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下调E2-EPF水平对宫颈癌Caski细胞生物学行为的影响
目的 探讨下调泛素结合酶E2-EPF对宫颈癌细胞株Caski细胞增殖、细胞周期及对放、化疗效果等方面的影响. 方法 采用RNA干扰技术下调Caski株E2-EPF的表达后,采用流式细胞术、MTT细胞增殖实验方法研究E2-EPF低表达对Caski株细胞生长速率的影响;通过不同剂量X线照射及常用化疗药物作用后,检测细胞凋亡及细胞增殖情况,了解下调E2-EPF对放、化疗的影响. 结果 通过瞬时转染E2-EPF-siRNA质粒载体,Caski株细胞内E2-EPF的mRNA水平下降至对照组的5％左右,其相应蛋白水平低至难以检出;与对照组相比,E2-EPF低表达Caski株细胞生长速率明显减低(P＜0.05),对拓扑替康和依托泊苷药物的敏感性明显增强(P＜0.05),但对放疗效果无明显影响(P＞0.05). 结论 E2-EPF参与宫颈癌细胞株Caski的生长调控,瞬时下调E2-EPF可以抑制肿瘤细胞生长、增强细胞对拓扑异构酶Ⅰ抑制剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类化疗药物的敏感性.
关键词： 泛素结合酶E2-EPF siRNA 宫颈癌 Caski 拓扑异构酶抑制剂 -
长白山区抗肿瘤植物资源调查
目的:以长白山丰富的植物资源为基础,积极探索可利用植物中的有效活性成分作为酶抑制剂,为肿瘤治疗提供药物资源.方法:筛选了对肿瘤有疗效的拓扑异构酶抑制剂为研究对象,根据其植物活性成分,调查整理长白山区可提取这些拓扑异构酶抑制剂的植物的资源.结果:长白山地区可提取拓扑异构酶抑制剂的主要植物资源23种,总结了其植物来源、可提取拓扑异构酶抑制剂的活性成分、植物生长环境、有效成分富含部位.结论:长白山地区蕴含着丰富的具有抗癌作用的可提取酶抑制剂的植物资源,应积极开发利用.
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DNA拓扑异构酶抑制剂及其抗卡氏肺孢子虫的研究进展
目前,生物医学的研究已集中在寻找新的干预措施来控制寄生虫性公共卫生问题.分子生物学和细胞生物学惊人的成就,提供了发现和评价药物分子靶的机会.DNA拓扑异构酶--"细胞内的魔术师",几乎涉及到所有控制DNA的生物过程,已呈现出作为设计新型药物的重要靶点(Chowdhury and Mayumder,2004).过去的20多年,拓扑异构酶的研究已从基础扩展到临床,美国国立癌症研究所(NCI)已将Topo工抑制剂列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一(Liu,1989).本文主要就拓扑异构酶抑制剂及其抗卡氏肺孢子虫的研究综述如下.
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拓扑异构酶抑制剂放射增敏作用研究进展
拓扑异构酶抑制剂作为抗肿瘤化疗药物应用于临床,其放射增敏作用逐渐被人们所认识,成为放疗增敏剂中的重要一类.目前更多的拓扑异构酶抑制剂衍生物正处于基础研究及临床试验阶段,多项研究显示可能成为潜在理想的放射增敏剂,但其临床应用的理化性质、毒性作用及增敏效果仍需进一步深入研究.
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新药研究与开发
2个激酶抑制剂签署专利权协议美国 Ignyta 和意大利 Nerviano 公司宣布已经为其2个激酶抑制剂（一类新药 RXDX-103和 RXDX-104）签署了全球开发和专卖的专利权协议。丧失对细胞周期的控制是癌症的标志性特征，干扰 DNA 复制过程是癌症治疗的有效策略。目前上市的化疗药、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂、交联和插入剂虽然抑制 DNA 复制，但是作用面广，靶标外效应导致毒性，剂量的提升受到限制。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶作用于细胞分裂的合成期，RXDX-103是细胞分裂周期7（Cdc7）有关的蛋白激酶抑制剂，以非 P53依赖方式选择性杀死肿瘤细胞，而对非肿瘤细胞无影响。RXDX-103在体外对 Cdc7有高强度选择性抑制作用，已证实其单药和与化疗药伍用均有抗肿瘤效应。RXDX-104是酪氨酸激酶转染重排（rearranged during transfecticn）高选择性抑制剂，可减少非选择性酪氨酸激酶抑制剂，抑制 VEGF 等引起的毒性，是目前临床迫切需要的抗肿瘤新药。
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拓扑异构酶抑制剂通过ATM/ATR和NF-κB途径上调乳腺癌细胞MICA/B的表达
目的:分析常用化疗药物对免疫识别乳腺癌细胞重要的靶标主要组织相容性复合体Ⅰ类相关分子A和B(major histocompatibility complex class Ⅰ-related chain A and B,MICA/B)的影响,探讨其调节MICA/B表达的分子机制.方法:用荧光定量RT-PCR法检测化疗药物对乳腺癌细胞MICA和MICB mRNA表达的影响,流式细胞术检测化疗药物对MICA/B表面蛋白表达的作用.加入咖啡因抑制毛细血管扩张性共济失调突变和Rad3相关激酶(ataxia telangiectasia mutated and Rad3-related kinase,ATM/ATR),加入吡咯烷二硫氨基甲酸酯(pynolidine dithiocarbamate,PDTC)抑制核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB),观察其是否能够抑制化疗药物中拓扑异构酶抑制剂对乳腺癌细胞MICA和MICB mRNA及蛋白的表达.凝胶阻滞实验(electrophoretic mobility shift assay,EMSA)检测药物是否影响乳腺癌细胞NF-κB与MICA/B启动子区的结合.结果:三种拓扑异构酶抑制剂足叶乙甙、拓扑替康和阿霉素可使乳腺癌MCF-7细胞的MICA和MICB mRNA水平升高.足叶乙甙在浓度为5、20、100 μmol/L时,与不加药处理组相比,MICA mRNA水平分别升高到(1.68±0.17)、(2.54±0.25)、(3.42 ±0.15)倍(P＜0.05);MICBmRNA水平分别升高到(1.82 ±0.24)、(1.56±0.05)、(5.84±0.57)倍(P＜0.05).拓扑替康和阿霉素在特定浓度时也使MCF-7的MICA和MICB mRNA水平显著升高(P＜0.05).拓扑异构酶Ⅱ抑制剂足叶乙甙和拓扑替康处理另一乳腺癌细胞系SK-BR-3后,MICB mRNA的表达也轻度升高(P＜0.05).足叶乙甙和拓扑替康还增加MCF-7细胞表面MICA/B蛋白的表达(P＜0.05),且存活和凋亡细胞MICA/B蛋白的表达均增高.用不同浓度的咖啡因处理足叶乙甙损伤的乳腺癌细胞,MICA/B mRNA和蛋白表达均显著降低,当咖啡因浓度为1、5、10 mmol/L时,MICA mRNA相对表达水平由不用咖啡因处理组的(3.75±0.25)倍分别降为(0.89±0.05)、(0.81±0.02)、(0.48±0.04)倍(P＜0.001),MICB mRNA由(6.85±0.35)倍降为(1.36±0.13)、(0.76 ±0.06)、(0.56 ±0.03)倍(P＜0.05),MICA/B蛋白表达由(3.42±0.05)倍降为(1.32±0.03)、(1.21 ±0.06)、(1.14±0.03)倍(P＜0.001),表明足叶乙甙对MICA/B的上调作用能够被ATM/ATR抑制剂所抑制.同样,加入不同浓度的NF-κB的强抑制剂PDTC(10、50、100 μmol/L),MICA/B mRNA和蛋白的表达均明显受到抑制(P＜0.05),提示NF-κB也参与这一过程.EMSA实验显示,MCF-7细胞用足叶乙甙处理后,NF-κB与MICA/B基因启动子区的结合活性增强.结论:拓扑异构酶抑制剂诱导并上调乳腺癌细胞MICA和MICB mRNA及表面蛋白的表达,表明化疗药物有可能增强免疫系统对乳腺癌的识别和杀伤,ATM/ATR和NF-κB途径参与了这一过程.
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宫颈癌患者使用伊立替康联合奈达铂新辅助化疗的疗效分析
宫颈癌是发展中国家常见的妇科恶性肿瘤，其发病率近年来呈上升趋势。宫颈癌的治疗方式主要为手术切除，近年来手术前的新辅助化疗引起了广泛关注，一些研究表明[1，2]新辅助化疗可以提高手术切除率，降低手术风险系数，减少肿瘤的转移。伊立替康是一种DNA拓扑异构酶抑制剂，在治疗宫颈癌时表现出相对较好的功效[3]。奈达铂是一种二代铂化合物，其抗肿瘤活性较高，毒副作用小，治疗响应率较好。本研究观察伊立替康联合奈达铂在宫颈癌患者中进行新辅助化疗的疗效，为临床治疗提供一定的参考。
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5'(S)-1,1-亚乙二氧基-5-氧代-(5'-乙基-5'羟基-2'H,5'H,6'H-6-氧代吡喃)-[3',4'-f]-△6(8)-四氢中氮茚的合成研究
目的 合成20(S)-喜树碱类抗肿瘤药物关键中间体5'(S)-1,1-亚乙二氧基-5-氧代-(5'-乙基5'-羟基-2'H,5'H,6'H-6-氧代吡喃)-[3',4'-f]-△'6(8)-四氢中氮茚.方法 以1,1-亚乙二氧基-5-氧代-(5'-乙基-2'H,5'H,6'H-6-氧代吡喃)-[3',4'-f]-△'6(8).四氢中氮茚为原料,经碘催化氧化、动力学拆分、碱水解3步得到光学纯目标化合物.结果与结论 该合成路线操作简单,总收率15.7%,ee值96%.
关键词： 动力学拆分 20(S)-喜树碱类药物 拓扑异构酶抑制剂 手性辅助剂 不对称合成 -
拓扑异构酶在胃肠癌中的表达及其抑制剂
拓扑异构酶的表达和数量的变化,导致细胞内物质和结构发生改变,进而使细胞的耐药性产生变化.本文就其在胃肠道肿瘤细胞中的表达及其抑制剂的作用机理进行综述.通过对抑制剂的作用分析,了解胃肠道肿瘤细胞的耐药性发生转变的特点和规律,从而为提高消化道实体肿瘤的临床化疗疗效提供理论依据.
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近年来抗肿瘤药物的一些进展
自70年代蒽环类药物广泛进入临床应用以来,实体瘤的化疗有了很大发展.紫杉醇、新的口服氟尿嘧啶制剂、第三代铂类药物(以奥沙利铂为代表)和新的DNA拓扑异构酶抑制剂相继问世;生物治疗如胸腺肽以及众多细胞因子等更多地为临床接受;多种单克隆抗体(以美罗华、贺赛汀和IMC-C225 Cetuximab等为代表)方兴未艾;内分泌类药物也有很大进展.因此,在肿瘤的综合治疗中,除手术和放疗外,上述各种药物治疗手段已日益受到重视.
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拓扑异构酶抑制剂--一种新型的抗肿瘤药物
拓扑异构酶控制、维持和修饰DNA拓扑结构.拓扑异构酶抑制剂通过作用于拓扑异构酶,对很多肿瘤发挥抑制活性.论述了拓扑异构酶抑制剂的作用机理、杀伤肿瘤细胞的机制及耐药性问题.
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喜树碱类药物抗肿瘤机制研究进展
目的:为喜树碱类药物进一步的研究与开发提供参考.方法:查阅近年来国内、外有关文献,归纳、总结和评速喜树碱类药物的抗肿瘤机制研究进展.结果与结论:喜树碱是拓扑异构酶抑制剂类药物,临床上可用于多种癌症的治疗,并取得了显著的效果.大量的研究揭示喜树碱类药物是通过调节肿瘤细胞凋亡相关蛋白、细胞内凋亡信号通路和细胞周期等机制抑制肿瘤细胞的增殖.
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5种拓扑异构酶抑制剂的抗癌应用
2004年,我国学者根据临床用药的实际情况,将抗癌药物分为细胞毒类药物、激素类药物、生物靶向治疗药、单克隆抗体、细胞分化诱导剂、细胞凋亡诱导剂、新生血管生成抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、基因治疗剂、瘤苗和辅助升血药、止呕药、镇痛药、抑制破骨细胞药.本文论述的药物则属于细胞毒类药物之一,即作用拓扑异构酶抑制剂.其中羟喜树碱、伊立替康和拓扑替康还是<基本医疗保险和工伤保险药品目录>的品种,羟喜树碱属甲类,伊立替康和拓扑替康为乙类,后二者作用于微管蛋白合成的同时抑制拓扑异构酶Ⅰ.现将羟喜树碱、伊立替康、拓扑替康、喜树碱、索布佐生的作用特点及临床应用简述如下.
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细菌拓扑异构酶抑制剂研究进展
喹诺酮是目前临床上广泛使用的一类广谱、高教、低毒性的一线抗感染化疗药物,主要用于治疗由细菌感染引起的消化道、泌尿道和呼吸道等系统性疾病.但由于不合理用药,细菌对这类药物的耐药性不断增加,因此,寻找能够克服细菌耐药性的更具特点的新型拓扑异构酶抑制剂已成为抗菌领域的研究重点之一.经过药物化学家的孜孜探索,近年来已发现若干类新型拓扑异构酶抑制剂,其中喹诺酮类似物异噻唑喹诺酮和喹唑啉二酮在克服耐药性方面极具潜力,而喹诺酮与其它抗菌剂如利福霉素和口恶唑烷酮形成的杂合体药物在对付喹诺酮耐药菌以及对二者均耐药的细菌感染方面可能大有作为.除已知的香豆素类抑制剂外,以拓扑异构酶中的非喹诺酮键合区为作用靶点的新型抑制剂不断涌现,其中喹啉类抑制剂的体内外活性和治疗效果均令人满意,而具有双重作用机制的苯并咪唑及吡唑类抑制剂对耐药菌虽然具有优秀的体外活性,但其体内活性并不理想.此外,筛选技术的不断改进以及高通量筛选技术的广泛应用也为进一步寻找新到的拓扑异构酶抑制剂带来更多的希望.
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拓扑异构酶抑制剂治疗白血病的研究进展
DNA拓扑异构酶(Topo)是参与细胞基本活动的重要核酶,其抑制剂主要通过形成"DNA-药物-酶"三聚复合物干扰DNA的复制发挥抗肿瘤作用.重点阐述以TopoⅠ为靶点的新药在白血病治疗中应用现况、Topo表达水平与临床疗效及预后的关系和白血病细胞对Topo抑制剂产生耐药的发生机制等方面研究进展.
