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鞘内注射罗哌卡因对神经病理性痛大鼠脊髓HDAC1和HDAC2表达的影响
目的 评价鞘内注射酰胺类局麻药罗哌卡因对神经病理性痛大鼠脊髓组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)和HDAC2表达的影响.方法 成年雄性SD大鼠,体重220～ 250 g,取鞘内置管成功的大鼠30只,采用随机数字法分为3组(n=10):假手术(S组)、神经病理性痛组(NP组)和神经病理性痛+罗哌卡因组(R组).采用坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)法制备大鼠神经病理性痛模型.CCI术后第7天起,R组鞘内注射0.25％罗哌卡因20 μl,S组和CCI组鞘内注射生理盐水20μl,1次/d,连续7d.分别于CCI术前1 d(T0)和CCI术后3、7、10、14、17和21 d(T1-6)时,测定机械缩足反应阈(MWT)和热缩足潜伏期(TWL).于T4时痛阈测定结束后,每组取3只大鼠,采用Western blot法检测脊髓HDAC1和HDAC2的表达水平.结果 与S组比较,NP组和R组T2-6时MWT降低,TWL缩短,T4时脊髓HDACI和HDAC2的表达上调(P＜0.05);与NP组比较,R组T3,4时MWT升高,TWL延长,T4时脊髓HDAC1和HDAC2的表达下调(P＜0.05).结论 鞘内注射罗哌卡因减轻大鼠神经病理性痛的机制可能与抑制脊髓HDAC1和HDAC2表达上调有关.
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脊髓组蛋白去乙酰化酶在大鼠神经病理性痛维持中的作用
目的 评价脊髓组蛋白去乙酰化酶在大鼠神经病理性痛维持中的作用.方法 健康成年雄性SD大鼠27只,体重230 ～ 270 g,采用随机数字表法,将其分为3组(n=9):假手术组(S组)、神经病理性痛组(NP组)、神经病理性痛+组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古霉素A组(T组).采用坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)法建立大鼠神经病理性痛模型.于术后7d,分别鞘内注射5％DMSO溶液(S组)、5％ DMSO溶液(NP组)、曲古霉素A(T组)10 μg各10 μL,1次/d,连续3d.于术前1d、术后3、7、10、14和21 d(T0-5)时测定术侧后足机械缩足反应阈(MWT)和热缩足反应潜伏期(TWL).结果 与S组比较,NP组和T组T2-5时MWT降低,TWL缩短(P＜0.05);与NP组比较,T组T3.4时MWT升高,TWL延长(P＜0.05).结论 脊髓组蛋白去乙酰化酶参与大鼠神经病理性痛的维持.
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组蛋白去乙酰化酶3在星形细胞瘤中的表达及其临床意义
目的：探讨组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）在星形细胞瘤中的表达及其临床意义。方法选择华中科技大学同济医学院附属同济医院1996年1月-2008年1月收治的283例原发性星形细胞瘤患者和52例复发患者，其中WHO分级Ⅱ级59例，Ⅲ级26例，Ⅳ级250例；收集其手术切除标本，提取典型病变区域制作成组织芯片（ TmA）。采用荧光定量PCR检测HDAC3在肿瘤干细胞、胶质瘤贴壁细胞和星形细胞瘤组织中的表达，对TmA进行免疫组化染色。结果 HDAC3在肿瘤干细胞NCH421k和NCH441中的平均相对表达量为1.14和0.95，在胶质瘤贴壁细胞中为2.04，在星形细胞瘤中为1.06。HDAC3在瘤细胞胞核和胞质中呈阳性表达。HDAC3胞核总阳性表达率为16.7%（56/335），其中WHO分级Ⅳ级者为13.6%（34/250），WHO 分级Ⅲ级者为0，WHO 分级Ⅱ级者为37.3%（22/59）；HDAC3胞质总阳性表达率为49.3%（165/335），其中 WHO 分级Ⅳ级者为42.0%（105/250）， WHO 分级Ⅲ级者为65.4%（17/26），WHO分级Ⅱ级者为72.9%（43/59）。23例复发患者两次TmA保存完整，其中5例WHO分级恶化，18例WHO分级无恶化。5例WHO分级恶化患者中，HDAC3胞核染色强度减弱2例，稳定2例，增强1例；胞质染色强度稳定4例，增强1例。18例WHO分级无恶化患者中，HDAC3胞核染色强度减弱2例，稳定13例，增强3例；胞质染色强度减弱4例，稳定9例，增强5例。HDAC3胞核阳性表达率与患者整体生存率呈正相关（ r ＝0.148，P ＝0.007），阳性表达强度与WHO分级Ⅳ级患者生存率呈负相关（ r＝-0.503，P＝0.037）；HDAC3胞质阳性表达强度与患者整体生存率呈负相关（r＝-0.140，P＝0.014），阳性表达率与WHO分级Ⅳ级患者生存率呈负相关（r＝-0.544， P＝0.013）。结论胞核HDAC3的高表达预示较好的预后。HDAC3在胞核及胞质内的表达移位对胶质瘤的生物学特性起着重要调控作用。
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肝细胞癌治疗新策略——表观遗传治疗
近,研究显示肝细胞癌(HCC)的病理生理过程涉及DNA甲基化、组蛋白修饰、microRNA等表观遗传的改变.介绍了HCC表观遗传机制的一般特征以及HCC的表观遗传治疗进展.认为表观遗传治疗在HCC治疗中具有很好的应用前景,但距离临床应用还有很长的一段路要走.
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亚砷酸钠对HaCaT细胞MGMT基因启动子区甲基化CpG结合蛋白-2、DNA甲基转移酶1、组蛋白去乙酰化酶1结合的影响
目的 观察亚砷酸钠(NaAsO2)对人肤角质形成细胞株(HaCaT细胞)MGMT基因启动子区甲基化CpG结合蛋白-2(MeCP2)、DNA甲基转移酶1(DNMT1)及组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)结合情况的影响,为深化阐释砷毒作用机制提供依据.方法 分别以0.00(空白对照)、3.13、6.25、12.50、25.00 μmol/L NaAsO2重复间隔处理HaCaT细胞72 h(NaAsO2处理24h,隔天再次相同处理,重复3次),以人表皮鳞癌细胞株(A431)作为阳性对照,定量染色质免疫共沉淀技术(Q-ChIP)检测MGMT基因转录调控区ChIP1、ChIP2区域及MGMT基因编码区ChIP3区域MeCP2、DNMT1、HDAC1结合情况.结果 各组HaCaT细胞MGMT基因转录调控区ChIP1、ChIP2区域MeCP2、DNMT1、HDAC1蛋白结合水平比较,差异有统计学意义(F值分别为7.387、84.634、78.442和19.263、69.649、26.546,P均＜0.05)；其中各NaAsO2处理组ChIP1、ChIP2区域MeCP2、DNMT1、HDAC1蛋白结合水平[3.13 μmol/L NaAsO2处理组:(136.00±16.97)％、(145.00±2.83)％、(88.50±19.09)％和(106.50±37.48)％、(112.34±8.73)％、(59.71±8.49)％；6.25 μmol/L NaAsO2处理组:(130.00±42.43)％、(154.50±4.95)％、(101.00±1.27)％和(88.50±3.54)％、(134.32±2.82)％、(102.75±19.91)％;12.50 μmol/LNaAsO2处理组:(141.50±23.33)％、(161.50±7.78)％、(125.00±11.31)％和(119.50±24.75)％、(171.59±3.54)％、(167.61±10.61)％;25.00 μmol/NaAsO处理组:(134.50±43.13)％、(472.50±50.20)％、(383.50±30.41)％和(180.09±12.73)％、(348.50±27.58)％、(158.45±12.02)％]均高于空白对照组[(51.50±9.19)％、(82.00±12.73)％、(25.03±2.91)％和(37.02±4.24)％、(91.56±26.16)％、(19.09±2.90)％,P均＜0.05].各组HaCaT细胞MGMT基因编码区ChIP3区域MeCP2蛋白结合水平比较,差异无统计学意义(F=1.670,P＞0.05),而DNMT1、HDAC1蛋白结合水平比较,差异有统计学意义(F值分别为4.404、9.863,P均＜0.05),其中25.00 μmol/L NaAsO2处理组DNMT1、HDAC1蛋白结合水平[(615.85±29.63)％、(306.09±59.40)％]与空白对照组[(99.70±12.02)％、(92.45±48.79)％]比较,差异有统计学意义(P均＜0.05).结论 MeCP2可结合于砷所致高甲基化MGMT基因转录调控区,通过招募DNMT1及HDAC1使组蛋白去乙酰化,同时DNMT1可结合于MGMT基因编码区,以非甲基化DNA结合蛋白(MBD)依赖的方式招募HDAC1,通过染色质重塑方式导致MGMT基因沉默,可能是砷毒性表现的早期分子事件.
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DNA甲基转移酶1和组蛋白脱乙酰基酶1在胰腺组织中的表达及其临床意义
近年针对DNA甲基化和组蛋白乙酰化修饰的表观遗传学研究是探索胰腺癌发生机制的新热点.目的:研究DNA甲基转移酶1(DNMT1)和组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC1)在胰腺上皮内瘤变(PanIN)和胰腺癌组织中的表达,探讨其可能的临床意义.方法:以免疫组化SP法检测DNMT1、HDAlk在10例正常胰腺组织、39例证实含有PanIN的胰腺癌旁组织和54例胰腺导管腺癌(PDAC)组织中的表达.结果:DNMT1和HDAC1在胰腺组织中的阳性表达率均随组织异型程度的增加而逐渐增高.即正常胰腺导管(0%)
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DNA甲基化和组蛋白修饰的关键酶在胃癌中存在相互作用
目的 研究胃癌细胞和组织中DNA甲基转移酶1(DNMTl)、果蝇zeste基因增强子人类同源基因2(EZH2)和组蛋白去乙酰化酶1(HDACl)的表达及三者的相互作用.方法 实时定量PCR和Western印迹检测MKN28、SGC7901、BGC823、AGS 4株胃癌细胞和正常胃上皮细胞GES-1以及10对新鲜胃癌组织和相应的正常胃组织中DNMT1、EZH2、HDAC1的mRNA和蛋白表达水平；免疫共沉淀检测高分化(MKN28)、中分化(SGC7901)、低分化(BGC823)胃癌细胞和正常胃上皮细胞GES-1及中分化、中-低分化、低分化胃癌组织和正常胃组织中DNMT1、EZH2和HDAC1是否形成复合物.结果 与正常胃上皮细胞和胃组织相比,DNMT1、EZH2和HDAC1在胃癌细胞株和胃癌组织中均高表达,免疫共沉淀检测发现DNMT1、EZH2和HDAC1三者在高、中、低分化胃癌细胞株以及中、中-低、低分化胃癌组织中均形成复合物,但在正常胃上皮细胞和胃组织中不形成复合物.结论 DNMT1、EZH2和HDAC1在胃癌中高表达,并且三者存在相互作用,这可能是胃癌中DNA甲基化与组蛋白修饰存在相关性的重要机制.
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结直肠癌中p53对组蛋白去乙酰化酶2表达的调控作用
目的:研究结直肠癌中p53与组蛋白去乙酰化酶2(histone deacetylase 2,HDAC2)表达的相关性及其调控关系.方法:利用美国癌症基因组图谱计划(the Cancer Genome Atlas,TCGA)结直肠癌临床样本数据,分析p53与HDAC2表达的相关性.采用蛋白质印迹法检测HDAC2在野生型(wild type,WT)及P53基因敲除型(p53-/-)结直肠癌HCT116细胞系中的表达情况.采用腺病毒感染技术恢复HCT116p53-/-细胞中p53的表达,然后再用蛋白质印迹法检测HDAC2表达的变化.进一步利用TCGA结直肠癌数据,分析HDAC2与p53信号通路相关基因的相关性.结果:TCGA大数据分析发现,在382例结直肠癌组织的RNA测序标本中,p53与HDAC2转录水平呈现明显的正相关性(r=0.198,P=0.000 1).体外细胞系检测结果显示,p53基因敲除的结直肠癌HCT116 p53-/-细胞中HDAC2蛋白的表达水平明显低于p53野生型的HCT116 WT细胞(P＜0.000 1);而将重组腺病毒Ad-p53感染HCT116 p53-/-细胞后,p53和HDAC2蛋白表达水平均重新上调(P值均＜0.000 1).TCGA结直肠癌大数据分析发现,HDAC2与9个p53信号通路相关基因具有显著的同现趋势(P值均＜0.05)及正相关性(P值均＜ 0.01).结论:结直肠癌中p53对HDAC2表达可能发挥重要的调控作用.HDAC2可能作为p53的一个下游调控蛋白,参与p53信号转导,从而在肿瘤的发生和发展进程中发挥重要作用.
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组蛋白去乙酰化酶在食管鳞癌中的表达及其表达下调对EC9706细胞生物特性的影响
目的:探讨组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase 2,HDAC2)在食管鳞癌组织中的表达,并研究其表达下调对食管鳞癌EC9706细胞增殖、细胞周期和细胞凋亡的影响,以及分析其相关的分子机制.方法:采用免疫组织化学法检测食管鳞癌组织中HDAC2蛋白的表达.将特异性针对HDAC2基因的小分子干扰RNA (small interfering RNA,siRNA)和对照siRNA分别转染食管鳞癌EC9706细胞,实验分3组:未处理组、对照siRNA组和HDAC2 siRNA组.蛋白质印迹法检测各组EC9706细胞中HDAC2蛋白的表达.CCK-8计数法检测转染前后细胞的增殖情况.FCM法检测细胞周期和细胞凋亡的变化.蛋白质印迹法检测与细胞增殖、细胞周期和细胞凋亡相关蛋白的表达变化.结果:HDAC2蛋白在食管鳞癌组织中表达的阳性率为79.71％,显著高于癌旁不典型增生组织的51.11％和正常食管黏膜组织的23.19％,3者之间差异具有统计学意义(x2=44.121,P=0.000)；此外,HDAC2蛋白表达与患者的年龄和性别无关(P均＞ 0.05),但是与组织学分级、浸润深度、TNM分期和淋巴结转移均显著相关(P均＜ 0.05).HDAC2 siRNA能有效下调食管鳞癌EC9706细胞中HDAC2蛋白的表达,明显抑制食管鳞癌EC9706细胞的增殖,促使细胞周期静止在G0/G1期,并诱导细胞凋亡.蛋白质印迹法检测结果显示,HDAC2表达下调能明显提高p21和凋亡相关蛋白bax的表达量,同时降低细胞周期蛋白cyclin D1和bcl-2的表达量.结论:HDAC2可能在食管鳞癌的发生、发展中具有重要作用,其表达下调介导的食管鳞癌细胞增殖抑制、细胞周期静止以及细胞凋亡可能与p21、bax的表达升高和cyclin D1、bcl-2表达降低密切相关.
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突变型p53蛋白稳定表达机制的研究进展
野生型p53(wild-type p53,wtp53)是一种抑癌基因,细胞内其蛋白的稳定性受鼠双微体2(mouse double minute 2,MDM2)蛋白的调节,保持在一个较低的水平;但是p53基因突变后其功能即发生改变,从抑癌基因转变成了对肿瘤发生和发展起促进作用的癌基因,且在肿瘤中高表达.因此,突变型p53 (mutant type p53,mtp53)已经成为肿瘤治疗中一个重要的靶点.研究显示,mtp53蛋白的稳定性对其表达并行使功能具有重要作用.因此,了解mtp53蛋白稳定表达的途径,即可为下调mtp53的表达提供一些新的靶点,为肿瘤治疗提供新的途径.本研究旨在对影响mtp53蛋白稳定性的可能途径作一综述.
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组蛋白去乙酰化酶抑制药研究现状
组蛋白去乙酰化酶抑制药具有的锌指结构与组蛋白乙酰化赖氨酸残基侧链结构相似,可通过竞争性抑制组蛋白去乙酰化酶活性而提高组蛋白乙酰化水平,改变特定基因的转录与表达水平,抑制细胞增殖,诱导细胞分化与凋亡,从而发挥多种药理作用尤其是抗癌作用.多种组蛋白去乙酰化酶抑制药已得到了深入的研究,并在临床试验中显示出良好的治疗效果.
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曲古霉素A体外诱导膀胱癌细胞凋亡及细胞周期阻滞的机制探讨
目的:观察组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂曲古霉素A(TSA)对体外培养膀胱癌细胞生长情况及相关基因表达的影响,并探讨其可能的作用机制.方法:MTT法检测不同浓度(0.05、0.1、0.2、0.4、0.8 μmol/L)的TSA对人膀胱癌T24细胞生长的影响.透射电镜观察TSA(0.4 μmol/L) 诱导后膀胱癌细胞的形态学变化;流式细胞术检测处理后膀胱癌细胞周期分布及凋亡率的变化;Western 印迹法检测处理后膀胱癌细胞组蛋白乙酰化水平的变化;FQ-PCR检测处理后膀胱癌细胞p21CIP1/WAF1、cyclin A和cyclin E mRNA的表达.结果:TSA体外能明显抑制T24细胞生长,且抑制作用呈明显的剂量、时间依赖性.TSA(0.4 μmol/L)诱导后,透射电镜下可见大量具有凋亡形态特征的T24细胞;流式细胞术检测示细胞阻滞于G0/G1期,并且出现典型的亚二倍体(Sub-G1)峰;TSA可明显提高组蛋白乙酰化水平,并诱导p21CIP1/WAF1的mRNA表达和抑制cyclin A的mRNA表达,而对cyclin E无明显作用.结论:TSA可通过诱导细胞凋亡及细胞周期阻滞而发挥体外抗膀胱癌作用,其作用机制可能涉及组蛋白乙酰化水平以及相关基因(p21CIP1/WAF1、cyclin A)表达的调控.
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组蛋白去乙酰化酶与多囊肾病
常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)是一种常见的遗传性疾病,发病率约为1/1 000～1/400.ADPKD中基因表达的表观遗传修饰和蛋白质功能的研究已成为近研究的热点.表观遗传乙酰化修饰中的组蛋白去乙酰化酶(HDACs)参与调节了Pkd1基因的表达,其中HDAC5是液体流动引起的肾上皮细胞钙信号通路作用的靶点;HDAC6在囊泡表皮细胞中过度表达,通过α-tubulin去乙酰化参与调节纤毛形成和表皮生长因子受体(EGFR)的运输,并且通过β-catenin去乙酰化调节Wnt信号通路.HDAC抑制剂既能减少Pkd1基因条件性敲除小鼠囊肿的形成,又能延缓Pkd2基因敲除小鼠肾功能下降,因此抑制HDAC可能成为治疗ADPKD的新靶点.本文主要就ADPKD去乙酰化修饰方面的研究作一综述.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂的免疫抑制功能研究进展
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylases inhibitors,HDACIs)是一类在转录水平调控基因表达的化合物,通过诱导蛋白过乙酰化引起染色体重建、细胞周期停滞、诱导细胞分化和凋亡以及调节转录因子活化和抑制等一系列生物学效应.HDACIs在多种血液系统肿瘤和实体瘤中显示了明确而强大的抗肿瘤活性,目前已进入临床研究阶段.其在炎症免疫疾病动物模型及基础研究中显示出的免疫抑制活性,为探索从基因水平治疗炎症免疫性疾病及移植术后排斥反应带来了新思路.本文从炎症免疫性疾病、T淋巴细胞、促炎细胞因子及树突状细胞(dendritic cells,DCs)功能等几方面,对HDACIs参与的免疫调节功能研究进展作一综述.
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组蛋白去乙酰化酶调控血管发生:一种可能的改善卒中的治疗策略
目前,急性缺血性卒中有效的治疗方法是在发病3～6 h内应用组织型纤溶酶原激活剂进行动脉或静脉溶栓治疗,但治疗时间窗狭窄和颅内出血风险限制了其临床应用.血管新生是指从业已存在的血管网络以发芽的方式形成新的功能性血管的过程.越来越多的研究表明,组蛋白去乙酰化酶参与了血管发生的调控.通过干预组蛋白去乙酰化酶调控血管发生有可能成为一种改善卒中的治疗策略.
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西达本胺联合顺铂对三阴乳腺癌细胞株MDA-MB-231的体外抗增殖作用及其机制的研究
目的:探讨西达本胺联合顺铂对三阴乳腺癌细胞株MDA-MB-231的抑制作用及其可能的分子机制.方法:单独及联合给药后采用MTT法测定MDA-MB-231细胞的增殖,流式细胞仪(FCM)检测细胞凋亡率,Western blotting法分析乙酰化组蛋白H3及HDAC3的表达水平,荧光定量PCR检测ERCC1表达水平.结果:MTT法检测发现,西达本胺单药和顺铂单药在体外对细胞株MDA-MB-231增殖都有一定的抑制作用,且呈浓度、时间依赖性;联合用药可起到协同效应.西达本胺可抑制MDA-MB-231细胞株HDAC3的表达,提高组蛋白H3的乙酰化水平.联合顺铂起到协同效应的分子机制主要是降低细胞株ERCC1的表达水平.结论:西达本胺联合顺铂在体外能协同抑制三阴乳腺癌细胞株MDA-MB-231的增殖.
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罗红霉素通过缺氧诱导因子-1α对吸烟哮喘小鼠组蛋白去乙酰化酶表达的影响
目的:探讨罗红霉素通过缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)对吸烟哮喘小鼠组蛋白去乙酰化酶(HDAC2)表达的影响.方法:SPF级雌性BALB/c小鼠40只,按随机数字表法随机平均分为正常对照组、哮喘组、吸烟哮喘组、罗红霉素干预4组.用卵白蛋白(OVA)致敏和激发的方法制备哮喘和吸烟哮喘模型,其中吸烟哮喘组在激发后置于自制熏箱内被动吸烟,对照组则用生理盐水代替OVA.分析支气管肺泡灌洗液(BALF)中的细胞分类计数;观察各组小鼠肺组织病理学变化;酶联免疫吸附(ELISA)法测定BALF中肿瘤坏死因子(TNF)-α水平,并采用Western blot测定各组小鼠肺组织中HIF-1α及HDAC2表达情况,并作相关性分析.结果:哮喘组和吸烟哮喘组嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞计数比例与正常对照组相比有统计学差异(P＜0.01),吸烟哮喘组中性粒细胞计数比例显著高于哮喘组(P＜0.01);罗红霉素干预组嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞计数比例与吸烟哮喘组相比有统计学差异(P＜0.01).哮喘组和吸烟哮喘组肺组织HIF-1α表达均显著高于正常对照组(0.67±0.03、0.85±0.07比0.42±0.03)且吸烟哮喘组显著高于哮喘组,罗红霉素干预组(0.52±0.05)低于吸烟哮喘组(均P＜0.01);哮喘组和吸烟哮喘组肺组织HDAC2表达均显著低于正常对照组(2.04±0.12、1.74±0.06比3.93±0.08)(均P＜0.01)且吸烟哮喘组显著低于哮喘组,罗红霉素干预组(2.53±0.09)高于吸烟哮喘组(均P＜0.05).吸烟哮喘组肺组织中HIF-1α与HDAC2的表达呈显著负相关(r=-0.879,P＜0.01).吸烟哮喘组BALF中TNF-α水平显著高于哮喘组、正常对照组(均P ＜0.01),罗红霉素干预组TNF-α水平显著低于吸烟哮喘组(P＜0.01).结论:罗红霉素可能通过抑制HIF-1α的表达上调吸烟哮喘小鼠HDAC2,从而改善气道炎症.
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HDAC2-反义脱氧寡核苷酸抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大
目的:利用反义脱氧寡核苷酸技术探讨组蛋白脱乙酰基酶2(HDAC2)对心肌细胞肥大的促进作用,为探寻心肌细胞肥大的发病机理及其防治提供一新的思路.方法:常规方法培养原代心肌细胞,利用血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激心肌细胞制成心肌细胞肥大的体外模型,应用Fugene 6 转染HDAC2-反义脱氧寡核苷酸进行干预.以逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)观察HDAC2 和β肌球蛋白重链(β-MHC )mRNA的表达;通过相差显微镜观察心肌细胞的形态和面积;利用免疫组织化学法检测心肌细胞HDAC2和c-fos蛋白的表达.结果:与对照组相比,肥大组心肌细胞面积,HDAC2 mRNA和β-MHC mRNA表达均增加(P均<0.01);HDAC2蛋白和c-fos蛋白表达增加(P<0.01).利用Fugene 6 将HDAC2-反义脱氧寡核苷酸转染入心肌细胞,HDAC2-反义脱氧寡核苷酸组心肌细胞面积较肥大组减小,HDAC2 mRNA和β-MHC mRNA表达减少,HDAC2蛋白表达亦减少(P均<0.05).Fugene 6组,错义组与肥大组变化相似.结论:AngⅡ致心肌细胞肥大过程中伴有 HDAC2的mRNA和蛋白表达增加,应用HDAC2反义脱氧寡核苷酸后可使之下降,说明HDAC2参与了心肌细胞的肥大机制.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂放疗增敏机制研究进展
利用放疗增敏剂提高肿瘤细胞对放射线的敏感性,改善放疗疗效,是现代肿瘤放疗学研究的方向之一.组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一类表观遗传学修饰剂,可通过诱导细胞凋亡、抑制DNA双链断裂修复、阻滞细胞周期、改善乏氧状态和促进氧自由基产生等多种途径发挥放疗增敏作用.进一步研究基于分子机制的放疗增敏疗效预测标志物,将更利于临床个体化治疗.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂在肿瘤研究中的机制及临床应用
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)介导的可逆性组蛋白乙酰化对一系列生理进程及恶性肿瘤的调控产生重要影响.由于HDAC抑制剂(HDACi)可以促进肿瘤细胞凋亡而对正常细胞作用极小,使其已经发展成为一类新型的抗肿瘤药物,其中部分已进入临床试验阶段.HDACi中如伏立诺他及罗米地辛已经被FDA批准用于进展期、复发难治的皮肤T细胞淋巴瘤患者中.对HDAC药物作用机制的研究将有助于其深入临床应用.
关键词： 肿瘤 药物疗法 组蛋白脱乙酰基酶类 药理作用分子作用机制 临床试验
