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乳腺癌易感基因BRCA1/BRCA2突变的植入前遗传学诊断研究进展
植入前遗传学诊断(PGD)是阻断遗传性疾病垂直传播的一种稳定而有效的孕前检查技术.近年来,随着这一技术的广泛应用,PGD指征正逐步扩展到遗传性癌症相关基因的植入前基因筛查.人类乳腺癌易感基因(BRRCA1/2)是目前已知的乳腺癌高外显率易感基因,且BRCA1/2基因突变与家族性乳腺癌发病关系为密切.目前,针对遗传性乳腺癌的个性化PGD已经证实可行.该综述回顾了乳腺癌易感基因植入前遗传学诊断技术的研究进展,为临床实践植入前遗传学诊断方案制定提供一定的思路.
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BRCA1基因复杂甲基化模式
应用体外甲基化酶M-SssI处理和甲基化敏感单链构象分析法(Methylation-sensitive single-strand conformation analysis, MS-SSCA ) 及DNA测序技术,研究正常人乳腺癌易感基因1(breast cancer 1,BRCA1)启动子区5'端CpG岛13个CG二核苷酸位点的甲基化模式.对甲基化酶处理时间不同得到的8种有差异MS-SSCA迁移带型进行测序,证实为8种不同的甲基化模式.结果将为研究临床乳腺癌标本BRCA1基因甲基化模式提供参考.
关键词： BRCA1基因 甲基化酶M-SssI MS-SSCA法 复杂甲基化模式 -
中国西北汉族人群BRCA1基因多态性与蒽环类化疗药物敏感性的关联研究
目的：探讨中国西北人群的乳腺癌易感基因（BRCA1）rs1799949多态性（tag SNP）与蒽环类化疗药物敏感性的关系。方法研究对象为220例接受了蒽环类药物化疗的乳腺癌患者，通过提取外周静脉血基因组DNA，运用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态方法（PCR-RFLP）对BRCA1基因rs1799949位点进行基因分型，统计蒽环类化疗敏感与耐受人群的BRCA1 rs1799949位点基因型分布情况。结果在220例蒽环类化疗的乳腺癌患者中，对蒽环类化疗敏感和耐受分别为129例（敏感组）和91例（耐受组）。两组患者间年龄、绝经状况、BI-RADS分级、TNM分期、亚型和雌、孕激素受体表达状态、分子亚型等差异均无统计学意义（P﹥0.05）。rs1799949位点在乳腺癌蒽环类化疗药物敏感组和耐药组中的基因分布差异无统计学意义（P﹥0.05）。结论本研究结果提示在中国西北乳腺癌人群中BRCA1 rs1799949位点多态性与蒽环类化疗药物的敏感性可能没有关联性。
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易患乳腺癌的妇女更易患心脏病
一项新的研究发现,易患乳腺癌的妇女更易患心脏病.多数因遗传因素患乳腺癌和卵巢癌的妇女拥有变异的BRCA1(乳腺癌遗传基因) 或BRCA2基因,BRCA1或BRCA2基因通常抑制乳腺癌和卵巢肿瘤的生长.在圣迈克尔医院的心脏外科医生Verma(沃曼) 博士说,他的研究小组发现这种基因具有调节心脏功能的效果.与那些不具有突变基因小鼠相比,心脏病发作后, 具有BRCA1基因突变的小鼠的死亡率比一般小鼠高3至5倍.
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BRCA1基因和RAP80 mRNA表达水平与胃癌铂类化疗预后的相关性研究
目的 探讨肿瘤石蜡组织中BRCA1基因和RAP80 mRNA表达水平与接受铂类药物化疗的胃癌患者生存时间之间的关系.方法 提取福尔马林固定-石蜡包埋胃癌组织RNA,采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测BRCA1基因和RAP80 mRNA的表达水平,比较其表达水平与接受铂类化疗患者的临床病理与生存时间之间的关系.结果 74例胃癌患者中,BRCA1 mRNA低表达患者生存时间为19.3个月,高表达患者生存时间为13.3个月(P=0.17).RAP80 mRNA低表达患者生存时间为18.2个月,高表达患者生存时间为10.9个月(P=0.07).BRCA1和RAP80均低表达的患者生存时间为20.3个月,均高表达的患者生存时间为9.1个月(P=0.015).结论 BRCA1和RAP80 mRNA的表达水平可以作为以铂类为基础药物化疗的胃癌患者的生存时间的预测分子,结论 需更大样本的临床研究进一步验证.
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散发性乳腺癌BRCA1和BRCA2基因突变分析
目的 探讨散发性乳腺癌患者BRCA1及BRCA2基因突变与健康人的差异.方法 应用聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)分析方法 ,对83例散发性乳腺癌患者(乳腺癌组)与86例健康人(健康对照组)的血液标本,针对BRCA1和BRCA2基因,选择4个突变发生率较高的外显子[BRCA1中的第5、11(11A、11B)、18外显子, BRCA2中的第11外显子]共5对引物进行突变检测,并应用限制性片段长度多态性(RFLP)方法 对具有单核苷酸多态的碱基位点作单核苷酸多态性定性分析.成组设计的定性资料比较采用χ2 检验.结果 部分散发性乳腺癌患者和健康人BRCA1基因第5外显子的cDNA 273和287(C→G和A→T),第11外显子的2430、2532、2630、2685、3191、3232和3667、3876(T→C、T→C、T→G、T→C、C→G、A→G、A→G和C→A)以及第18外显子的5206和5214(T→A和C→T)碱基位点处存在单个碱基的变化, 散发性乳腺癌患者的BRCA1基因突变率高于健康人(14.5%比2.3%,P<0.05);应用RFLP方法 证实cDNA 2430、2630(T→C、T→G) 碱基位点的变化为单核苷酸多态(SNP); 散发性乳腺癌患者与健康人2430 (T→C) 碱基位点等位基因频数分布不相同,但差异无统计学意义(P>0.05).结论 散发性乳腺癌患者BRCA1基因突变较常见,而BRCA2的突变十分罕见.
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186例乳腺癌患者BRCA1基因突变检测
目的分析186例散发乳腺癌患者肿瘤易感基因BRCA1(breast and orarian cancer susceptibility gene, BRCA1)突变情况及突变位置.方法应用PCR-SSCP(single-stranded canformational polymorphs, SSCP) 和直接测序方法定位,检测乳腺癌部分患者部分BRCA1基因外显子和内含子与外显子之间接拼区突变及突变位置.结果 186例患者中,有13例发生BRCA1基因突变,突变例数占总例数的7.0%,其中8例突变位置在内含子与外显子的拼接区,5例突变位置在外显子上.结论筛查BRCA1基因突变对于乳腺癌患病风险评估、发病检测、早期诊断及基因治疗具有重要的临床意义.
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中国家族性和早发性乳腺癌BRCA1基因突变的研究
目的研究中国家族性和早发性乳腺癌患者的BRCA1基因突变情况.方法选取41例家族性和早发性乳腺癌患者的外周血单个核细胞DNA,应用PCR-SSCP和DNA序列测定方法,对BRCA1基因全序列进行突变检测和分析.结果 41例乳腺癌患者中,3例发生BRCA1疾病相关性突变,其中年龄＜35岁的患者2例,具有乳腺癌家族史的患者1例.结论中国早发性乳腺癌患者的BRCA1突变发生率与西方国家相近,而家族性乳腺癌患者的突变发生率明显低于西方国家.
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散发性肝细胞性肝癌BRCA1基因D17S855位点的遗传不稳定性研究
目的 分析中国人肝癌BRCA1基因D17S855位点的微卫星不稳定性(MSI)及杂合性缺失(LOH),阐明BRCA1基因遗传不稳定性与肝癌发生的关系.方法 检测74例肝癌组织标本BRCA1基因D17S855位点的MSI、LOH及BRCA1蛋白表达情况.结果 74例肝癌D17S855位点MSI检出率为18.9%(14/74).MSI与临床TNM分期密切相关,但与分化程度无关.MSI检出率TNMⅠ+Ⅱ期为31.6%(12/38),明显高于Ⅲ+Ⅳ期的5.6%(1/18)(P＜0.05).在74例样本中,LOH检出率为18.9%(14/74).LOH与肝癌分化程度无关.但LOH在Ⅰ+Ⅱ期和Ⅲ+Ⅳ期检出率分别是5.3%(2/38)和33.3%(12/36,P＜0.05).74例肝癌BRCA1蛋白检出率是37.8%(28/74).TNMⅠ+Ⅱ期的BRCA1蛋白阳性率为57.9%,明显高于TNMⅢ+Ⅳ期的1 6.7%(P＜0.05).结论 BRCA1基因MSI可能在中国人散发性肝癌早期阶段起作用,而LOH多发生于肝癌晚期.
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乳腺癌相关基因(BRCA1)与新辅助化疗敏感度研究
目的 探讨散发性乳腺癌基因BRCA1在乳腺癌组织中的表达与新辅助化疗敏感度的关系.方法 应用免疫组化方法,对乳腺癌患者癌组织BRCA1表达情况进行检测,并用同一化疗方案(TEC)对该组患者进行新辅助化疗,分析其与新辅助化疗敏感度的关系.结果 乳腺癌患者BRCA1表达阳性患者完全缓解率、部分缓解率、稳定率、进展率分别为24.6％、70.1％、5.2％、0;乳腺癌患者BRCA1表达阴性患者完全缓解率、部分缓解率、稳定率、进展率分别为9.2％、55.6％、31.5％、3.7％.两组相比各项指标比较差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 BRCA1表达水平与新辅助化疗敏感度呈显著正相关,BRCA1可能作为一项预测化疗疗效、指导制定合理治疗方案的新指标.
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散发性乳腺癌组织中BRCA1选择性调节黄体酮受体A的表达
目的 观察散发性乳腺癌组织中BRCA1、黄体酮受体A(progesterone receptor A,PRA)和黄体酮受体B(progesterone receptor B,PRB)的表达,并分析散发性乳腺癌BRCA1对PRA和PRB表达的影响.方法 选择南方医科大学附属南方医院病理科乳腺腺病和散发性浸润性乳腺导管癌病例蜡块包埋组织各68例,应用免疫组织化学法检测散发性浸润性乳腺导管癌组织BRCA1、PRA和PRB蛋白及乳腺腺病组织BRCA1蛋白的表达,用Wilcoxon两样本检验比较浸润性导管癌和乳腺腺病BRCA1表达的高低,用x2检验分析浸润性导管癌BRCA1对PRA和PRB表达的影响.结果 (1)浸润性导管癌组织BRCA1蛋白阳性表达率为60.3%(41/68),低于乳腺腺病BRCA1蛋白阳性表达率85.3%(58/68),两者之间差异有统计学意义(P<0.01);(2)浸润性导管癌组织中,BRCA1表达阴性标本PRA的阳性率为81.5%(22/27),高于BRCA1表达阳性标本PRA的阳性率53.7%(22/47),差异有统计学意义(P<0.05),提示BRCA1可影响PRA的表达.浸润性导管癌组织中PRB的表达率在BRCA1表达阳性标本与表达阴性标本之间差异无统计学意义(P>0.05),提示BRCA1不影响PRB的表达.结论 在散发性乳腺癌组织中,BRCA1表达阴性选择性地与PRA的高表达相关联,但与PRB表达率不相关联,提示BRCA1在散发性乳腺癌组织中选择性地调节PRA的表达.
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BRCA1基因与遗传性卵巢癌的相关研究
BRCA1(breast cancer susceptibility gene 1)作为一个肿瘤抑制基因,与遗传性卵巢癌(hereditary ovarian cancer syndrome,HOCS)的发生高度相关.该基因通过不同途径对细胞进行调节与监控.BRCA基因突变为生殖细胞突变,按照常染色体显性遗传的方式在家族中传递,从而导致了遗传性卵巢癌的发生.对BRCA1基因进行检测,并从某些环节给予干预,可能为遗传性卵巢癌的预防及治疗提供新思路.
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内蒙古地区汉族散发性乳腺癌与BRCA1基因突变的相关性研究
目的 本实验旨在研究内蒙古地区汉族散发性乳腺癌患者BRCA 1基因第11外显子有无突变.方法 选择内蒙古地区69例汉族散发性乳腺癌患者作为研究对象,提取DNA,采用聚HTK合酶链反应-单链构象多态性分析(PCR-SSCP)和基因测序技术方法检测BRCA 1基因第11外显子.统计分析BRCA 1基因突变情况.结果 69例散发性乳腺癌中BRCA 1基因第11外显子上共发现2例突变(2073delA移码突变和W372X无义突变).结论 内蒙古地区汉族散发性乳腺癌中BRCA1基因第11外显子发现2例突变,均已收录于NCBI数据库中;尚未发现国内文献报道的在中国汉族群中可能具有部分始祖效应的突变位点.
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洛伐他汀对转染乳腺癌细胞增殖功能的影响
目的探讨胆固醇合成抑制洛伐他汀(Lovastatin,LOV)对人乳腺癌易感基因1(Breast cancer1,BRCA1)转染的密西根癌症基金会-7乳腺癌细胞(Michigan Cancer Foundation-7 breast cancer cell,MCF-7)增殖功能的影响.方法应用基因转染技术获得BRCA1高表达的MCF-7乳腺癌细胞(MCF-7BRCA1),经8μmol/L LOV处理未转染组(MCF-7)与转染组(MCF-7BRCA1)细胞1～3 d后,通过生长曲线、二甲基偶氮唑蓝(MTT)染色和透射电镜等方法,观察LOV对MCF-7及MCF-7BRCA1乳腺癌细胞增殖功能的影响.结果LOV处理乳腺癌细胞均能抑制未转染组和转染组细胞的增殖,以MCF-7BRCA1细胞的变化更为显著.透射电镜结果显示,LOV能明显诱导MCF-7BRCA1转染组细胞向正常细胞的分化.结论乳腺癌细胞BRCA1基因的高表达可增强LOV对细胞的增殖抑制作用.
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新疆地区维吾尔族乳腺癌中BRCA1基因突变及P53蛋白的表达
目的:了解新疆地区维吾尔族乳腺癌患者BRCA1基因突变及P53蛋白的表达情况.方法:选择2000-01/2004-06石河子大学医学院第一附属医院、喀什地区第一人民医院病理科收集的70例维吾尔族乳腺癌根治标本.其中维吾尔族早发性乳腺癌(≤35岁,即定为早发性乳腺癌)22例.51例患者淋巴结转移.2例为双侧乳腺癌.另选32例维吾尔族乳腺癌旁非癌组织及乳腺良性病变(纤维腺病及纤维腺瘤)作对照;上述标本为甲醛溶液固定石蜡包埋组织及少量新鲜冰冻组织.运用聚合酶链反应-单链构象多态性分析和DNA序列测定的方法检测BRCA1基因突变及用Evision二步法检测P53蛋白的表达.结果:①70例维吾尔族乳腺癌中发现9例BRCA1突变的12个新位点.②70例维吾尔族乳腺癌中BRAC1的突变率为12.86%(9/70);其中22例维吾尔族早发性乳腺癌(≤35岁)BRCA1突变率为31.82%(7/22),高于维吾尔族晚发性乳腺癌(2/48),差异有显著性(χ2=10.295,P＜0.01).③2例双侧乳腺癌中均检测出BRCA1基因的突变.④70例维吾尔族乳腺癌中发现9例BRCA1基因核苷酸多态性位点.⑤BRCA1基因突变相关性乳腺癌中P53蛋白阳性表达率高于对照组,其淋巴结转移率高于对照组,其发病年龄小于对照组.结论:BRCA1基因突变与新疆维吾尔族早发性乳腺癌及双侧乳腺癌的发生密切相关,且BRCA1突变相关性乳腺癌具有P53阳性率高、发病年龄趋于年轻化、淋巴结转移率高的趋势,这些特点有可能为基因检测前的筛选提供参考依据.
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人乳腺癌MCF-7/ADM细胞的耐药谱及brca1基因表达的实验研究
[目的]研究人乳腺癌MCF-7/ADM细胞的耐药谱并探讨brca1基因产物表达与该细胞耐药性的相关性.[方法]经MTT法检测MCF-7/ADM细胞的耐药谱;通过免疫荧光法检测brca1基因产物表达情况.[结果]测得MCF-7/ADM细胞对阿霉素的耐药倍数为3.7倍;对长春新碱的耐药倍数为70.3倍;对氟尿嘧啶的耐药倍数为7.8倍.brca1基因产物在MCF-7/ADM细胞中的表达强度(98.23±7.63)高于MCF-7/S细胞(8.69±1.25), 差异具有显著性意义(P<0.01).[结论]MCF-7/ADM细胞是多药耐药细胞株,brca1与肿瘤多药耐药产生可能有一定的相关性.
关键词： MCF-7/ADM细胞株 多药耐药性 BRCA1基因 -
散发性乳腺癌BRCA1基因蛋白在不同人种表达的研究
目的 研究不同人种散发性乳腺癌(SBC)BRCA1基因蛋白表达及意义.方法 采用免疫组SP法对中国人69例乳腺癌和15例乳腺纤维腺瘤石蜡切片组织进行BRCA1基因蛋白检测,分析其SBC BRCA1蛋白表达与临床病理指标关系.并与文献报道的其他人种SBC BRCA1基因蛋白表达比较.结果 中国人BRCA1蛋白在SBC中的表达率为60.9%;在乳腺纤维腺瘤组织中的表达率为100%,乳腺癌组织中BRCA1蛋白表达水平低于良性肿瘤组织(P＜0.05);SBC组织中BRCA1的表达与组织学分级呈负相关(r=-0.720 P＜0.01),与淋巴结转移数目、患者年龄均无明显相关.根据相关文献,黄种人中我们的研究结果与我国台湾地区有显著性差异(P＜0.05);而白种人情况相差悬殊,英国与法国间有显著性差异(P＜0.01).黄种人与法国白种人差异显著(P＜0.01),中国人、日本人分别与英国白种人有显著性差异(P＜0.01,P＜0.05).结论 中国人SBC BRCA1蛋白的表达水平的下调在乳腺癌发生发展中有重要意义;其表达的减弱与乳腺癌的病理学分级有关,提示预后差.黄种人和白种人SBC BRCA1基因蛋白表达率均有矛盾分离现象,黄种人与白种人间差异显著;表明BRCA1基因无论在相同人种或不同人种SBC发病机制中所起的作用可能不同.
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BRCA1基因启动子异常甲基化与散发性乳腺癌的关系
目的探讨散发性乳腺癌BRCA1基因启动子异常甲基化状况及其与散发性乳腺癌关系.方法用甲基化特异PCR(MSP)法对散发性乳腺癌病人癌组织、癌旁组织及乳腺纤维腺瘤组织进行BRCA1异常甲基化检测.结果在58例散发性乳腺癌中有17例癌组织检出了BRCA1基因启动子异常甲基化,甲基化频率为29.3%(17/58),相应的癌旁组织及乳腺纤维腺瘤组织均只检出未甲基化的BRCA1.在组织分型中,浸润性导管癌与浸润性小叶癌无显著差异(P＞0.05),二者各自与髓样癌+黏液腺癌有显著差异(P＜0.05).有淋巴结转移的BRCA1基因启动子甲基化率高于无淋巴结转移组(P＜0.005).BRCA1甲基化与散发性乳腺癌的肿瘤分级及病人绝经与否均无显著差异(P＞0.05).结论在散发性乳腺癌中,BRCA1基因启动子具有很高的甲基化率,并与散发性乳腺癌的组织分型、恶性转移等方面有一定的关系.
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山东东部地区家族性和早发性乳腺癌BRCA1基因突变的研究
目的:研究家族性和早发性乳腺癌BRCA1基因突变情况.方法:选取52例来自不同家系家族性和早发性乳腺癌患者,提取外周血基因组DNA,对BRCA1基因的全部编码序列及外显子与内含子的拼接区进行PCR基因扩增,扩增产物经变性高效液相色谱分析(DHPLC)除筛后,对发现异常的片断进行DNA直接测序证实.结果:在52例家族性和早发性乳腺癌患者中发现4例(7.7%)BRCA1致病性突变(2257C＞G,2229del1AA,3413de1T),其中BRCA1的2229de1AA在两个不同的家系重复出现.3413de1T突变未在Breast Cancer Information Core(BIC)数据库和相关的文献报道过.家族性乳腺癌突变率为12%(3/25);单纯早发性乳腺癌突变率为3.7%(1/27).结论:BRCA1突变在山东东部地区家族性乳腺癌的发病中发挥重要作用,对具有家族史的乳腺癌家系进行BRCA1基因突变筛查具有重要意义.
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BRCA1在散发性乳腺癌中的表达及意义
目的探讨BRCA1在散发性乳腺癌发生发展中的作用.方法应用免疫组化技术对5例正常乳腺组织、10例良性病变乳腺组织及55例乳腺癌组织进行BRCA1免疫染色,比较BRCA1在良恶性乳腺组织中表达差异以及与乳腺癌临床病理特征之间的关系.结果BRCA1在全部良性乳腺组织中均呈阳性显色,BRCA1染色深度分级中3+细胞占100%,阳性细胞数分级中4+细胞占100%,其全部定位于细胞核.然而只有80%(44/45)的乳腺癌组织BRCA1呈阳性反应,BRCA1染色深度分级中3+细胞只占22%,阳性细胞数分级中4+细胞只占22%,其亚细胞定位除细胞核外,也见于胞浆甚至胞核和胞浆同时存在.Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级乳腺癌其阳性细胞数分级中3+～4+细胞分别占70%、50%、10%;染色深度分组中2+～3+细胞分别占77%、66%、20%;细胞核定位率分别为77%、75%及40%.上述差异均有统计学意义(P＜0.05).BRCA1与乳腺癌组织学分型、肿块大小及发病年龄无相关关系.结论BRCA1在乳腺癌组织中表达下降,亚细胞定位异常,可能参与散发性乳腺癌的发生发展.
