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尾加压素Ⅱ在野百合碱诱导肺动脉高压大鼠中的表达
目的 通过皮下注射野百合碱诱导Sprague-Dawley(SD)大鼠建立肺动脉高压模型,并探讨尾加压素Ⅱ在此肺动脉高压模型中的表达.方法 30只SD大鼠随机分为野百合碱组和正常对照组,每组15只.野百合碱组一次性皮下注射60 mg/kg野百合碱,正常对照组以皮下注射同体积生理盐水作对照.给药3周后通过右心导管术检测各组大鼠肺动脉压力参数数值;同时收集各组大鼠血浆及肺组织标本,运用放射免疫法检测血浆中尾加压素Ⅱ含量变化,免疫组织化学法观察肺细小动脉表面尾加压素Ⅱ变化,并进行图像分析.结果 野百合碱组大鼠肺动脉各压力参数均较正常对照组有显著升高(P＜0.01),提示野百合碱组大鼠肺动脉高压模型建立成功;另野百合碱组大鼠血浆中尾加压素Ⅱ含量较对照组显著升高(P＜0.01);其肺细小动脉表面尾加压素Ⅱ蛋白的平均吸光度值也显著高于对照组(P＜0.01),且随着肺动脉分支下移,尾加压素Ⅱ水平逐渐升高.结论 肺动脉高压大鼠的血浆及肺小动脉表面尾加压素Ⅱ蛋白含量均显著升高,提示尾加压素Ⅱ可能参与肺动脉高压形成.
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罗格列酮通过激活PPARγ改善肺动脉高压大鼠肺血管病变的研究
目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)及其配体对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺血管病变的作用及机制.方法 将40只SD大鼠随机分为4组:正常对照组、罗格列酮对照组、野百合碱组和罗格列酮干预组.野百合碱组和罗格列酮干预组给予野百合碱60 mg/kg皮下注射;2个对照组给予等体积生理盐水皮下注射.罗格列酮对照组和罗格列酮干预组自注射生理盐水或野百合碱后,给予罗格列酮生理盐水混悬液(4.0 mg· kg-1·d-1)灌胃,正常对照组和野百合碱组每日给予等体积生理盐水灌胃,共4周.以右心导管测定右室收缩压(RVSP)和肺动脉平均压(mPAP),计算右心肥厚指数(RVHI)作为评价右心室肥厚的指标;ELISA法测定血浆NO和内皮素-1(ET-1)水平;采用HE及ElastinVan Gieson染色法观察各级肺动脉的病理改变,测定并计算中膜厚度百分比(WT％)评价血管重塑程度;免疫组织化学法观察PPARγ的表达情况.结果 罗格列酮干预组mPAP(28.2±5.3) mmHg、RVHI(0.35±0.05)和WT％ (27.7±7.2)％较野百合碱组明显改善,但仍高于正常对照组.与野百合碱组比较,罗格列酮干预组可升高血浆NO水平(t=2.363,P＜0.05)、降低ET-1水平(t=3.522,P＜0.01),并抑制肺小血管壁的增厚(t=5.192,P＜0.01).结论 罗格列酮可通过激活PPARγ改善野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺血管重塑,并延缓肺动脉高压的进展.
关键词： 肺动脉高压 罗格列酮 野百合碱 过氧化物酶体增殖物激活受体γ -
钙网蛋白前体与野百合碱致大鼠肺动脉高压的关系
目的 观察正常组与野百合碱致肺动脉高压组大鼠肺组织差异蛋白质组学的变化,在蛋白质组学水平探讨肺动脉高压形成机制.方法 雄性二级SD大鼠40只随机分为4组,每组10只,分别为正常对照组(N组)、溶剂对照组(C组)、野百合碱腹腔注射2周组(M2组)和野百合碱腹腔注射3周组(M3组).测定各组平均肺动脉压(mPAP)、平均颈动脉压(mCAP)、右心室质量比[RV/(LV+S)],制作光镜标本,测量肺血管重建指标肺细小动脉中膜厚度(PAMT),并进行统计学分析.对各组肺组织提取出的总蛋白质进行双向电泳,基质辅助激光解析串联飞行时间质谱鉴定蛋白质及NCBInr数据库检索.对鉴定的蛋白质进行分析.结果 N组与C组比较,mPAP、RV/(LV+S)、PAMT的差异均无统计学意义.N组、M2组、M3组的mPAP、RV/(LV+S)、PAMT均依次递增(P<0.05或P<0.01),表明肺动脉高压逐步形成.肺血管结构重建,右室肥大.肺动脉高压动物模型复制成功.通过双向凝胶电泳、基质辅助激光解析串联飞行时间质谱鉴定及数据库检索发现钙网蛋白前体在N组、C组表达几乎为0,在肺动脉高压组大量表达,可能在肺动脉高压形成、肺血管重建过程中发挥关键的作用.结论 钙网蛋白前体可能与肺动脉高压形成、肺血管重建密切相关,值得深入研究.
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辛伐他汀对失代偿右心衰竭大鼠心肌氧化应激的影响
目的:观察辛伐他汀(Sim)对野百合碱(MCT)引起的失代偿右心衰竭大鼠心肌的氧化应激的影响.方法:一次性皮下注射MCT制备大鼠右心衰竭模型.注射MCT两周后,灌胃给予Sim或蒸馏水(对照组)治疗14d.测定各组大鼠右室心肌匀浆中的SOD和GSH-PX酶活力及MDA含量,以及肝和肺组织的湿重和干重的比值.结果:与正常大鼠比较,对照组大鼠右室心肌SOD和GSH-PX酶活力显著下降,心肌MDA含量及肝、肺湿重和干重的比值明显升高,(P<0.01).Sim可有效地抑制MCT引起的心肌SOD和GSH-PX酶活力的下降及MDA含量的增加(P<0.01),并使肝、肺湿重和干重的比值降低.结论:Sim对MCT引起的失代偿右心衰竭大鼠心肌的氧化应激具有抑制作用.
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不同剂量野百合碱诱导大鼠肺动脉高压模型的实验研究
目的：观察不同剂量的野百合碱诱导大鼠肺动脉高压模型的建立，探索合适的野百合碱造模剂量。方法将60只雄性SD大鼠随机分成4组，正常对照组、野百合碱低剂量组、野百合碱中剂量组和野百合碱高剂量组，一次性给予颈背部皮下注射不同剂量野百合碱诱导建立肺动脉高压大鼠模型。4周后，测量各组大鼠肺动脉压力、心输出量、肺血管阻力以及右心室肥厚程度。结果野百合碱高剂量组大鼠死亡率、肺动脉压力、右心室室壁厚度高于中剂量组、低剂量组和正常对照组(P<0.001)，心输出量低于中剂量组、低剂量组和正常对照组(P<0.001)；高剂量组肺动脉压力、肺血管阻力高于中剂量组、低剂量组(P<0.001)。结论中剂量组野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型更为接近大鼠肺动脉模型的理想数值。
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胎盘生长因子在宁心利肺汤干预肺动脉高压动物模型中的作用
目的 建立肺动脉高压大鼠模型,观察宁心利肺汤对大鼠肺动脉压及胎盘生长因子的影响.方法 30只Wistar大鼠10只为正常组,20只行野百合碱注射,建立肺动脉高压的动物模型,治疗组10只给予宁心利肺汤干预,对照组10只灌生理盐水.4周后漂浮导管测肺动脉平均压、右室收缩压,留取静脉血检测胎盘生长因子处死大鼠,计算右室肥大指数.观察肺动脉病理形态学改变.肺血管直径＜300 μm管壁的厚度,计算管壁相对厚度指数.结果治疗组右室收缩压、肺动脉平均压、肺血管壁相对厚度指数、胎盘生长因子较对照组显著下降,差异有统计学意义(P＜0.05).结论宁心利肺汤有很好地降低肺动脉压,改善肺血管重构的作用,可能与对胎盘生长因子的影响有关.
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类肝素酶、MMP-9在大鼠肺动脉高压模型肺组织中的表达及意义
目的通过比较肺动脉高压模型大鼠和正常大鼠肺组织中类肝素酶、基质金属蛋白酶(MMP-9)表达特征的影响,探讨两者与肺动脉高压的关系,同时研究其在大鼠肺动脉高压及肺血管结构重建中的可能作用机制.方法采用野百合碱单次腹腔注射的方法建立肺动脉高压模型.20只大鼠随机分为正常对照组、肺动脉高压模型组(模型组)每组10只.彩色多普勒超声测量大鼠肺动脉峰值流速、肺动脉根部内径的变化.测量大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥厚指数和平均颈动脉压(mCAP)的变化.HE染色观察肺组织血管病理形态改变.采用免疫组化SABC法测定两组大鼠肺组织中类肝素酶和MMP-9的表达.结果模型组肺动脉峰值流速、肺动脉根部内径、mPAP、MMP-9、右心室肥厚指数较对照组明显增高(P<0.01);两组平均颈动脉压、类肝素酶表达差异无统计学意义(P>0.05).结论野百合碱单次腹腔注射的方法建立肺动脉高压模型具有操作简便、对动物损伤小及成功率高等特点;抑制MMP-9合成或降低MMP-9活性,可能为其抑制野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压及肺血管结构重建的作用机制之一.
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川芎嗪对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的影响
目的 探讨川芎嗪对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的影响.方法 30只Wistar大鼠随机分为对照组、模型组、治疗组,每组10只.测量各组大鼠干预后肺动脉平均压(mPAP)、颈动脉平均压(mCAP),彩色多普勒超声测量肺动脉流速、肺动脉根部内径,HE染色观察肺组织病理形态改变.结果 肺动脉流速:对照组(49.2±3.1) cm/s、肺动脉高压模型组(78.5±3.3)cm/s,川芎嗪治疗组(61.6±4.2) cm/s.各组大鼠肺动脉根部内径:对照组(2.10±0.05)mm,模型组(2.60±0.02) mm,治疗组(2.30±0.03) mm.各组大鼠平均肺动脉压:对照组(15.3±2.2) mmHg,模型组(28.0±2.1) mmHg,治疗组(20.5±3.0) mmHg.各组大鼠平均颈动脉压,对照组(135±7)mmHg,模型组(134±5)mmHg,治疗组(136±8)mmHg.标本HE染色后在显微镜下观察,对照组大鼠肺动脉血管内皮细胞无水肿坏死,肺动脉管壁结构正常.模型组、治疗组大鼠肺小动脉管内皮细胞肿胀、坏死损伤明显,中层平滑肌细胞增生,胶原纤维增多,管腔狭窄明显.治疗组较模型组大鼠肺小动脉中膜平滑肌细胞增生减轻,胶原纤维减少.结论川芎嗪可以有效地抑制野百合碱诱导的肺动脉高压.
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大蒜素抑制肺动脉结构变型和肺动脉发生发展作用的观察
目的 用野百合碱（MCT） 诱发大鼠肺动脉高压作为动物模型，观 察大蒜素治疗后肺动脉结构的变化及血流动力学的改变，并探讨其作用机制。方 法 健康雄性Wistar大鼠，以80 mg/kg剂量背部皮下一次注射MCT水溶液 作为高压组；在此基础上按15 mg/(kg*d)日注射大蒜素水溶液作为治疗组；按同等剂量背 部 皮下注射蒸馏水作为对照组。参考孙波等的右心导管术，测定或观察肺动脉压（PAP），心 输出量（CO），全肺阻力（TPR），以及一般血流动力学指标，包括心率（HR）、平均动脉 压等。在此基础上，测定血管收缩剂去甲肾上腺素（NE）与血管舒张剂乙酰胆碱（Ach）所 引起的肺动脉平均压的变化。随后测量动脉血氧分压、二氧化碳分压、pH值以及动、静脉血 红细胞记数。采用微量生物学测定方法，观察离体血管环对乙酰胆碱的舒张反应。光镜测量 泡内动脉中膜厚度并计算肌型动脉和非肌型动脉各占泡内动脉数的百分比；电镜观察内皮细 胞、平滑肌细胞、胶原的变化以及血小板的变化情况。结果 野百 合碱注射28 d，高压模型组与正常对照组肺动脉压分别为(5.83±0.22) kPa和(2.91±0.04) kPa(P<0.01)，有显著性差异，结果提示野百合碱诱发大鼠肺动脉高压模型成功。28 d 时，治疗组与高压组的肺动脉压、全肺阻力、对去甲肾上腺素和乙酰胆碱的反应性均有显 著 性差异（P<0.01）；与高压组相比，大蒜素治疗组的血气状况有明显改善。从形态结构 来看，与高压组相比，治疗组大鼠肺动脉中膜增厚程度减轻，肌型化动脉减少，Ⅰ型胶原堆 积减少，内皮细胞病变程度减轻，未见血小板聚集和粘附。结论 ①大蒜素具有抑制血小板聚集和脱颗粒作用。②大蒜素具有抑制肺动脉结构变型，抑制PAP 、TPR、血管反应性增高和改善血气的作用。③大蒜素治疗过程中，未发现任何副作用，因 此，大蒜素可能成为一种较理想的治疗PAH药物。
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野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型IL-6和IL-8的表达
目的 建立野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型,观察低氧和常氧状态下大鼠血清中和肺组织中IL-6和IL-8的表达,为寻找有效的防治肺动脉高压的方法打下基础.方法 给予SD大鼠肌肉注射野百合碱制成肺动脉高压大鼠模型,分别测定右心室收缩压、右心室平均压、右心室肥厚指数;用酶联免疫法(ELISA)检测血清中的IL-6和IL-8的含量.结果 成功建立野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型,大鼠的mPAP、RVSP、RV/(LV+ S)都明显增高,大鼠血清中IL-6和IL-8的表达显著增高.结论 IL-6及IL-8参与肺动脉高压的发病中.
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白花前胡对肺动脉血管的收缩作用
肺动脉高压(pulmonary hypertension,PHT)是临床常见病,发病率及病死率均较高,且发病机制尚不十分清楚,亦无较好的预防及治疗措施[1].白花前胡提取物(Peucedanum Praeruptorum Dunnon,PPD)是从伞科植物白花前胡根部提取出的有效成分,具有广泛药理学作用[2].它能使红细胞病理性聚积,改变肺血流动力学,保护内皮细胞,从而改善肺循环,降低肺动脉压,但机制还不十分清楚.本研究以野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导的肺动脉高压大鼠为模型,观察在肺血管对5-羟色胺的收缩反应中白花前胡的作用.
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肺心平对肺心病肺动脉高压大鼠肺血管重建的影响
目的:研究中药复方肺心平对肺心病肺动脉高压大鼠肺血管重建的影响.方法:以2%野百合碱胺(MCT)60mg/Kg一次性腹腔注射,复制大鼠肺心病肺动脉高压模型.用右心室导管技术测定肺动脉压;用光、电镜观察肺动脉血管形态学方面的变化.结果:模型组与正常空白对照组比较肺动脉压明显升高,光、电镜下肺内肌型动脉和腺泡动脉中膜厚度比例均明显增大,肺血管内皮细胞肿胀,呈立方形或柱状突向血管腔内,核形变圆,甚或坏死脱落.而肺心平组和卡托普利组与模型组比较,肺动脉压明显下降,肺动脉血管结构明显改善;肺心平高剂量组稍优于低剂量组和卡托普利组.结论:肺心平能明显降低肺心病肺动脉高压大鼠的肺动脉压,改善肺血管结构,逆转肺血管重建.
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肺心平对肺心病肺动脉高压大鼠ET和NO的影响
以2%野百合碱按60mg/kg一次性腹腔注射,复制大鼠肺心病肺动脉高压模型.观察中药复方肺心平对肺动脉压及血中内皮素(ET)、一氧化氮(NO)影响.结果:肺心平能明显降低肺心病大鼠的肺动脉压和血ET水平(P＜0.01),提高血中NO浓度.说明肺心平通过降低血中ET,提高NO浓度,抑制血管平滑肌细胞的增生,降低肺动脉高压.
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肺心平对肺心病肺动脉高压大鼠肺动脉ET和NOSmRNA表达的影响
目的:研究肺心平对肺心病肺动脉高压大鼠肺动脉ET和NOSmRNA基因表达的影响,探讨其治疗肺心病肺动脉高压的作用机制.方法:以2%野百合碱按60mg/kg一次性腹腔注射,复制大鼠肺心病肺动脉高压模型,用逆转录PCR技术检测肺动脉ET和NOSmRNA表达.结果:模型组与正常空白对照组比较肺动脉ETmRNA表达增加,NOSmRNA表达减少,中药肺心平组和卡托普利组与模型组比较,肺动脉ETmRNA表达减少,肺动脉NOSmRNA表达增加.结论:肺心平对肺心病肺动脉高压有着较好的治疗作用,其可能的作用机制是肺心平能使肺心痛肺动脉高压大鼠肺动脉ETmRNA表达下降.NOSmRNA表达增加.
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肺心平对肺心病肺动脉高压大鼠血管内皮舒缩因子影响的实验研究
目的:研究肺心平对肺心病肺动脉高压大鼠血管内皮功能的影响,探讨其治疗肺心病肺动脉高压的作用机制.方法:以2%野百合碱按60mg/kg一次性腹腔注射,复制大鼠肺心病肺动脉高压模型,用放免法和比色法测定血中内皮素(ET)、一氧化氮(NO)水平.结果:模型组与正常空白对照组比较,血中ET升高,NO明显下降,而中药肺心平组和卡托普利组与模型组比较,血中ET降低,NO上升.结论:肺心平对肺心病肺动脉高压有着较好的治疗作用,其可能的作用机制是肺心平能降低肺心痛肺动脉高压大鼠血中ET水平,升高NO水平,调节NO/ET释放平衡,改善内皮功能.
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氟西汀抑制野百合碱诱导的大鼠右心室肥厚及GATA结合蛋白4的表达
目的 研究氟西汀(Fluoxetine,Flu)抑制野百合碱(Monocrotaline,MCT)诱导的大鼠右心室肥厚与(GATA binding protein 4)结合蛋白4(GATA-4)表达的关系.方法 建立MCT诱导的慢性肺动脉高压大鼠模型.灌胃给予大鼠不同剂量的Flu,检测右心室肥厚指标和心室GATA-4蛋白表达水平.结果 MCT诱导的大鼠右心指数及右心室cATA-4蛋白表达均比正常对照组显著增加,Flu剂量依赖地抑制了右心指数及右心室GATA-4表达增加,而各组间左心室和室间隔的GATA-4表达没有明显变化.结论 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂Flu抑制MCT诱导的大鼠右心室肥厚可能与抑制GATA-4表达有关.
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GATA-4参与调节对氯苯丙氨酸抑制野百合碱诱导大鼠肺动脉高压
目的 研究GATA-4在对氯苯丙氨酸(4-Chloro-DL-phenylalanine,PCPA)抑制野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导的大鼠肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)中的调节机制.方法 雄性SD大鼠[体重(180± 10) g]40只,随机分为对照组(control)、野百合碱组(MCT)、PAPC低剂量组(P1,腹腔注射PCPA 50mg/kg)、PCPA高剂量组(P2,100mg/kg).21d后,检测肺动脉压力等血流动力学指标.HE染色观察肺血管重构.Western blot检测肺组织GATA-4及MMP-13蛋白表达.结果 与对照组相比,MCT诱导大鼠的平均肺动脉压力、肺血管壁面积比显著增加,肺组织GATA-4及MMP-13蛋白表达明显增多.PCPA抑制肺血管重构,剂量依赖性地降低GATA-4及MMP-13的表达水平.结论 GATA-4参与MCT秀导的大鼠PAH肺血管重构.色氨酸羟化酶抑制剂PCPA抑制大鼠PAH肺血管重构可能与调控GATA-4相关.
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氟西汀对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠Rho激酶活性的影响
目的 研究氟西汀对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠Rho激酶活性的影响.方法 建立野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型,将大鼠随机分为4组:对照组、野百合碱组、氟西汀低剂量(2mg·kg1·d-1)组、氟西汀高剂量(10mg· kg-1·d-1)组.观察各组大鼠血流动力学与肺小动脉形态学的变化,Western blot方法检测ROCK1与ROCK2的蛋白表达,以及MYPT1的磷酸化.结果 野百合碱诱导大鼠肺动脉压力升高、肺动脉重构、肺组织炎症反应,上调大鼠肺组织中ROCK1与ROCK2 以及增加Rho激酶的活性;氟西汀剂量依赖地抑制这些改变.结论 氟西汀抑制野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压,与抑制Rho激酶活性有关.
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对氯苯丙氨酸抑制野百合碱诱导的大鼠肺动脉和右心室重构
目的 研究对氯苯丙氨酸(4-Chloro-DL-phenylalanine,PCPA)对野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导的大鼠肺动脉和右心室重构的影响.方法 建立MCT诱导的大鼠肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)模型,腹腔注射给予不同剂量PCPA.检测肺动脉压力、右心指数等血流动力学指标.HE染色观察肺动脉及心肌形态学的改变.Western Blot方法检测右心室基质金属蛋白酶13(matrix metalloproteinases 13,MMP-13)的表达.结果 MCT诱导的大鼠肺动脉压力、右心指数、肺动脉血管壁厚度、心肌细胞的损伤及右心室中MMP-13蛋白表达水平比对照组明显增加,而PCPA则剂量依赖性的降低以上各个指标.结论 PCPA抑制MCT诱导的大鼠肺动脉和右心室的重构可能与降低MMP-13蛋白表达相关.
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氟西汀对BMPR2表达的影响以及对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的预防作用
目的 探讨氟西汀对骨形态生成蛋白受体2( bone morphogenetic protein receptor2,BMPR2)表达的影响以及对野百合碱( monocrotaline,MCT)诱导大鼠肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)的预防作用.方法 将24只Wistar大鼠随机分成三组:对照组、MCT组和氟西汀处理组.采用多导生理记录仪测量血流动力学相关指标,HE染色方法观察肺动脉的形态学改变,以及利用RT-PCR方法检测肺动脉BMPR2的表达.结果 与对照组相比,MCT组肺动脉压力、肺动脉中膜厚度百分比以及右心肥厚指数均明显升高,BMPR2在肺动脉上的表达明显减少(P＜0.01).给予氟西汀处理后,氟西汀明显抑制了MCT秀发的肺动脉压力的升高、肺动脉重构和右心肥厚,并逆转了BMPR2的表达(P＜0.05).结论 肺动脉的构型重建可能与BMPR2的表达减少有关.氟西汀可能通过逆转BMPR2的表达有效地预防MCT诱导的PAH.
