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依折麦布合成工艺改进
对氟苯甲酰丁酸(2)经乙二硫醇保护羰基得4-[2-(4-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]丁酸(3),与手性助剂(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮经缩合反应得(S)-3-[4-[2-(4-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]丁酰]-4-苯基-2-噁唑烷酮(5),经路易斯酸催化的不对称Mannich反应得(S)-3-[(R)-[2-[(S)-(4-氟苯胺基)[4-(三甲基硅氧基)苯基]甲基]-4-[2-(4-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]]丁酰]-4-苯基-2-噁唑烷酮(7),再经成环、脱保护、手性催化还原得依折麦布(1),总收率49%(以2计).本研究采用乙二硫醇作为羰基保护试剂,增加中间体3、5和7的结晶性能,提高中间体的纯化效果,使终产物只需经一次重结晶便可达到纯度要求(99.9%);还优化了手性还原步骤的反应温度和加料顺序,提高了手性选择性,将成品中RRS、SSR和RSR-构型异构体杂质均控制在≤0.05%,光学纯度达99.9%以上.
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2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-溴-1-氯-β-D-甘露糖的合成
2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-溴-1-氯-β-D-甘露糖(1)是合成β-不饱和甘露糖苷的关键中间体[1],后者可进而获得具有抗炎作用的Sialyl Lewis X类似物[2]、生化试剂伴刀豆球蛋白A的糖配体[3]以及"分子标志"等糖药物或糖生化试剂[4].本研究以文献[5~8]为基础制得1(图1),并进行了工艺改进.文献[5]用β-D-甘露糖室温与乙酸酐、乙酸钠反应48h,得到α-和β-型的乙酰化甘露糖混合物,再用43%溴化氢乙酸溶液溴化12h得2,收率55%~75%.
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咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备
咪唑并[1,2-b]哒嗪(1)是合成头孢菌素类抗生素头孢唑兰(cefozopran)的中间体,文献[12]用6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(4)经Pd/C催化氢解制得1,但4在国内市场尚无商品供应.本研究参考相关文献[1~4],用价廉易得的3,6-二氯哒嗪(2)经氨解制得3-氨基-6-氯哒嗪(3),与氯乙醛缩合制得4,再经Pd/C催化氢解制得1(图1),并进行了工艺改进.文献[1]用3和溴乙醛缩二醇、氢溴酸反应制得4,后处理繁琐,收率较低.现用无水乙醇作溶剂,由氯乙醛与3进行闭环反应制得4,操作简单,收率96.4%;制备1时用无水甲醇为溶剂(文献:无水乙醚[1];水[2]]),在0.2 5MPa氢压下进行催化氢解,操作易控,收率95.8%.改进后的1总收率为85.4%.
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2-巯基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑的制备
2-巯基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑(1)是一种新的医药中间体,文献[1~3]报道可用于合成抑制胃酸分泌过多的药物.已有的合成方法均存在工艺复杂,成本高,产率低等问题.为此,本文进行了一些工艺改进.以常用药物对乙酰氨基酚为起始原料,与工业致冷剂氟里昂-22在碱性条件下进行醚化反应得2,然后硝化得3.从3制备4,文献多采用碱性条件下加热回流[1,2],我们改在室温下直接在3的甲醇溶液中滴加氢氧化钠溶液,水解效果较好,4的产率较高.4的还原,文献[1,2]采用的是用贵金属钯作催化剂,本文改以价格低廉的Raney Ni作催化剂.文献[1,2]将5的盐酸盐溶于乙醇-水溶液,再加固体氢氧化钠和乙氧基磺原酸钾(KS2COEt)加热回流,本文直接在4的氢化还原后的醇溶液中加入KS2COEt加热回流,缩合即得1.
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2-甲氧基雌二醇合成方法的改进
目的 合成新生血管抑制剂2-甲氧基雌二醇.方法 以雌二醇为原料经过双乙酰化,四氯化锆催化下发生2-位乙酰基重排,溴苄保护3-位羟基,Baeyer-Villiger氧重排反应后产物再经过碱水解,2-位甲醚化,后用盐酸脱去3-位苄基共6步合成2-甲氧基雌二醇.结果 将文献报道路线缩短了一步,与原文献相比将改进的6步反应总收率提高了10%.合成获得的2-甲氧基雌二醇成品进行了结构确证.结论 通过改进2-甲氧基雌二醇的合成工艺,简化操作,缩短反应时间,与原文献相比改进后的合成条件更温和更环保,更有利于规模化生产需要.
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Droloxifene枸橼酸盐的工艺改进及其新的生物活性(摘要)
目的探索droloxifene的合成方法,并对其新的生物活性进行研究。方法以甲氧基苯和苯乙酸为原料,经酰氯化、付-克反应、烷基化、去甲基化、醚化、格氏加成、消除脱水、构型转化及成盐共9步反应,得droloxifene枸橼酸盐,8步收率14.7%(9.2%)。结果生物活性实验发现其具有缓解肿瘤细胞多药耐药性和诱导黄体细胞凋亡的两种新的生物活性、结论对droloxifene的合成工艺进行了改进,反应步骤缩短两步,异构体分离、转化方法简便,原料及试剂易得,操作简便。两种新的生物活性的发现为新药研究及扩大临床应用提供了实验依据。[全文刊登于药学学报2000,35(12):902]
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乳酸环丙沙星注射液制备工艺的改进
我院制剂室自1999年开始生产乳酸环丙沙星注射液以来,生产过程中常易出现含量降低、颜色发黄的质量问题.为此,我们在实践中对制备工艺进行改进,并控制生产过程中的各个环节,从而使生产的产品符合规定,现将生产工艺改进结果介绍如下:
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抗肿瘤药物泊马度胺的合成工艺改进
改进抗肿瘤药泊马度胺的合成工艺,以3-硝基邻苯二甲酸为原料,合成3-硝基邻苯二甲酸酐;再与谷氨酰胺反应,经氨解、缩合、还原得到目标产物泊马度胺,反应总收率60.8%。
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亚甲基二膦酸(MDP)的合成工艺改进
目的:改进工艺,简化步骤,合成药用原料亚甲基二膦酸(MDP).方法:以三乙氧基膦为起始原料和二溴甲烷经取代、缩合、水解得到目的产物.结果:产物经红外光谱、核磁共振谱和元素分析等确证,总收率44.0%.结论:改进的合成工艺简便,成本较低,实用可行.
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新型抗心绞痛药物雷诺嗪的合成工艺改进
目的:对抗心绞痛药雷诺嗪现有合成工艺进行改进.方法:以2,6-二甲基苯胺为起始原料,经过酰化、缩合、环加成、成盐等4步反应合成产品雷诺嗪.结果:产品总收率为51.9%,其化学结构经1H NMR、MS、IR确证,HPLC法检测纯度达到99.2%.结论:该工艺反应条件温和,收率较高,操作简便,易于工业化生产.
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1,2-双[双(2-乙氧基乙基)膦基]乙烷的合成改进
目的合成1,2-双[双(2-乙氧基乙基)膦基]乙烷并进行工艺改进.方法以三乙氧基膦为原料,经与1,2-二溴乙烷加成,再经四氢铝锂还原得乙二膦,后与乙烯基乙醚加成制得1,2-双[双(2-乙氧基乙基)膦基]乙烷.结果所得产物化学结构经红外光谱、核磁共振谱及质谱等确证.结论改进的合成工艺简便、合理且可行.
关键词: 1 2-双[双(2-乙氧基乙基)膦基]乙烷 合成 工艺改进 -
2-氨基-6-氯-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤合成方法的改进
目的:改进已有的以2′,3′,5′-三-氧-乙酰基鸟苷为原料合成药物中间体2-氨基-6-氯-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤的方法.方法:对鸟苷6-羟基的氯置换反应过程作了较多改进:(1)去除影响产品质量的原辅材料N,N-二甲基苯胺;(2)用混合溶剂乙腈-二氯乙烷代替单一溶剂无水乙腈;(3)以三光气代替三氯氧磷作为氯化剂.结果与结论:经过方法(1)和(2)的改进,简化了氯置换反应过程与操作,减少了副反应,使反应收率有所提高;方法(3)可免除磷污染.
关键词: 鸟苷 2-氨基-6-氯-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤 氯置换反应 三光气 工艺改进 -
盐酸文拉法辛合成工艺改进
目的:改进盐酸文拉法辛的合成工艺.方法:以对甲氧基苯乙腈和环己酮为原料,经缩合得α-(1-羟基环己基)-对甲氧基苯乙腈,再经还原,后甲基化制备盐酸文法拉辛.以甲醇钠代替氢化钾作为缩合剂,以盐酸乙醇代替氯化氢气体,以甲苯代替乙醚,对此工艺进行了改进.结果:得到较好的工艺条件,总收率达到47.4%.结论:改进后的工艺降低了生产成本,易于工业化生产.
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N-[5-氨基水杨酰基]甘氨酸的合成
[目的] 改进N-[5-氨基水杨酰基]甘氨酸的合成方法,使之更适合工业化生产.[方法] 以5-硝基水杨酸为起始原料合成N-[5-氨基水杨酰基]甘氨酸,经缩合、还原和水解等三步反应合成了N-[5-氨基水杨酰基]甘氨酸.[结果]较文献报道工艺简单,反应条件温和.产物结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证.[结论]此合成路线是完全可行的.
关键词: N-[5-氨基水杨酰基]甘氨酸 前体药物 合成 工艺改进 -
工艺改进与绿色制药
通过实例,从创新路线、新方法新技术的应用、叠缩工艺和系统思维4个方面阐述药物合成工艺改进及其与绿色制药的关系.
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镇痛药喷他佐辛的合成工艺改进
研究喷他佐辛的合成新工艺.以3,4-二甲基吡啶和苄基氯为起始原料,经季铵化、格式加成/还原/成盐一锅法、环合、常压氢化、烷基化、精制得到目标化合物喷他佐辛.改进后的工艺操作简单,总收率达到8.4%(以3,4-二甲基吡啶的摩尔质量计),产物纯度达到99.97%,该合成路线适合工业化生产.
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安立生坦的合成研究
以二苯甲酮为原料,经5步反应得到安立生坦,并优化了拆分和取代步骤.在拆分步骤中采用化学性质稳定且便于检测的L-苯甘氨酰胺作为拆分试剂,获得具有较高光学纯度的中间体.在取代反应中采用安全性较高的氢氧化钠作为强碱,适合工业生产.该工艺反应条件温和,操作简便,总收率达到31.0%,具有良好的应用前景.
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头孢曲松钠的合成工艺改进
研究头孢曲松钠的合成新工艺.以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-3-巯基-5-氧-1,2,4-三嗪(TTZ)在三氟化硼/乙腈作用下缩合,反应生成的7-氨基-3-[(2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-3-巯基)甲基]-3-头孢-4-羧酸(7-ACT)与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE)在三乙胺的催化下反应生成头孢曲松和2-巯基苯并噻唑(M),过滤,除去M固体,滤液用醋酸钠处理得到头孢曲松钠.本工艺无需从母液中单独回收M,溶剂消耗明显减少,无二次环境污染,操作简单,已成功用于工业化生产.
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一种改进的卡巴拉汀制备工艺
卡巴拉汀改进后的制备工艺如下:首先将间羟基苯乙酮(4)与甲乙氨基甲酰氯缩舍得中间体(3),然后用科里-巴克什-柴田(CBS)手性还原得(R)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-(1-羟乙基)苯酯(2),再经甲基磺酰氯甲磺酰化,并用二甲胺气体原位亲核取代得终产物卡巴拉汀(1).整个工艺关键的步骤为手性还原中间体(3)生成手性中间体(2),该过程通过正交试验来理解和优化.改进后的卡巴拉汀制备工艺操作和纯化方便,三步总收率达到88%.
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替硝唑葡萄糖注射液的配制及工艺改进
替硝唑是继甲硝唑后研制开发的抗滴虫、抗阿米巴原虫、抗厌氧菌的一代新药,作用比甲硝唑强3~5倍.替硝唑葡萄糖注射液是我院制剂之一,临床应用效果较好,现将配制及工艺改进报道如下.