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甲磺酸伊马替尼的合成工艺改进
目的：改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法以4-[（4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲酰氯二盐酸盐与4-甲基-N3-[4-（3-吡啶基）嘧啶-2-基]-1，3苯二胺为起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱，再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高，并且对环境污染小。纯度可达99．7％，且单一杂质＜0．1％。结论新工艺的总收率达81．5％，可工业化生产，前景广阔。目标产物结构经1 H NMR，ESI-MS得到结构确证。
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正交设计优化光敏剂二氢卟吩e6-C15单甲酯的合成工艺
目的：优化光敏剂二氢卟吩e6‐C15单甲酯（1）的合成工艺。方法采用“一锅法”，以脱镁叶绿酸a （3）为原料，通N2条件下经碱甲醇液作用下E环开裂后直接添加1／20体积量的水，回流水解制得化合物1。选择影响其合成产率的开环反应时间（A）、回流水解反应时间（B）、氢氧化钾甲醇液浓度（C）、3与氢氧化钾的质量投料比（D）为主要考察因素，每个因素各取3个水平，采用L9（34）正交试验法优化目标物1的佳合成工艺。结果合成化合物1的优反应条件为B1 C2 A2 D1，工艺收率从43．0％提高到56．5％。结论该工艺具有操作简便、安全、收率高等优点，适合工业化生产。
关键词： 工艺改进 二氢卟吩e6-C15单甲酯 正交设计 光敏剂 -
7-氮杂吲哚-3-羧酸的合成工艺改进
目的:改进7-氮杂吲哚-3-羧酸的合成工艺.方法:以丁二腈为起始原料,用四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚等代替了原工艺中的异丙醚,正庚烷,氯苯等,并对处理工艺进行了优化.结果:优化后的制备工艺成本低,毒性小,后处理方便,提高了产率.结论:新工艺总产率达到43.4%,更适合工业生产.
关键词： 7-氮杂吲哚-3-羧酸 合成 工艺改进 -
甘露醇精制提取工艺改进
本文运用工业工程原理,对甘露醇精制提取传统工艺进行改进,节约能源消耗,降低生产成本,提高生产效率25%.
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复方维生素E乳膏制备工艺改进
为增加复方维生素E乳膏中丁酸氢化可的松(1)的贮存稳定性,对原处方组成进行改进,并对比工艺改进前后制品的贮存稳定性和透皮行为.3批改进工艺产品和1批原工艺产品分别在加速试验[(30±2)℃、相对湿度(65±5)％]和长期试验[(25±2)℃、相对湿度(60±10)％]条件下放置6和12个月.结果表明,原工艺产品中1的含量显著下降,而改进工艺产品中1的含量无明显下降,提示其稳定性提高.以小鼠皮肤为屏障的透皮试验结果表明,改进工艺产品中2种主成分(1和维生素E)的18h累积透过量和稳态渗透速率均显著高于原工艺产品(P＜0.05).
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甲磺酸沙芬酰胺合成工艺改进
3-氟苄氯与对羟基苯甲醛在有机碱作用下缩合制得4-(3-氟苄氧基)苯甲醛,然后与L-丙氨酰胺盐酸盐经亚胺生成、还原及成盐—锅反应制得帕金森病治疗药物甲磺酸沙芬酰胺,总收率约79.6％.该法反应条件温和,选择性高,适合工业化生产.
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2-丙基苯并咪唑的制备
2-丙基苯并咪唑(1)是合成奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)的重要中间体[1],可以邻卤苯胺[2]、邻硝基苯胺[3]或邻苯二胺[4-6]为原料制得.前两种原料的反应总收率均小于65％.本研究参考相关文献[7,8],用邻苯二胺和正丁酸反应制得1(图1),并进行了工艺改进.
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枸橼酸托瑞米芬的合成工艺改进
以3-羟基-1-苯基丙-1-酮(2)为原料,经氯代反应得3-氯-1-苯基丙-1-酮(3),3与4-羟基二苯甲酮经偶联反应得(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-[(4-羟基)苯基]-1-丁烯(4),4与N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐经亲核取代反应得托瑞米芬,后与枸橼酸成盐得枸橼酸托瑞米芬,纯度99.45％,总收率17％(以2计).本研究将氯化亚砜的氯代反应提至第一步,可避免成品的降解及异构化.同时对制备化合物4时的溶剂、反应温度、萃取溶剂及浓缩温度进行优化,确定了佳反应条件:以乙二醇二甲醚(DME)为反应溶剂,在0～10℃滴加3进行反应,反应后处理用甲苯萃取,并于40～45℃浓缩.该反应条件下得到的粗品4的(Z)-异构体比例高(Z∶E=8∶1),再通过后续简单的析晶纯化即可得到单一构型的中间体4(纯度96.1％).
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帕博昔布合成工艺改进
4-氨基-2-氯-5-嘧啶乙酮在哌啶作用下与溴乙酸乙酯环合得2-氯-6-溴-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮,与氯代环戊烷经烷基化得2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5).制备5的反应步骤短,条件温和,收率70.4％.5与4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯缩合后,用三乙烯二胺(DABCO)代替价昂的双(2-苯基膦苯基)醚作催化剂,与丁基乙烯基醚经Heck偶联得6-(1-正丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-[(4-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮,然后以盐酸进行水解和脱保护得帕博昔布,纯度99.7％,总收率44％.
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帕瑞昔布钠的合成工艺改进
本研究对帕瑞昔布钠的合成工艺进行改进.二苯乙酮与盐酸羟胺反应得二苯乙酮肟,用乙酸酐代替乙酸乙酯进行环合反应得5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异(噁)唑-5-醇,收率由52％提高至85％.用氢氧化钠代替三氟乙酸进行脱水反应得5-甲基-3,4-二苯基-5-异(噁)唑,收率由70％提高至82％.与氯磺酸反应后,相应产物不经纯化直接与氨水反应,粗品经乙酸乙酯重结晶得4-(5-甲基-3-苯基-4-异(噁)唑基)苯磺酰胺,收率由48％提高至75％.上述产物与丙酸酐反应后,采用向反应液中加水析晶的方法得到N_[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异(噁)唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺,收率由75％提高至95％.后成钠盐得目标化合物,总收率由10.0％提高至42.5％,纯度99.98％.
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阿戈美拉汀的合成
1-溴-7-甲氧基萘先和镁屑反应制备格氏试剂,再和环氧乙烷经格氏反应得7-甲氧基-1-萘乙醇,和苯磺酰氯经酯化反应得(7-甲氧基-1-萘乙基)苯磺酸酯,然后与邻苯二甲酰亚胺钾盐在DMF中反应得N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]-邻苯二甲酰亚胺.然后在水合肼中水解得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐,后和乙酸酐反应得阿戈美拉汀,总收率43.5％.本工艺路线短,操作简便,无需高温高压等特殊条件,已应用于放大生产.本工艺已于2008年申请专利并获得授权.
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加米霉素合成工艺优化
对加米霉素合成工艺进行了优化.(E)-红霉素A肟在氢氧化锂存在下于异丙醇中经异构化得(Z)-红霉素A肟,以THF作溶剂,在冰水浴条件下与对甲苯磺酰氯的丙酮溶液反应,然后经异丙醇重结晶得重排产物9-脱氧-12-脱氧-9,12-亚胺醚-8a,9-二脱氢-8a-氮杂-8a-红霉素A,纯度90％.在甲醇-水中经硼氢化钠还原得9-脱氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A,纯度94％.后在钯炭催化下与丙醛经还原烃化得目标化合物,纯度99.6％,总收率30.7％.优化后的工艺反应条件温和、操作便捷,且各中间体均采用重结晶精制,质量便于控制,适合工业化生产.
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(±)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-5-羧酸的合成
本试验对(±)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-5-羧酸的合成方法进行改进.改变构建2,2,5-三取代吡咯烷的合成策略,2,5-二溴己二酸二乙酯先与苄胺反应得顺-N-苄基吡咯烷-2,5-二羧酸二乙酯,然后催化加氢脱苄,再用叔丁氧羰基保护氨基制得顺-N-叔丁氧羰基-2,5-吡咯烷二羧酸二乙酯.低温条件下,在有机金属碱二异丙基氨基锂作用下与氯甲基苄醚反应生成N-叔丁氧羰基-2-(苄氧甲基)-2,5-吡咯烷二羧酸二乙酯,再在氢氧化钠溶液中水解位阻较小的酯基生成N-叔丁氧羰基-5-(苄氧甲基)-5-乙氧羰基吡咯烷-2-羧酸.然后依次经羧基还原、氢化脱苄、关环、水解及脱保护基得目标化合物.改进后的路线步骤由14步减少至9步,总收率由1.28％提高至2.87％.
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氯氰碘柳胺钠的合成工艺改进
本研究对氯氰碘柳胺钠的合成工艺进行改进.对氯苯乙腈和4-氯-2-硝基甲苯(3)经缩合反应得4-氯-a-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈,以钯碳催化加氢代替文献的铁粉/氯化铵还原,制得4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈(5),避免了铁泥和废水等污染物的排放,且简化了后处理,收率由84％提高至92％.化合物5和2-羟基-3,5-二碘苯甲酸以双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)为酰化试剂,采用“一锅法”制得N-[5-氯-4-[α-(4-氯苯基)氰甲基]-2-甲苯基]-2-羟基-3,5-二碘苯甲酰胺(8),收率由81％提高至94.3％.后8和氢氧化钠成盐得目标化合物,总收率由43％提高至77％(以3计),纯度99.3％.改进后的工艺操作简便,反应条件温和,收率高,“三废”少,易于大规模工业化生产.
关键词： 氯氰碘柳胺钠 抗寄生虫药 对氯苯乙腈 4-氯-2-硝基甲苯 工艺改进 -
坦西莫司的合成工艺优化
本研究对坦西莫司的合成工艺进行改进.以西罗莫司(2)为原料,采用“一锅法”先用三甲基氯硅烷保护西罗莫司31-和42-位的羟基,再经选择性水解得西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚(4).通过TLC严密监测反应进程,避免了过度水解的发生;同时增加对化合物4的分离纯化操作,进一步将2的残留降至0.15％以下,避免其参与后续反应影响终产物品质.化合物4与2,4,6-三氯苯甲酰基2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-酸酐反应得2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚-42-酯(5).5再经水解脱保护得目标化合物.本步反应中,5直接在2 mol/L硫酸的作用下,一步水解掉2个保护基团,减少反应步骤的同时,收率也提高至94％.改进后的工艺终产物纯度由98％提高至99％,总收率由60％提高至84.3％(以2计).本工艺已经公斤级中试生产验证,工艺参数及收率稳定.
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右布地奈德的合成工艺改进
布地奈德是一种治疗哮喘的糖皮质激素药物,有R/S两种异构体,右布地奈德(R-构型,1)于2005年在我国上市.本研究对1的合成进行改进.以过氧化氢代替高锰酸钾作氧化剂,氧化21-乙酰氧基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮(2)得16α,17α-二羟基孕甾-21-乙酰氧基-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮(3),在保证收率的同时避免产生废渣,简化了后处理.3经N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴代得9α-溴代-11β,16α,17α-三羟基孕甾-21-乙酰氧基-1,4-二烯-3,20-二酮(4).4以钯碳催化氢化代替六水合三氯化铬催化脱溴,得11β,16α,17α-三羟基孕甾-21-乙酰氧基-1,4-二烯-3,20-二酮(5),简化后处理,降低重金属残留的风险.5经氢氧化钾水解得16α-羟基泼尼松龙(6),以绿色离子液体[PSmim] [HSO4]代替高氯酸作催化剂,6与正丁醛缩合得布地奈德(7),收率从文献的80.7％提高至98.5％,简化了操作,且离子液体可以回收套用,降低了成本.后7经(+)-樟脑磺酸拆分得1,总收率21.9％(以2计).
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6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异(噁)唑盐酸盐合成工艺改进
本研究改进了利培酮关键中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异(噁)唑盐酸盐的合成工艺.(2,4-二氟苯基)(4-哌啶基)-甲酮盐酸盐和盐酸羟胺加热回流12h得(Z)-(2,4-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮肟,收率97％;再和氢氧化钾在水/甲苯两相溶剂中反应后,与氯化氢成盐得目标化合物.水/甲苯两相溶剂的使用,可以使终产品中二聚体杂质的含量降低至约1％.改进后的工艺操作简捷,总收率高(约80％),纯度99％,适合放大生产.
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硫酸艾沙康唑鎓关键中间体的合成
本研究改进了硫酸艾沙康唑鎓的关键中间体N-甲基-N-[3-[[(N-叔丁氧羰基-N-甲胺基)乙酰氧基]甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸(1-氯乙基)酯的合成方法.2-氯烟酸与草酰氯反应得2-氯烟酰氯,经酯化和亲核取代反应得2-甲胺基烟酸叔丁酯.用硼烷代替四氢铝锂进行还原反应得2-甲胺基-3-吡啶甲醇,安全高效.缚酸剂使用碳酸氢钠代替二异丙胺,与氯甲酸-1-氯乙酯在丙酮中室温反应后,与N-叔丁氧羰基肌氨酸缩合得目标化合物.改进后的工艺反应条件温和、操作简便,总收率64.2％.
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公斤级他达拉非的合成
本研究对他达拉非的合成工艺进行改进,并实现公斤级放大.以价廉的D-色氨酸为原料,经甲酯化得D-色氨酸甲酯盐酸盐.与胡椒醛在乙腈/异丙醇中经Pictet-Spengler缩合得(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐,反应时间由文献的16～18 h缩短至10h;后处理时直接趁热过滤,再用乙腈洗涤即得产品,简化操作的同时,收率由文献的93％提高至98.5％.然后与氯乙酰氯在二氯甲烷中反应得(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯,保证收率的同时,实现溶剂的回收再利用.后与甲胺在乙醇中环合,后处理时直接过滤精制即得终产品,避免了浓盐酸中和过程.改进后的工艺反应条件温和、操作简便,产品纯度99.9％,总收率79％,适宜工业化生产.
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贝西福韦合成工艺改进
本研究改进了贝西福韦的合成工艺.乙醇酸乙酯(2)依次经羟基保护和Kulinkovich反应得1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]环丙醇(4).以价廉易得的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(4a)代替昂贵的溴甲基膦酸二异丙酯与4经亲核取代得1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]环丙氧甲基膦酸二乙酯(5),保证收率的同时,避免了无水碘化锂的使用,降低了成本.5经脱羟基保护后,与(6-氯-9H-嘌呤-2-基)氨基甲酸叔丁酯经Mitsunobu反应,然后经三氟乙酸水解得1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙氧甲基膦酸二乙酯(7),该法可有效避免7-位异构杂质和扩环杂质的生成,收率也由33％提升至63％.以钯炭/甲酸铵代替钯炭/H2,使7还原脱氯得1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙氧甲基膦酸二乙酯(8),避免了H2的使用,反应条件更温和安全.然后经膦酸酯水解和酯化得目标产物.改进后的工艺总收率由5％提升至16％(以2计).
关键词： 贝西福韦 抗乙肝病毒 Mitsunobu反应 工艺改进
