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对中医临床研究中对照组选择的一点想法
和西医相比,中医临床研究起步较晚,所以在试验设计上有一定的瑕疵是很难避免的.对照组选择是试验设计的重要一环,因为直接观察到临床效果往往是多种因素交织在一起的综合作用,只有通过合理的对照才能把干预措施的真实效果客观地识别出来.在临床试验中,比较常见的是安慰剂对照.但在很多情况下,对照组使用安慰剂并不合适.这么做可能存在着伦理上的缺陷.
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新近发布的心血管临床试验意义、进展及局限的思考
1新近与早期临床试验背景的差异新近临床试验与早期研究在某些方面已从量变渐发生质变,影响了试验设计、评价与实施,它们主要表现在以下几方面(表1).
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说说降糖药的“伤心”事
1954年,第一代磺脲类药物甲苯磺丁脲(D860)问世,大量文献描述其安全性和有效性.70年代,美国大学糖尿病组研究计划(UGDP)5年随访结果显示,甲苯磺丁脲(D860)较安慰剂显著升高心血管病死率75%.美国食品药品监督管理局(FDA)对该药应用加以限制,磺脲类市场一落千丈.数年之后,UGDP的试验设计被指有重大缺陷,而其关于D860增加心血管死亡的结论随之被推翻.FDA亦被迫撤销此前对D860的限制,磺脲类市场又逐渐复苏.1999年,噻唑烷二酮类药物罗格列酮在国外上市,并先后在100多个国家或地区销售和使用.但在上市之初,该药的心血管安全性就引起了药品监管部门的高度警惕.因该药可导致体液潴留和充血性心力衰竭(心衰), 欧盟将其作为二线治疗药使用,美国也多次修改产品说明书,将心衰风险加入了黑框警告.
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小剂量阿司匹林预防妇女2型糖尿病的随机临床试验
亚临床炎症与2型糖尿病(T2DM)发病有关,流行病学资料提示这种相关性在妇女更强.本文旨在评价长期小剂量阿司匹林是否可预防健康妇女发生T2DM,试验设计为阿司匹林与维生素E初级预防心血管病(CVD)与癌症的10年随机双盲对照临床试验.
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观察性研究在临床实践中的重要意义
在越来越强调循证医学的今天,医生也越来越重视来源于临床研究的各种证据.随着试验设计和研究方法的改善,观察性研究越来越受到医生和学者们的关注,来源于观察性研究的证据也日益广泛地应用在医生的日常临床实践中.
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临床研究方案设计中的统计学思维
良好的试验设计是确保临床研究科学性和结果真实性的关键。在试验设计时,统计学的充分运用可为临床方案的合理制定提供保障。在方案中的总体设计、研究假设、主要指标选择和样本量计算等要素,背后都有对应的统计学思维。本文针对此特点展开讨论,在给出概念、原理的同时,结合实例对试验设计过程中的统计学思维进行解读,具体对统计学在设计阶段的作用进行阐述,并指明可能对设计结果造成影响的相关因素。强调在设计过程中临床和统计两个专业相结合的重要性。
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样本含量估计与检验效能分析(一)
在2010年第6期的讲座中,我们介绍了试验设计的重复和均衡原则.重复原则关键在于正确估计样本含量,即指实验中拟包括的各组内重复实验次数之和.说到样本含量,我们不得不提到检验效能,正确估计样本含量的目的在于花费较少的人力、物力的同时,提高检验效能(即假设检验能发现客观上存在的差别的能力);反之,若检验效能偏低,说明样本含量不足.本期我们将详细阐述样本含量估计和检验效能分析两方面的问题.
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如何选择合适的试验设计类型(一)
试验设计类型是试验设计核心内容(三要素、四原则、试验设计类型)之一.何为试验设计类型?就是在试验研究中,人们安排试验因素和区组因素(即重要非试验因素)及其水平的一种架构.试验前,应根据研究目的、现有条件选定合适的设计类型;试验后(有了试验数据),要想正确表达和分析试验数据,就需要正确判定资料所取自的是何种试验设计类型.依据对定量资料拟采取的统计分析方法来划分,可将全部试验设计类型划分成两大类,第一类,差异性分析类设计类型,简称为非回归设计;第二类,回归分析类设计类型,简称为回归设计.本期讲座中,我们将结合实际问题,向读者介绍非回归设计中的单组设计和配对设计的应用场合和具体实施.
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单因素多水平设计定量与定性资料样本含量与检验效能估计
所谓单因素多水平设计,是指试验中仅涉及一个具有个水平(≥3)的试验因素,未对其他任何重要非试验因素进行有计划的安排,仅仅希望通过随机化分组来平衡所有非试验因素在各组之间对观测结果的干扰和影响的试验设计[1].若试验因素独立于受试对象,则可将全部受试对象完全随机地分入该试验因素的个水平组中去;反之,将从特定的个子总体中随机抽取受试对象.
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治疗肌萎缩侧索硬化临床药物试验研究进展
近十余年来,关于肌萎缩侧索硬化(ALS)治疗的研究有显著进展,其中1995年利鲁唑的上市是一个里程碑式的事件.我们回顾了1990年以后完成的随机对照临床试验(RCT)及有代表性的研究,以期对国内ALS治疗研究的试验设计有所启发.目前的治疗研究均以ALS某些致病原理假说为基础.
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正常参考值的统计研究方法
小儿眼科临床常不断研究及引进新的检测方法,通过形态和功能的测量可建立正常儿童视力、眼屈光度、眼轴长度、立体视锐度等标准,为临床提供基础数据,在确定这些正常参考值的过程中,自始至终都要应用统计的设计、分析.应用不合理的统计设计、分析方法,会影响到研究的质量,甚至得出错误结果,导至研究失败,本文旨在提出确定正常参考值中所涉及的试验设计问题和基本的统计分析方法.
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COL-1077利多卡因阴道凝胶剂治疗妇科手术痛Ⅱb期临床试验未达终点
Juniper制药公司宣布COL-1077利多卡因阴道凝胶剂治疗子宫内膜活检疼痛的Ⅱb期临床试验未能达到其试验主终点和次终点。该试验设计为随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究,评价该药10%利多卡因阴道生物黏附凝胶剂,与安慰剂生物黏附凝胶剂的安全性,以及187名妇女进行子宫内膜活检时疼痛度减轻的效果。主终点是用0~10分数字疼痛得分量表测定的活检时疼痛度。次终点是术后24 h疼痛减轻情况。此药在术前6h阴道内给药。
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儿童药代动力学研究中的挑战和应对策略
长期以来,儿科治疗被认为是“孤儿领域”。儿科治疗中经常出现超说明书使用药物,增加了治疗无效或发生毒性反应的风险。儿童(尤其是婴幼儿)药代动力学(PK)研究中面临许多天然存在的挑战,包括知情同意率低、可用于PK研究的血量少、采血困难、微量灵敏的分析手段有限、科学先进的拟合模型较少等。目前可获得的影响药物吸收、分布、代谢和排泄过程的各发育阶段儿童的生理因素仍十分有限。为应对这些挑战,迫切需要以创新思维开发适合这一脆弱群体的有效试验方案设计。本文总结近的文献报道,综述各种用于描述儿童药物PK特征的风险小化方法。微量采样、稀疏采样、再利用采样(机会性采样)、干血斑采样和非血基质采样等策略逐渐应用于幼儿。自上而下的群体PK模型适用于稀疏样品的统计分析;自下而上的PBPK模型提供了药物处置内在规律的认识,但二者都需要更全面的确证。充分理解现有的技术和模型的优势和劣势,有助于提高儿童PK研究方案设计的创新性和科学性。
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《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》修订情况介绍
《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》是2005年国家食品药品监督管理总局(CFDA)发布的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》《中药、天然药物免疫毒性(过敏性、光过敏性反应)研究的技术指导原则》和《中药、天然药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则》的修订版.本文通过介绍该指导原则的修订背景、阐述修订的指导思想及主要修订内容,解读需要关注的相关问题,以方便药品研发单位及申请人理解,并在试验设计及撰写注册申报资料时参考.
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对糖尿病药物研究开发中的问题探讨
糖尿病是威胁人类健康的严重疾病,糖尿病药物能否上市的终环节是临床研究;在新药技术审评中发现,有些申报单位或临床研究单位,在临床试验设计中存在不合理情况,影响了对产品有效性和安全性的准确评价,本文对此进行探讨.
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中成药治疗功能性消化不良临床试验方案及研究病历设计和实施
目的:梳理中成药治疗功能性消化不良的临床试验方案及研究病历,提高和优化中成药治疗功能性消化不良的临床试验方案和研究病历设计的水平.方法:检索Pubmed等重要医学数据库,查找功能性消化不良临床试验方案及研究病历的相关研究,结合正在进行的三九胃泰治疗功能性消化不良的随机对照多中心临床试验方案和研究病历,分析功能性消化不良试验设计中方案及病历的条目取舍和选用目的,确定当前佳的功能性消化不良的试验设计方案及研究病历模式.结果:本研究是第一次探讨中成药治疗功能性消化不良方案及研究病历的设计.研究病历的设计需要紧扣研究目的;研究目的明确是病历设计的首要条件.三九胃泰治疗功能性消化不良的临床试验方案条目紧扣研究目的,指标内容较多,涵盖消化不良的症状.结论:临床疗效评价方法的建立是中医药研究的关键科学问题,本研究从理论和实践两个方面探讨消化不良临床试验方案和研究病历设计,期望得到更好的临床疗效评价方法,建议进行功能性消化不良的核心指标群讨论,利于今后的中成药治疗功能性消化不良的研究.
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化学药物临床药动学试验样品再分析的一般要求及解读
化学药物临床药动学试验的生物样品再分析(incurred sample reanalysis,ISR)于1990年水晶城生物分析方法研讨会上首次被提出,经过20余年的发展已成为生物样品分析方法学确证的重要组成部分.2009年欧盟发布的生物分析方法学确证指南、2013年美国FDA发布的生物分析方法学确证指导原则草案均对ISR提出了明确要求,我国2015版药典附录也对ISR提出了相应要求.本文拟重点讨论ISR的试验设计及实施过程中的相关问题,包括ISR策略的背景、ISR的试验设计及ISR的结果评价与分析,以期为临床研究工作者提供参考.
关键词: 试验样品再分析 试验设计 指导原则 生物样品分析方法学确证 重现性 -
中药儿科用药非临床安全性评价的一般考虑
中药儿科用药是新药开发的一个热点,由于儿科人群的特殊性,对其安全性评价应特别关注.本文针对申报的中药儿科用药的非临床安全性评价存在的问题进行了探讨,阐述了中药儿科用药进行幼年动物毒理学研究的必要性和意义,明确了何种情况下需要进行幼年动物毒理试验以及幼年动物毒理学试验设计应考虑的问题等.
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幼龄动物毒理学研究:试验设计、实施和结果分析
非临床安全性评价是儿科药物研发的一个必要和独特的部分.儿童用药的安全性问题与成人用药相比具有独特性,不仅与儿童器官系统的发育密切相关,而且儿童药动学特性(吸收、分布、代谢和排泄)的变化常常会导致暴露量和毒性反应不同于成人.目前,人们通过幼龄动物毒理学试验来评估药物在儿童用药的安全性.幼龄动物毒理学试验有许多需要特殊考虑的地方,无标准的试验设计,需要具体问题具体分析来确定相应的试验设计.本文介绍国外对幼龄动物毒理学试验的经验,介绍了不同动物种属之间器官发育的比较,重点阐述了幼龄动物试验设计和实施的特殊关注要点,包括总体试验设计、评价指标的选择、种属选择、剂量选择、动物起始年龄和给药期限、同窝幼仔的分组考虑、一些实施问题试验数据分析与评价等.通过以上国外经验的介绍,期望对国内研发者提供参考.
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ICH E17多地区临床试验指导原则的临床视角解读
随着我国新药研发和临床研究水平的不断提高,国内众多医疗机构越来越多地参加多地区/多中心临床试验.为了促进全球化药物同步研发,提高全球注册效率,2017年11月,ICH E17专家工作组通过人用药品注册技术要求国际协调会议(International Council for Harmonization,ICH)再次修订了“多地区临床试验计划与设计的总体原则”,期望在2018年推进此指导原则的实施.本文将从临床角度介绍E17指导原则中的主要内容,并简述多地区/多中心临床试验在国内的发展概况.
关键词: 多地区/多中心临床试验 试验设计 ICH E17