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非小细胞肺癌靶向治疗进展
一、非小细胞肺癌（ NSCLC）发展现状
肺癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，在过去的几十年期间，肺癌正逐渐成为全世界发病率高的肿瘤。1995年，全世界有60万人死于肺癌；2008年，据世界卫生组织报道，世界范围内确诊为肺癌的人数为1.61亿，约占癌症总发病人数的13％，居第一位，而发展中国家约占55％［1］。目前，肺癌的死亡率正以每年1％～5％的速率逐年增长，而这一趋势在发展中国家尤为明显。肺癌主要分为两类，小细胞肺癌（ SCLC ）和 NSCLC，而NSCLC约占所有肺癌的85％左右［2］。 NSCLC按照组织分型可进一步分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞肺癌（ LCLC ）。但是，目前肺癌的组织分型已经远远不能满足个性化治疗的需求。2004年4～5月，美国的两个研究小组在《新英格兰医学杂志》和《Science》上几乎同时发表的两篇关于“表皮生长因子（ epidermal growth factor receptor ，EGFR）基因突变预测酪氨酸激酶抑制剂（ tyrosine kinase inhibitor ，TKI）治疗肺癌敏感性”的文章，吸引了肺癌研究领域所有学者的注意，自此，对于不同组织分型的肺癌可进行进一步的分子分型，从此，转化医学研究的进展，使肺癌治疗向个体化基因靶向治疗迅速过渡。 -
肺癌细胞端粒酶活性表达与肺癌分期关系的研究
近年来人们对肺癌发生的分子生物学机制有了深入了解，并力图从分子水平寻找新的治疗靶点。与细胞生存密切相关的端粒酶作为肿瘤细胞的标志物之一，有可能成为诊断或治疗的靶位点。本文通过测定手术后肺癌组织和癌旁肺组织的端粒酶mRNA表达，研究其与肺癌TNM分期的关系［1，2］。 对象与方法 1.研究对象：29例肺癌及癌旁肺组织取自山西医科大学第二医院胸外科和山西省肿瘤医院胸科手术切除标本，均于离体后0.5 h前采集，用磷酸盐缓冲液（PBS）清洗血污后，-80℃冰箱储存备用。所有病例均经病理证实为肺癌，男21例，女8例，年龄23～77岁，中位年龄56岁。其中鳞癌10例，腺癌12例，大细胞肺癌2例，小细胞肺癌5例；T19例，T214例，T36例；N010例，N112例，N27例；Ⅰ期15例，Ⅱ期8例，Ⅲ期6例［3］。术前均未行放疗及化疗。
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大细胞肺癌的临床特点及预后
大细胞肺癌是支气管肺癌的少见类型,其发病率低、术前诊断率低、分化低、恶性程度高,早期易发生转移,手术及化疗效果不佳,生存时间短.我院1978年9月至2005年8月92例术后病理确诊为大细胞肺癌患者共92例,占同期收治肺癌患者的1.1%(92/8172),对其临床特点及预后进行分析,现将结果报告如下.
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力达霉素抗人大细胞肺癌的分子机制研究
目的 研究抗肿瘤抗生素力达霉素(LDM)对于人大细胞肺癌H460细胞增殖、细胞周期与凋亡、侵袭转移、血管生成等的影响并探讨其分子作用机制,并通过体内H460裸鼠移植瘤实验,观察LDM体内抗瘤作用.方法 体外实验:采用MTT法观察LDM对细胞增殖的抑制作用;利用Hoechst33342荧光染色、固定细胞PI单染、活细胞Annexin V-FITC/PI双染法及TUNEL法检测LDM对细胞凋亡及周期的影响;采用Western blot法检测LDM对增殖相关信号通路蛋白、细胞周期及凋亡相关蛋白表达的影响;通过明胶酶谱法、Transwell实验检测LDM对细胞侵袭和迁移的影响;体内实验:H460细胞接种于无胸腺裸鼠,比较吉非替尼与LDM对于肿瘤增殖的抑制作用.结果 LDM能够明显抑制人大细胞肺癌H460细胞的增殖,其IC50值为3.65x10-12±2.94x10-12M,比常用抗肿瘤药物丝裂霉素、紫杉醇、阿霉素、长春新碱、5氟尿嘧啶、顺铂、吉西他滨对H460的IC50值低104～108倍.不同浓度LDM作用细胞48h后,细胞凋亡比例逐渐增高,0.5nM、1nM、2nM LDM的早期凋亡诱导率分别为43.30±4.26%、46.54±2.40%、69.87±3.29%;0.1nM、0.5nM的LDM可引起G2/M期阻滞,2nM可引起S期阻滞.Hoechst33342荧光染色及TUNEL法检测也验证了LDM的剂量依赖的凋亡诱导作用.Transwell实验结果显示,LDM有显著地抑制细胞迁移和侵袭的作用.明胶酶谱法结果显示LDM可显著抑制MMP-2的活化及MMP-9的分泌,进一步证实了LDM的抗侵袭转移的能力.Western bloting法结果显示LDM可下调H460细胞p-EGFR、p-HER2、p-AKT、p-JNK的水平,对p-P38无明显影响,对p-ERK则是剂量依赖的上调作用.LDM还可通过减少EGF、VEGF、COX-2、EGFR,、KDR、NF-kB、MMP-9、MMP-2、K-RAS等的分泌和表达达到抑制细胞增殖、抗血管生成及侵袭转移的作用;LDM通过上调P53、P21蛋白的表达,下调CyclinB1、p-RB、Bcl-2的水平,增强PARP切割片段、激活caspase-3,caspase-7蛋白酶活性等起到诱导凋亡和周期阻滞作用.此外,LDM能够明显抑制H460裸鼠移植瘤的生长,其中0.025mg/kg及0.05mg/kg LDM剂量组的抑瘤率分别为52.7%和72.7%,与对照组相比有显著性差异.50mg/kg的吉非替尼的抑瘤率为69.1%,与0.05mg/kg LDM组抑制作用接近.结论 烯二炔类抗生素LDM通过抑制人大细胞肺癌多条信号通路靶点蛋白的表达及活化而发挥抗增殖、诱导凋亡、周期阻滞、抑制血管生成、抗侵袭转移的作用,并能显著抑制大细胞肺癌裸鼠移植瘤的生长,大剂量下与肺癌靶向药物吉非替尼的抑制作用相当.
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肺癌治疗新观点:不能手术的非小细胞肺癌应首选同步放化疗
肺癌分两大类,一类是小细胞肺癌,约占肺癌患者总数的四分之一;另一类为约占四分之三的非小细胞肺癌,主要包括鳞癌、腺癌、大细胞肺癌等.就目前国内外临床就诊患者来看,大部分来医院就诊的患者不能手术,专家以往对这类患者首选同步放化疗还是化疗的意见不一致.根据可靠的随机研究结果,这类患者应首选同步放化疗.
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我与癌症病人--祝愿天下所有癌症病人坚强、泰然、充满希望
2012年7月中旬，一个极其偶然的机会，我结识了他，一位罹患重症肺癌的晚期病人。
“2011年11月，因不适和颈部淋巴结肿大就诊，穿刺活检结果：内分泌大细胞肺癌。结合影像和其他检查，临床诊断，晚期中心型大细胞肺癌。因失去手术机会，选择常规化疗方案进行治疗；化疗两个疗程后，腰疼，腹膜后出现肿块（转移）；随之进行放疗（化疗停药），腹膜后28次、肺部33次；治疗期间还出现黄疸，经支架扩张治疗后黄疸消退，肺部照射时曾出现放射性肺炎，经对症处理缓解；4月末，开始依瑞莎治疗，剂量为3粒/4天；半个月前（2012年6月末）头痛，脑部CT检查：左脑见2×2厘米肿块2个，开始脑部放射治疗，已治疗5次……” -
ABCE1基因通过RNase L途径抑制人大细胞肺癌H460细胞凋亡
目的：研究ABCE1基因表达对人大细胞肺癌H460细胞增殖、凋亡的影响并初步探讨其机制。方法体外培养H460细胞，分为A组(转染ABCE1-siRNA-1组)、B组(转染ABCE1-siRNA-2组)、C组(转染空质粒组)以及D组(空白对照组)。将构建好的ABCE1的siRNA(小干扰RNA)载体转染入培养的细胞中，荧光显微镜下观察转染效率，Western Blot法检测ABCE1蛋白以及RNase L蛋白的表达，RT-PCR法检测ABCE1 mRNA的表达，MTT法分析细胞增殖能力，流式细胞术检测细胞凋亡率。结果将构建好的载体成功转入了H460细胞，转染后A、B组的细胞活性降低，ABCE1的表达受到阻断(P＜0.01)，RNase L蛋白含量明显增加(P＜0.01)，细胞的增殖能力明显降低并逐渐凋亡(P＜0.01)。结论 ABCE1基因可促使人大细胞肺癌H460细胞增殖并抑制细胞凋亡，其机制是阻断了2-5A/RNase L细胞通路。
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手术治疗原发性肺癌110例临床分析
1 临床资料1.1 一般资料:本组病例,男85例,女25例,年龄大75岁,小23岁,中位年龄61.3岁.鳞癌58例,腺癌41例,其中合并结核3例.小细胞肺癌8例,大细胞肺癌3例.
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如何看胸片(下)
第五讲胸部肿瘤肺部肿瘤主要有原发和转移两种,少数为肉瘤.肺癌的组织类型:肺癌发生于支气管至终末支气管上皮、腺上皮及肺泡上皮.在病理上分为鳞癌、腺癌、小细胞癌及大细胞癌.鳞癌多发生在肺段及肺段以上支气管,肿瘤易发生坏死,发展慢,转移晚.腺癌则刚好相反,多发生于外围,肿瘤内多形成瘢痕,容易转移.小细胞肺癌较少见,发病年龄较低,发生于40岁以下较多.早期即可发生转移.大细胞肺癌组织类型较少见.
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基层医院如何做好肺癌的早期诊断
肺癌是常见的恶性肿瘤，由于农村人们生活习俗的改变，大气污染越来越重，空气质量明显下降，吸烟者增多，在我国肺癌已超过癌症死因的20%。且发病率及死亡率迅速增长。。虽然肺癌的治疗效果还不能令人满意，但要强化早期规范治疗效果，关键在于早期诊断。
一、及时发现肺内外症状
肺癌，根据其组织病理类型可分为非小细胞癌(鳞癌、腺癌、大细胞肺癌)和小细胞癌，其临床表现各不相同。肺癌的早期诊断是很轻微的。有的没有任何症状，是在健康查体中发现的。周围型肺癌早期常见症状，只有当肿瘤侵蚀血管时才发现。中心型肺癌是在大支气管内生长，引起局部刺激和阻塞并继发炎症，才被发现，相对出现临床症状比较早。 -
肺癌介入治疗的临床护理
肺癌是一种常见的恶性肿瘤,好发于中老年人,病理类型包括鳞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞肺癌、大细胞肺癌、肉瘤样癌等6个基本类型,不同的病理类型采用不同的治疗手段,传统的治疗手段包括手术切除、放化疗,而对于肺癌晚期的患者没有很好的治疗手段.介入治疗肺癌可有效的延长患者的生命,尤其是对于晚期患者,而良好的护理配合对于肺癌的介入治疗能起到良好的协同作用.在2008年期间,介入治疗肺癌患者20例,通过完善术前、术中、术后的护理,疗效较好.
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免疫组织化学在肺癌诊断中的表达及意义
肺癌是中国发病率和病死率高的恶性肿瘤。据统计，2010年中国肺癌每年新发病例约60万，同年因肺癌死亡的患者约49万[1]。肺癌目前已是我国第一大癌症，成为严重危害人民健康的问题。肺癌大致分为非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）。小细胞肺癌占所有肺癌发病的15%~25%，非小细胞肺癌占所有肺癌的80%~85%，非小细胞肺癌主要包括鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）、腺癌（adeno carcinoma）、大细胞肺癌（lager cell carcinoma，LCC）。随着研究的进展，发现肺癌是有一系列驱动基因形成分子变异的恶性肿瘤，不同的驱动基因突变形成的肺癌在用药和预后方面是不同的。随着个体化治疗方案的日趋进展，临床强烈要求对不同组织学类型明确诊断。免疫组织化学已经是肺癌的诊断及鉴别诊断中不可缺少的检查。
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原发性肺透明细胞癌的诊断与治疗
原发性肺透明细胞癌在组织病理学分类中是大细胞肺癌的亚型.占原发性肺癌发病率的比重较低,资料报道占0.8％ ～3,4％[1].搜索国外文献,近十几年原发性肺透明细胞癌的临床资料报道较少,对其临床特点目前尚无总结.现结合我科2005年6月-2010年10月诊治的3例原发性肺透明细胞癌病例,复习国内外文献,就其诊断及治疗总结如下.
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白细胞介素-6/信号转导和转录激活因子3信号通路在大细胞肺癌NL9980细胞系增殖中的作用及机制
背景与目的:白细胞介素-6/信号转导和转录激活因子3(IL-6/STAT3)信号通路在很多恶性肿瘤中存在过度激活及表达,包括白血病、头颈部鳞状细胞癌多发性黑色素瘤、乳腺癌以及前列腺癌等,但其在大细胞肺癌中的研究少见.该研究旨在探索大细胞肺癌NL9980细胞系中IL-6/STAT3信号通路在细胞增殖中的作用及其机制.方法:将外源性IL-6设立5个浓度梯度(终浓度分别为0、1.0、5.0、10.0和20.0?ng/mL),分别对NL9980细胞系进行干预.运用噻唑蓝(MTT)法观察细胞增殖活力改变,并确立IL-6干预的佳浓度.采用RT-PCR技术检测IL-6/STAT 3相关基因及其下游调控基因Bcl-2、VEGF和CYCD1的mRNA表达量,并将IL-6/STAT 3相关基因与下游基因做相关性分析.结果:外源性IL-6可促进NL9980细胞系的增殖,其佳干预浓度为5?ng/mL( F=8.11, P<0.05).信号通路相关基因IL-6及STAT3的mRNA表达量均以5?ng/mL组高,分别为4.78±0.09和5.17±0.05( P<0.05);下游调控基因中, Bcl-2、 VEGF及CYCD1的mRNA表达量均在5?ng/mL组高,分别为4.52±0.14、4.12±0.12和3.98±0.17,其余浓度组与对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05).相关性分析表明,下游基因中Bcl-2、 VEGF、CYCD 1与IL-6( r=0.952, r=0.836, r=0.880)和STAT 3( r=0.995, r=0.746, r=0.800)呈正相关性.结论:IL-6可促进大细胞肺癌NL9980细胞系的增殖,其机制可能是通过活化IL-6/STAT 3信号通路并上调相关基因Bcl-2、VEGF和CYCD 1的表达来实现的.
关键词： 白细胞介素-6 信号转导和转录激活因子3 大细胞肺癌 机制 -
人大细胞肺癌多药耐药株H460/cDDP的建立及其生物学特性
目的:建立人大细胞肺癌多药耐药株H460/cDDP,并对其生物学特性进行测定.方法:以人大细胞肺癌细胞株H460为亲本细胞,采用顺铂大剂量间歇诱导法建立多药耐药细胞株H460/cDDP.光镜下观察其形态学变化;MTT法测定药物敏感性;锥虫蓝拒染实验测定细胞生长曲线、倍增时间;进行染色体核型分析;裸鼠成瘤实验测定其体内成瘤活性.结果:历时近6个月建成人大细胞肺癌多药耐药株H460/cDDP,经鉴定其对顺铂的耐药指数为10.21,对5-氟尿嘧啶、多柔比星(阿霉素)、依托泊苷(足叶乙甙)、甲氨蝶呤有不同程度的交叉耐药.H460/cDDP较亲本细胞分裂高峰延迟,倍增时间由20.78小时延长至36.46小时,细胞形态改变,染色体变化不突出.经过反复冻存、复苏,上述特性保持稳定,并具有体内成瘤活性,成瘤时间较亲本细胞有所延迟.结论:新建大细胞肺癌多药耐药株H460/cDDP呈中等度耐药,多药耐药表型稳定且具有体内成瘤活性,可用于下游实验.
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大细胞肺癌患者预后影响因素及术后CIK治疗疗效的分析
目的:探讨大细胞肺癌(large cell lung cancer,LCLC)患者的预后影响因素及术后不同治疗方式的疗效差异.方法:回顾性分析2000年1月至2009年12月行手术治疗的80例LCLC患者的临床资料,采用单因素和多因素方法分析预后的影响因素及术后不同治疗方式的临床疗效.结果:80例LCLC患者术后临床分期:Ⅰ期21例,Ⅱ期22例,Ⅲ期28例,ⅣV期9例.29例患者术后未行任何全身治疗,35例行单纯化疗,5例行IFN-α联合化疗,11例行细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killercell,CIK)联合化疗.80例LCLC患者1、3、5年生存率分别为72.5％、45.6％、31.0％.单因素分析显示,N分期(P=0.002)、M分期(P＜0.001)、临床分期(P ＜0.001)、手术方式(P =0.001)、术后不同治疗(P＜0.001)与患者预后相关.多因素分析显示,临床分期(P ＜0.001)、手术方式(P =0.034)、术后不同治疗(P=0.001)是LCLC患者预后的独立影响因素.通过对不同治疗方式组的生存期进行分析,单纯化疗组、CIK联合化疗组与无治疗组的生存期差异均具有统计学意义(均P＜0.05).对43例Ⅰ/Ⅱ期LCLC患者进行分析后发现,CIK联合化疗组分别与无治疗组、单纯化疗组之间生存期差异具有统计学意义(P=0.004、0.044);对37例Ⅲ/Ⅳ期患者的生存期进行分析后发现,单纯化疗组、CIK联合化疗组、IFN-α联合化疗组患者生存与无治疗组患者生存差异均具有统计学意义(P=0.012、0.041、0.011).结论:影响LCLC患者预后的独立因素是临床分期、手术方式、术后治疗方式；早晚期LCLC患者接受术后治疗均可获益,且CIK联合化疗组疗效优于单纯化疗组.
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血清CYFRA21-1 IRMA对肺癌的诊断价值的探讨
我们采用免疫放射分析法(IRMA)测定87例肺癌患者治疗前血清CYFRA21-1水平,现分析报告如下.资料和方法一、临床资料:肺癌组87例(男59,女28)均为本院1997年10月～1998年8月间门诊及住院病人,年龄42～76岁,平均52.2岁,组织学分型为鳞癌37例,腺癌30例,大细胞肺癌12例,小细胞肺癌8例,临床分期按TNM法.健康对照组30例,平均年龄42.4岁.肺良性疾患组12例(其中包括肺炎、慢支、肺结核、肺气肿等),平均年龄54.6岁.
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99mTc-MIBI亲肿瘤显像对肺癌组织学类型的判断价值
为探讨甲氧基异丁基异腈(99mTc-MIBI)亲肿瘤显像在判断肺癌组织学类型方面的作用,我们分析了40例肺癌患者99mTc-MIBI的摄取指数与组织学类型之间的关系,现报道如下.1 资料和方法1.1 临床资料 40例(男21,女19)经手术病理检查证实为原发性肺癌的患者,年龄(25~71)岁,平均56岁,均为肺部单发病灶.其中肺腺癌12例,鳞癌11例,大细胞肺癌7例,小细胞肺癌10例.1.2 方法 99mTc-MIBI由北京耐思达新技术发展公司提供,仪器为GE 公司生产Millennium MG型(超高档可变角双探头)SPECT 仪,配置平行孔低能高分辨准直器.所有病人术前1周均进行了99mTc-MIBI亲肿瘤显像,MIBI的标记率＞95%.检查前患者无需特殊准备,在病变部位对侧肘前臂静脉"弹丸"注入99mTc-MIBI 740MBq~1110 MBq,30min和2h后行早期显像和延迟断层显像,采集矩阵256×256,能峰140Kev,窗宽20%,放大1.23倍,采集时间10min.延迟像采用断层显像,每桢3度,每桢采集45s,128×128矩阵,双探头自右前斜45°转至左后斜45°.重建采用Hanning滤波平滑,截止频率0.5,获得横断、冠状和矢状3个断面图像.所有影像资料均存入计算机.
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多项肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用
本文对112例肺癌患者血清CYFRA21-1、CEA、SF、β2-m水平进行联检,旨在探讨这几种肿瘤标志物在肺癌诊断中的临床意义.资料和方法一、临床资料:(一)肺癌组:112人(男89,女23),均我院住院病人,且全部经细胞病理学确诊,年龄在35～78岁,平均56岁.其中鳞癌35例,腺癌41例,大细胞肺癌8例,小细胞肺癌28例.(二)肺部良性疾病患者组:包括肺炎、炎性假瘤、结节病、结核、结核性胸膜炎等共20例,年龄34～69岁.(三)正常对照组:40人(男29,女11),均为健康体检者,年龄26～72岁.
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原发性肺癌外科治疗120例分析
我院1994年1月～2000年7月间外科治疗原发性肺癌120例，笔者就其外科治疗问题，术中及术后处理进行分析讨论。1 临床资料 本组120例中男93例，女27例，年龄23～75岁，中位年龄62岁。鳞癌64例，腺癌45例，小细胞肺癌8例，大细胞肺癌3例。其中合并结核3例，糖尿病5例，高血压7例。Karnofskys评分60分以上，肺功能大通气量(MVV)＞预测值50%，第1秒时间肺活量(FEV1)＞预测值50%。诊断按UICC1997年TNM分期：［1］ⅠA11例，ⅠB12例，ⅡA18例，ⅡB22例，ⅢA57例，术前组织细胞学诊断率为77.5%。
