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全反式维甲酸对肺动脉高压大鼠肺组织中α-SMA表达的影响
目的：通过全反式维甲酸（ATRA）在肺动脉高压大鼠中对α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达的影响，探讨ATRA治疗肺动脉高压可能机制。方法将30只雄性SD大鼠，随机分为对照组、模型组、干预组，每组10只。模型组和干预组大鼠腹腔一次性注射野百合碱，60 mg/kg，制作肺动脉高压模型；干预组于制模当天起，每天一次给予ATRA灌胃，30 mg/(kg·d)，连续28 d。第28天检测各组大鼠肺动脉平均压、右心室肥厚指数（RVHI），测定肺小动脉管壁厚度占动脉外径的百分比（WT%）及管壁面积占血管总面积的百分比（WA%）。实时荧光定量PCR和Western blot检测α-SMA mRNA及蛋白在肺组织中的表达。结果模型组大鼠的肺动脉平均压、RVHI和WT%、WA%均显著高于干预组和对照组，干预组亦均高于对照组，差异有统计学意义（P均<0.01）。模型组大鼠肺组织中α-SMA mRNA和蛋白表达水平显著高于对照组和干预组，差异有统计学意义（P<0.01），而干预组与对照组的差异无统计学意义（P>0.05）。结论 ATRA可抑制野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型中肺组织α-SMA mRNA和蛋白的表达，对肺动脉高压可能有治疗作用。
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肺动脉高压大鼠模型肺血管维甲酸受体的变化
目的 闸明维甲酸受体(retinoicacid receptor,RAR)变化与肺动脉高压发病机制的关系,并评价全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,atRA)对肺高压肺血管重建过程的逆转作用.方法 选择3周龄SD大鼠72只,将其平均分为3组,试验组1为野百合碱( Monocrotaline,MCT)诱导建立SD大鼠肺动脉高压模型；试验组2为MCT诱导建立SD大鼠,同时给予atRA 10 mg/(kg·d)灌胃；对照组为生理盐水组.分别于实验第7、14、21、28天每组取6只大鼠,测肺动脉压力后处死；实时定量RT-PCR检测主动脉、肺动脉及肺组织中RAR受体数量与mRNA水平.结果 肺动脉高压时,肺血管中RAR各亚型(α、β、γ)转录水平均有下降,且随肺动脉高压加重下降更为明显.结论 RAR可能参与了肺动脉高压的发病机制.
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不同剂量野百合碱诱导SD幼鼠右室阻力负荷性心力衰竭模型的比较
目的 采用不同剂量野百合碱(monocrota line,MCT)诱导SD幼鼠右心衰竭模型,探讨适合的右心衰竭模型制作方法.方法 清洁级SD雄性幼鼠125只,随机分为G0、G1、G2、G3、G4组,每组各25只SD幼鼠.G1～G4组幼鼠分别一次性腹腔注射MCT 30、40、50、60 mg/kg,诱导制作右心衰竭动物模型；G0组为对照组,给予生理盐水腹腔注射.腹腔注射后每2周1次,采用彩色多普勒超声仪测SD幼鼠右心室横径、三尖瓣反流速度、肺动脉压、射血分数(EF值)、缩短分数(FS值),共检测6周,4次:随后处死SD幼鼠,取心脏、肺组织病理切片对比观察.结果G0组SD幼鼠无死亡,G1、G2、G3组SD幼鼠的死亡率远远低于G4组.各组SD幼鼠右心室横径逐渐增大,G1 ～G4组较G0组更明显(P＜0.01)；G0组SD幼鼠各时期的三尖瓣反流速度、肺动脉压无明显改变,而G1～G4组逐渐增高(P＜0.01).G1组SD幼鼠肺动脉仅出现轻度新生内膜病变,心脏组织病理切片无明显改变；G2组SD幼鼠肺动脉可见较明显新生内膜病变,心脏组织病理切片可见明显炎性细胞浸润；G3、G4组SD幼鼠肺组织病理切片可见中小动脉中膜明显增厚和小动脉肌化,部分肺组织远端小动脉闭塞,肺泡内可见心衰细胞,右室心肌细胞肥大伴纤维组织增生.结论 50 mg/kg MCT可成功诱导建立肺动脉高压致右心衰竭模型,其病理变化可更好模拟重度肺动脉高压致右心衰竭,且实验动物有较高的生存率.
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瑞舒伐他汀对右心衰竭幼鼠右心功能的影响
目的 观察瑞舒伐他汀对野百合碱致右心衰竭SD幼鼠血流动力学及心肺病理的影响.方法 清洁级SD雄 性幼鼠140只,体质量90~100 g,随机分为4 组,G1、G2、G3及G0对照组,每组各35只幼鼠,G1、G2、G3组幼鼠按 50 mg/kg剂量,一次性腹腔注射野百合碱 (MCT) 溶液,G0组予等体积生理盐水一次性腹腔注射,同时G2组予瑞舒伐 他汀片 5 mg/(kg·d) 灌胃,G3组从第5 周始予瑞舒伐他汀片 5 mg/(kg·d)灌胃.注射MCT后每 2 周选取 5 只幼鼠,采用彩 色多普勒超声仪测定幼鼠右室横径、三尖瓣反流速度及肺动脉压力,随后处死大鼠,取心脏、肺组织做病理切片对比 观察.结果 除第 2 周外,第4、第 6 周时各组幼鼠的右室横径、三尖瓣反流速度、肺动脉压力的差异均有统计学意义 (P <0.01).G1组幼鼠心肺组织病理切片可见中小动脉中膜明显增厚和小动脉肌化,部分肺组织远端小动脉闭塞,肺泡内 可见心衰细胞,右室心肌细胞肥大伴纤维组织增生,炎细胞浸润明显.G2、G3组与G1组幼鼠相比病理变化较轻,其中 G2组接近正常.结论 瑞舒伐他汀可减缓幼鼠肺动脉高压致右心衰竭的进展过程.
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肺动脉高压时EVE动态变化及与肺血管重建过程关系的实验研究
为探讨肺动脉高压时内源性血管弹性蛋白酶(EVE)的动态变化及其与肺血管重建之间的关系,利用野百合碱建立大鼠肺高压模型,于实验第 2、 8、 14、 21天,使用荧光分光光度计检测肺动脉的弹性蛋白离解活性,通过右心导管法测定肺动脉压力;并在上述时间点,对周围肺动脉进行组织病理学分析.结果显示,肺动脉的弹性蛋白离解活性在注射野百合碱后的第 2天即明显升高 (3.87± 0.45),第 8天降为正常(0.18± 0.02),第 14天再次出现升高现象(1.45± 0.18),并一直持续到第 21天(1.91± 0.22);而肌性肺动脉的比例增加在注射野百合碱后第 8天出现 (32.67± 4.23),肺动脉中膜的增厚(4.20± 0.37)及肺动脉压力的增高(21.00± 2.10) 在第 14天后出现.提示 EVE活性的早期升高可能是肺动脉高压的一种重要触发因素; EVE活性的第 2次升高可能与肺高压的进展有关.
关键词： 内源性血管弹性蛋白酶 野百合碱 肺高压 肺血管重建 -
不同剂量野百合碱诱导大鼠肺动脉高压模型的建立
目的 建立由不同剂量野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型,探索野百合碱造模的剂量.方法 将70只SPF级3月龄雌性SD大鼠用简单随机抽样,分为实验1组(n=33)、实验2组(n=22)和对照组(n=15),分别向大鼠腹腔注射60mg·kg-1野百合碱、50 mg·kg-1野百合碱和等量生理盐水,8周之后测量肺动脉收缩压.结果 实验2组与实验1组的大鼠死亡率之间差异无统计学意义.实验组大鼠的肺动脉收缩压和肺中、小动脉厚度均明显高于对照组,P均＜0.05.实验1组与实验2组的肺动脉收缩压相比,P ＞0.05;而肺中、小动脉厚度相比,P＜0.01.结论 野百合碱可成功诱导大鼠肺动脉高压模型,且给药剂量60与50 mg·kg-1所诱导的大鼠肺动脉高压模型的死亡率及肺动脉收缩压相当,而中、小肺动脉中膜厚度在给药剂量50 mg·kg-1中更为明显.
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脱氢野百合碱诱导犬肺动脉高压模型的剂量
目的 研究脱氢野百合碱(DHMC)诱导犬肺动脉高压模型的合适剂量,以提高犬肺动脉高压建模成功率.方法 将28只犬随机分成3组,即3mg·kg-1 DHMC组(n=12)、2mg·kg-1 DHMC组(n=8)和1.5mg·kg-1 DHMC组(n=8).所有犬于右心导管测定各组血流动力学参数后,右心注射不同剂量的DHMC,观察8周.记录观察期间每组犬的死亡只数,并行肺组织病理切片检查.结果3mg·kg -1 DHMC组导致动物死亡率高达58.33％；而2mg·kg-1组注射DHMC诱导犬肺动脉高压模型的成功率为100％,动物死亡率为0;1.5 mg·kg-1 DHMC组肺动脉压力未见明显升高.结论 野百合碱对于肺血管毒性损伤作用呈剂量相关性,减少DHMC注射剂量,以2mg·kg-1注射,不仅犬存活率较高,而且能成功诱导形成肺动脉高压模型.
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蛇床子素通过上调p53、下调增殖细胞核抗原和Ki67的表达抗野百合碱所致肺小动脉重构
目的 观察蛇床子素(Ost)对野百合碱(MCT)所致大鼠肺小动脉重构的干预作用,并探讨其机制.方法 雄性SD大鼠45只,随机分为正常对照组(n=10)、模型组(n=15)、Ost低剂量组和Ost高剂量组(均n=10).模型组和Ost低、高剂量组大鼠经颈背部一次性皮下注射MCT 50 mg·kg-1建立肺动脉高压模型,Ost低、高剂量组于造模后第1日开始灌胃给予Ost 10、20 mg·kg-1,每日1次,模型组和正常对照组给予等量双蒸水.给药28 d后,测量大鼠体重、肺重,计算肺重指数;通过HE染色观察肺小动脉病理学变化,采用IPP6.0图像分析软件统计小动脉血管厚度和血管外径与内径比值;real time RT-PCR检测肺组织抑癌基因p53、增殖细胞核抗原(PCNA)和Ki67 mRNA的表达,Western blotting检测肺组织PCNA蛋白的表达.结果 与正常对照组相比,模型组大鼠体重减轻、肺重和肺重指数明显升高(P＜0.01);肺小动脉壁明显增厚、管腔狭窄,肺小动脉血管厚度及血管外径与内径比值明显增大(P＜0.01);肺组织p53 mRNA的表达明显下调(P＜0.01),Ki67mRNA、PCNA mRNA和蛋白的表达均明显上调(P＜0.01).与模型组相比,Ost高剂量组肺重明显降低(P＜ 0.01);Ost低、高剂量组大鼠体重增加、肺重指数明显降低(P＜ 0.05或P＜0.01);肺小动脉壁变薄,肺小动脉血管厚度及血管外径与内径比值明显减小(P＜ 0.05或P＜ 0.01);肺组织p53 mRNA的表达上调(P＜0.05或P＜ 0.01),Ki67 mRNA、PCNAmRNA和蛋白的表达均明显下调(P＜0.01).与Ost低剂量组相比,Ost高剂量组大鼠肺小动脉血管厚度减小(P＜0.05),p53 mRNA的表达上调(P＜0.05).结论 Ost能抗MCT诱导的肺小动脉重构,其机制可能与上调p53、下调PCNA和Ki67的表达有关.
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人参皂苷Rg1抗野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的作用机制
目的 探讨人参皂苷Rg1对野百合碱(MCT)诱导的大鼠肺动脉高压(PAH)的影响和作用机制.方法 将55只SD雄性大鼠随机分为对照组、模型组、Rg1组、Rg1+L-NAME组、L-arg组、L-NAME+L-arg组,除对照组5只外各组均为10只.对照组皮下注射等体积生理盐水,其余各组均皮下注射MCT(50 mg· kg-1)复制PAH模型,3d后按分组给药,Rg1剂量为15 mg·kg-1·d-1(ip),L-NAME为20 mg· kg-1· d-1(ig),L-arg为200 mg·kg-1·d-1 (ip),连续21 d.每周测量体重,末次给药后2h麻醉,导管法测定平均肺动脉压(mPAP),计算右心肥厚指数(RVHI),HE染色观察肺小动脉病理改变,分别经比色法和ELISA测定血清中NO和cGMP含量.结果 与对照组相比,模型组大鼠体重下降,mPAP和RVHI显著增高(P＜0.05),肺小动脉重构明显,经Rg1治疗后各指标均有好转(均P＜0.05).模型组大鼠血清中NO和cGMP含量较对照组低,但未见显著差异(P＞0.05),Rg1和L-arg处理后NO和cGMP含量均显著增加(P＜0.05),且两者对NO和cGMP的影响可被L-NAME拮抗(P＜0.05).结论 人参皂苷Rg1可有效干预MCT诱导的大鼠肺动脉高压,其机制部分与增加NO有关.
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阿魏酸钠逆转早期野百合碱诱导的肺动脉高压
目的 观察阿魏酸钠片早期干预由脱氢野百合碱(DHMC)诱导肺动脉高压(PAH)比格犬的疗效.方法 18只比格犬随机分入正常对照组、DHMC组、阿魏酸钠组,每组6只.阿魏酸钠组和DHMC组犬右心房注射DHMC制备PAH模型.分别在实验前和实验第4、8周测定肺动脉收缩压(PASP)、肺动脉平均压(MPAP)、肺血管阻力(PVR)和心排量(CO).实验第8周取犬肺组织,经苏木精-伊红(H-E)染色后在光学显微镜下观察并照相.结果 实验第4周(造模后),阿魏酸钠组和DHMC组的PASP、MPAP和PVR均显著高于同组实验前(P值均＜0.01),CO均显著低于同组实验前(P值均＜0.01).阿魏酸钠组在实验第8周时的PASP、MPAP和PVR均显著低于同组实验第4周和DHMC组实验第8周时(P值均＜0.01);CO显著高于同组实验第4周和DHMC组实验第8周时(P值均＜0.01).正常对照组不同时间点间上述各项指标的差异均无统计学意义(P值均＞0.05).DHMC组犬的肺小动脉内膜显著增厚和新生内膜形成,肺小动脉增生伴充血,并导致肺泡组织塌陷;阿魏酸钠组犬的肺小动脉内膜增厚程度轻于DHMC组,无明显肺泡塌陷.结论 DHMC诱导比格犬PAH模型的形成,阿魏酸钠片早期干预能降低肺动脉压力,减轻血管内膜增生.
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肺高压大鼠肺动脉平滑肌细胞薄荷醇引起的胞浆游离Ca2+浓度增加幅度减低
本文通过观察正常(control,CON)、慢性低氧(chronic hypoxia,CH)和野百合碱(monocrotaline,MCT)预处理肺高压大鼠肺动脉平滑肌细胞(pulmonary arterial smooth muscle cells,PASMCs)中,瞬时感受器电位M8 (transient receptor potential melastatin8,TRPM8)通道特异激动剂薄荷醇(menthol,MT)引起的胞浆游离钙浓度([Ca2+])变化,探讨TRPM8通道在肺高压发病过程中的作用.大鼠处于CH环境或一次性腹腔注射MCT制备肺高压大鼠模型;原代培养CON和肺高压大鼠PASMCs,观察MT激动TRPM8通道引起的PASMCs [Ca2+]i变化,以及TRPM8通道特异阻断剂N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺[N-(4-tert-butylphenyl)-4-(3-chloropyridin-2-yl)piperazine-1-carboxamide,BCTC]对MT引起[Ca2+]i变化作用的抑制效应;免疫组化检测TRPM8的细胞定位.结果显示,在2 mmol/L Ca2+和无Ca2-台氏液中,MT都可以引起CON组PASMCs的[Ca2+]i增高,且这两种增高作用均可以被BCTC阻断;在2 mmol/L Ca2+和无Ca2+台氏液中,与CON组相比,CH组和MCT组MT引起PASMCs的[Ca2+]i增高幅度均显著减小.免疫组化细胞定位实验显示,PASMCs除胞核外其余部分均有TRPM8棕黄色阳性表达.以上结果提示,PASMCs上的TRPM8通道既存在于胞膜,也存在于肌浆网;CH和MCT预处理可以分别减少PASMCs上TRPM8通道介导的Ca2+内流与Ca2+释放.
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TRPC6介导肺动脉高压大鼠肺动脉张力和肺动脉平滑肌细胞Ca~(2+)浓度的升高
经典瞬时感受器电位通道6(transient receptor potential channel 6,TRPC6)蛋白是受体操纵性Ca~(2+)通道(ROCC)的分子基础.本文旨在研究TRPC6/ROCC在野百合碱(monocrotaline,MCT)诱发的肺动脉高压大鼠模型中的作用.Sprague-Dawley大鼠随机分为正常对照组(CON组)和MCT组,CON组正常饲养三周,而MCT组按60mg/kg剂量一次性腹腔注射2%MCT,建立MCT诱导的慢性肺动脉高压大鼠模型.通过测定右心室收缩压(RVSP)和右心室重量指数(RVMI)、HE染色观察肺动脉血管形态,分析肺动脉结构重建.半定量RT-PCR和Western blot检测大鼠肺动脉TRPC6 mRNA和蛋白表达水平.血管张力实验中用可特异性激活ROCC、可透膜的DAG拟似物1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol(OAG)检测大鼠离体肺动脉环的收缩效应.用荧光探针Fluo3-AM测定OAG诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)胞浆游离Ca~(2+)浓度([Ca~(2+)]_i).结果显示,与CON组相比,MCT组的RVSP、RVMI均明显增高(P<0.01);形态学观察可见肺小动脉平滑肌层明显增厚,管腔减小:TRPC6的mRNA和蛋白质表达无明显变化.在CON组,OAG几乎不引起肺动脉环收缩,而在MCT组,肺动脉环的收缩反应显著增强,差别有显著性意义(P<0.01).相比较于CON组,MCT也可使OAG触发的PASMCs[Ca~(2+)]_i增量值显著升高(P<0.05).上述结果提示,MCT预处理对肺动脉TRPC6 mRNA和蛋白质水平的表达无显著增强效应,但可促进TRPC6/ROCC介导的PASMCs Ca~(2+)内流和肺动脉张力升高,诱导大鼠产生肺动脉高压,并进一步诱发肺血管及右心室重构.
关键词： 经典瞬时感受器电位 钙离子 受体操纵性Ca~(2+)通道 野百合碱 -
钙调神经磷酸酶信号通路参与前列腺素F2α诱导的心肌肥厚
利用野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导大鼠右心室肥厚模型和培养乳鼠心肌细胞,研究前列腺素F2α(prostaglandin F2α,PGF2α)在心肌肥厚中的作用及钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)信号通路在其中的作用.在雄性Sprague-Dawley大鼠中,用MCT(60 mg/kg)单次i.p.诱导右心室肥厚,同时用塞来昔布(20 mg/kg)预防/治疗给药2周.用病理检测、电镜观察等方法观察心肌肥厚时组织病理改变;EIA试剂盒检测心肌组织PGF2α含量;RT-PCR检测心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP)和CaN mRNA的表达;用蛋白免疫印迹法检测CaN及其下游因子NFAT3和GATA4蛋白质的表达.以心肌细胞直径、蛋白含量和ANP mRNA表达的变化为0.1 μmol/L PGF2α诱导心肌细胞肥大的指标.以CaN mRNA表达作为该信号通路的主要指标,并观察CaN抑制剂环孢素A对PGF2α所致心肌细胞肥大和CaN mRNA表达的影响.结果显示:MCT注射2周(M2W组),右心室肥厚指数(RVHI)、右心室/体重比及肺重/体重比分别增加了47%、53%和118%;注射后4周(M4W组)增加了64%、94%及156%.电镜观察发现右心室组织损伤.同时,右心室组织PGF2α含量在M2W和M4W组分别增加了44%和51%,与RVHI、ANP和CaN的mRNA表达,及CaN/NFAT3/GATA4的蛋白质表达均呈正相关.环氧酶抑制剂塞来昔布预防和治疗给药均明显改善MCT诱导的组织病理学改变.在离体细胞培养中,PGF2α(0.1 pmol/L)明显使心肌细胞增大,蛋白质含量增加,ANP和CaN mRNA表达增强;同时,CaN抑制剂环孢素A明显抑制PGF2α诱导的心肌细胞肥大和CaN mRNA表达.上述结果提示:心肌组织局部PGF2α参与了MCT诱导的心肌肥厚过程,CaN信号通路是其细胞内信号转导通路之一.
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雷米普利通过调节细胞外调节激酶1/2的活性抑制肺动脉高压大鼠肺血管重构
目的 探讨雷米普利抑制野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压(PAH)大鼠肺血管重构是否与调节细胞外调节激酶1/2(ERK 1/2)活性有关.方法 雄性Sprague-Dawley大鼠30只,质量280～320 g,随机分为:正常对照组、PAH组、PAH+雷米普利组.PAH组和PAH+雷米普利组一次性颈部注射MCT 60 mg/kg后,PAH+雷米普利组用雷米普利灌胃,PAH组用生理盐水灌胃.对照组颈部注射生理盐水后,用生理盐水灌胃.4周后,测定大鼠的右室收缩压(RVSP)和右心室肥厚指数(RVHI),并用图像分析软件,测定肺小动脉管壁厚度(WT)占动脉外径(ED)的百分比(WT,%)及管壁面积(WA)占血管总面积的百分比(WA,%).放射免疫法检测肺组织中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)浓度.Western免疫印迹分析肺组织中ERK 1/2磷酸化水平.结果 PAH组的RVSP、RVHI、WT (%)、WA(%)、肺组织AngⅡ浓度和ERK 1/2磷酸化水平均显著高于正常对照组;雷米普利组RVSP、RVHI、WT(%)、WA(%)、肺组织Ang Ⅱ浓度和ERK 1/2磷酸化水平均明显低于PAH组.结论 雷米普利抑制MCT诱导的肺血管重构的机制可能与降低肺组织ERK 1/2磷酸化水平有关.
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盐酸戊乙奎醚对野百合碱致大鼠肺动脉高压的抑制作用
目的：探讨盐酸戊乙奎醚是否能够减缓野百合碱导致的大鼠肺动脉高压及是否能够预防或缓解肺血管重构。方法3~4周龄健康雄性 SD 大鼠30只,体重90~100 g,随机均分为正常对照组(C 组)、野百合碱肺高压组(M 组)、盐酸戊乙奎醚组(P 组),每组10只。M 组和 P 组腹腔注射野百合碱60 mg/kg 建造大鼠肺动脉高压模型,C 组腹腔注射等容量生理盐水。P 组大鼠于建模前15 min 时腹腔注射盐酸戊乙奎醚2 mg/kg,建模第2天腹腔注射盐酸戊乙奎醚1 mg/kg,C 组和 M 组在相应时点腹腔注射等容量生理盐水,连续使用3周。在建模后第21天,三组大鼠检测血流动力学(肺动脉压、右心室压)；处死大鼠前采集静脉血以备血液生化检测：ELISA 法检测一氧化氮(NO)含量、内皮素-1(ET-1)含量。处死大鼠后留取左肺组织行病理切片以观察肺组织病理形态学变化,取右肺组织于-80℃冻存以备后续检测。结果 M 组和 P 组右心室 SBP、平均肺动脉压、肺动脉 SBP 和肺动脉 DBP 明显高于 C 组(P <0.05)；P 组右心室 SBP、平均肺动脉压、肺动脉 SBP 和肺动脉 DBP 明显低于 M 组(P <0.05)。M 组肺小动脉明显增厚,肺小动脉管腔狭窄甚至闭塞,肺组织炎性细胞浸润非常明显。P 组肺小动脉壁增厚减轻,肺组织炎性细胞浸润减轻。M 组大鼠血清中 NO 含量明显低于,ET-1的含量明显高于 C 组(P <0.05)；P 组大鼠血清中 NO 含量明显高于 M组和 C 组(P <0.05),ET-1含量明显高于 C 组,但明显低于 M 组(P <0.05)。结论使用野百合碱成功建造了大鼠肺动脉高压模型,NO 含量降低、ET-1含量增加可能与野百合碱致大鼠肺动脉高压的形成有关；盐酸戊乙奎醚减缓野百合碱致大鼠肺动脉高压模型的肺动脉压力的升高、改善肺小动脉壁增厚可能与增加 NO 含量、降低 ET-1含量有关。
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睾酮治疗对右心衰竭雄性大鼠心功能影响的研究
目的:临床实践及动物模型中发现雄性心力衰竭个体的性激素水平降低,尤其血浆睾酮水平降低.本研究拟在构建右心衰竭大鼠模型的基础上,采用睾酮生理补充疗法改善心功能,并探讨雄激素心脏保护作用的可能机制. 方法:43只SD健康雄鼠随机分为3组:右心衰组(RHF,n=15):野百合碱一次性腹腔注射6周构建右心衰竭大鼠模型;睾酮治疗组(TT,n=15):大鼠野百合碱注射后第3天开始睾酮生理性补充;对照组(CON,n=13):同期等量生理盐水替代,其余处理同前.每2周各组大鼠取外周血,分别化学发光法、酶联免疫吸附法测外周血浆睾酮、TNF-α水平,流式细胞术检测外周血CD34~+细胞含量.于第6周各组存活大鼠行右心系统血流动力学测定,取心脏、肺脏、肝脏组织行常规病理及免疫组化检测. 结果:RHF组各项指标显示大鼠右心衰竭模型造模成功,且血浆睾酮水平逐渐下降、TNF-α水平增加明显;TT组大鼠睾酮生理性补充治疗后心功能改善明显,但不能完全逆转,血浆睾酮水平较RHF组大鼠有所恢复,TNF-α减少有显著性差异;TY组大鼠、RHF组大鼠外周血CD34~+细胞含量、免疫组化示右心室心肌细胞CD34~+表达无明显差异. 结论:睾酮生理补充能够改善右心衰竭雄性大鼠的心功能,可能通过抑制炎症因子TNF-α等的释放,而非通过自体动员骨髓干细胞的途径起作用.睾酮生理补充可以作为右心衰竭治疗的新辅助手段之一.
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两种肺动脉高压模型大鼠肺动脉和尾动脉血管活性变化及药物体外干预
目的:考察缺氧及皮下注射野百合碱诱导肺动脉高压模型大鼠肺动脉和尾动脉血管活性变化及药物CPU0213和CPU86017的体外急性给药疗效.方法:建立缺氧及皮下注射野百合碱所致大鼠肺动脉高压模型.造模5周后,大鼠乌拉坦麻醉,经右颈静脉插管,进行血流动力学实验,记录中心静脉压、右心室收缩压等血流动力学指标.随后,处死大鼠,分离肺内动脉和尾部腹侧动脉,进行离体血管环实验,观察分别由乙酰胆碱和苯肾上腺素所致大鼠肺动脉和尾动脉血管舒缩活性的变化以及经CPU0213和CPU86017温孵对病损血管的离体治疗作用.结果:慢性缺氧可致大鼠肺动脉及尾动脉血管收缩增强,而野百合碱致血管收缩削弱.慢性缺氧和注射野百合碱均可致大鼠肺动脉和尾动脉血管舒张削弱.CPU0213和CPU86017温孵能不同程度地改善两种模型大鼠的血管收缩和内皮依赖性舒张功能,CPU0213能部分恢复而CPU86017却进一步削弱两种模型大鼠中KATP介导的血管舒张活性.结论:慢性缺氧和注射野百合碱均损伤血管活性,同时造成尾动脉KATP功能障碍,且慢性缺氧对肺动脉损伤的选择性高于野百合碱.CPU0213体外急性给药对血管活性有较好的改善作用,而CPU86017可部分改善血管活性,但对KATP有阻断作用.
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曲前列环素对大鼠肺动脉高压模型的治疗作用及其机制
目的：研究曲前列环素对大鼠肺动脉高压的疗效及其对肺组织分化抑制因子（inhibitor of differentiation，ID）1、3表达水平的影响。方法：建立大鼠野百合碱肺动脉高压模型，设模型组、干预组、对照组，每组10只。干预组在模型大鼠背部微泵注射曲前列环素2周，模型组和对照组给予等量生理盐水。测定各组大鼠右心室平均压（mRVP）；称量心脏各部分重量，计算右心室肥厚指数（RVHI）；制作肺组织切片并进行 HE 染色，测定肺小动脉管壁厚度与动脉外径的百分比（WT）及血管壁面积与血管总截面积的百分比（WA）。免疫组织化学法测定肺血管 ID1、ID3的表达；蛋白质印迹法测定肺组织 ID1、ID3含量；实时荧光定量 PCR 检测肺组织 ID1 mRNA、ID3 mRNA 的表达量。结果：模型组和干预组 mRVP、RVHI、WT、WA 均明显高于对照组（均 P ＜0．05），干预组上述指标明显低于模型组（P ＜0．05）。模型组肺血管和肺组织 ID1、ID3及肺组织 ID1 mRNA、ID3 mRNA 的表达量明显低于对照组（均 P ＜0．05），而干预组明显高于模型组（均 P ＜0．05）。结论：曲前列环素能促进野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺组织 ID1、ID3及 ID1 mR-NA、ID3 mRNA 的表达，对大鼠肺动脉高压有治疗作用。
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复方薤白胶囊对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠ET、TNFα含量的影响
目的:探讨复方薤白胶囊对野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压大鼠血浆中内皮素(ET)、肿瘤坏死因子α(TNFα)含量的影响.方法:SD大鼠60只,随机分为正常对照组、模型组、卡托普利组、复方薤白胶囊高剂量组和复方薤白胶囊低剂量组.采用MCT进行一次性腹腔注射(按60mg·kg-1)造模,22 d后测定平均肺动脉压、平均右心室压以及血浆中ET、TNFα的含量,并观察肺小动脉及右心室病理变化.结果:模型组平均肺动脉压、右心室压以及血浆中ET、TNFα含量明显高于正常对照组(P＜0.01).其余各组平均肺动脉压、右心室压以及血浆中ET、TNFα含量明显低于模型组(P＜0.05或P＜0.01),且复方薤白胶囊高、低剂量组优于卡托普利组.结论:复方薤白胶囊能有效降低MCT诱导肺动脉高压大鼠的肺动脉压,可能的机制是抑制TNFα、ET产生,减轻MCT引起的炎性细胞浸润,改善肺小动脉及右心室重构.提示复方薤白胶囊将是防治肺动脉高压很有前途的中药,值得进一步研究.
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重组Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的作用及机制研究
目的:观察早期应用重组Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白(rhTNFR-Fc)对野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导的大鼠肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)的作用,并探讨其机制.方法:成年雄性SD大鼠24只.随机分为正常对照组(C组)、rhTNFR-Fc组(R组)、MCT模型组(M组)、MCT+rhTNFR-Fc组(M+R组).建立MCT诱导的PAH模型.测定各组平均肺动脉压(mPAP)、右心肥厚指数,检测各组肺小动脉血管管壁厚度占血管外径的百分比(WT％),应用ELISA法测定各组肺组织匀浆白介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)水平,Western blot法测定肺组织核因子-κB(NF-κB)蛋白水平.结果:①M组大鼠mPAP、右心肥厚指数及WT％值较C组显著升高,差异具有统计学意义(P＜0.05).rhTNFR-Fc可抑制MCT诱导的大鼠mPAP的升高(P＜0.05)及肺小动脉管壁的增厚(P＜0.05);②M组大鼠肺组织匀浆中IL-6、TNF-α水平与C组比较明显增高,差异有显著性(P＜0.05),rhTNFR-Fc可抑制MCT诱导的PAH大鼠肺组织中IL-6、TNF-α的表达(P＜0.05)；③M组大鼠肺组织中NF-κB表达与C组比较显著增加(P＜0.05),rhTNFR-Fc可抑制MCT诱导的PAH大鼠肺组织中NF-κB的表达增加(P＜0.05).结论:rhTNFR-Fc可能通过抑制NF-κB信号通路的激活及IL-6、TNF-α等炎症因子的表达防治MCT诱导的大鼠PAH.
