物之一,在肠癌和肺癌治疗中都取得了很好的疗效,但在胃癌的治疗中未取得良好的疗效。究其根源,胃癌细胞对C225的耐药机制目前尚不明确。核因子受体活化因子(RANK)能够表达于乳腺癌及肺癌等实体瘤表面,而其配体核因子受体活化因子配体(RANKL)能够诱导破骨细胞中EGFR活化。我们推测RANKL诱导的EGFR通路活化很可能也是导致胃癌细胞对抗EGFR单抗敏感性降低的主要原因之一。因此,本研究探讨了RANKL/RANK通路能否诱导胃癌细胞对C225耐药及其作用机制。方法:在C225耐药的胃癌SGC-7901细胞中,RANKL及C225单独及联合作用,采用MTT法检测SGC-7901细胞增殖能力,采用Western blot方法检测EGFR及其下游信号通路AKT及ERK变化情况;应用siRNA下调RANK表达后,检测SGC-7901细胞对C225敏感性变化及EGFR信号通路的变化。采用Western blot方法检测RANKL作用后c-Src活化情况;应用c-Src抑制剂抑制c-Src活化,检测SGC-7901细胞对C225敏感性变化及EGFR信号通路的变化。结果:RANKL通过诱导EGFR通路活化降低胃癌细胞对C225敏感性;敲除RANK能够逆转RANKL诱导的胃癌细胞对C225耐药;RANKL刺激SGC-7901细胞后诱导p-Src活化,应用c-Src抑制剂(PP2或达沙替尼)可通过抑制EGFR通路活化逆转RANKL诱导的C225耐药。结论:RANKL/RANK通路能够通过活化EGFR及c-Src诱导胃癌SGC-7901细胞对C225的耐药,敲除RANK或抑制c-Src活化能够逆转胃癌细胞对C225的耐药。
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血液透析患者骨密度与骨保护素和核因子κB受体活化因子配体的关系
核因子κB受体活化因子配体(RANKL)是近年来在肿瘤坏死因子配体超家族中发现的一种具有调控破骨细胞产生和活化作用的细胞因子[1].它与骨保护素(OPG)、核因子κB受体活化因子(RANK)的相互作用,能调节破骨细胞的活化和增殖,维持正常骨重建过程.
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富血小板纤维蛋白对体外培养成骨细胞的影响
目的 研究富Choukroun′s血小板纤维蛋白(platelet-rich fibrin,PRF)对体外培养鼠成骨细胞的影响.方法 四甲基偶氮唑盐(MTT)法测定细胞增殖情况,碱性磷酸酶(ALP)试剂盒测定ALP活性,蛋白免疫印迹方法(Western-blot)测定各组鼠成骨细胞内骨保护蛋白(OPG)及核因子-κB 受体活化因子配体(RANKL)蛋白的表达情况.结果 PRF可促进成骨细胞的增殖、ALP 的分泌,促进OPG的表达,但对RANKL基因表达不明显.结论 PRF可促进大鼠成骨细胞的增殖、分化及骨保护素的表达.PRF 可能通过影响骨保护素及其配体而调节成骨细胞、破骨细胞的平衡,使骨重建.