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西地那非对肺动脉高压大鼠肺动脉压影响的作用机制探讨
目的：探讨西地那非对肺动脉高压大鼠肺动脉压的影响，初步探讨其作用机制。方法清洁级SD雄性大鼠60只，随机分为G0、G1、G2、G3组，每组15只。G1、G2、G3组大鼠分别一次性腹腔注射MCT 60 mg/kg，诱导制作肺动脉高压动物模型，第2天开始G2组西地那非2 mg/kg灌胃，每天1次；G3组自第5周开始西地那非2 mg/kg灌胃，每天1次；G1组予等量生理盐水灌胃；G0组为空白对照组，给予生理盐水一次性腹腔注射后第2天开始每天生理盐水灌胃。腹腔注射后采用彩色多普勒超声仪测大鼠右心室横径、三尖瓣反流速度、肺动脉压、射血分数（ EF值）、缩短分数（ FS值），每周1次，共检测4周，分析数据；随后处死大鼠，取心脏、肺组织病理切片对比观察。结果 G0组大鼠肺动脉压无明显改变，G1、G2、G3组肺动脉压进行性增高，G1组更为明显。各组大鼠右心室横径逐渐增大，但G1~G3组较G0组更明显（ P﹤0.01）；G0组大鼠各时期的三尖瓣反流速度、肺动脉压无明显改变，而G1~G3组逐渐增高（P﹤0.01）。G1组大鼠肺组织病理切片可见中小动脉中膜明显增厚和小动脉肌化，部分肺组织远端小动脉闭塞，肺泡内可见心衰细胞，右室心肌细胞肥大伴纤维组织增生，G2组大鼠肺动脉仅出现轻度新生内膜病变，心脏组织病理切片无明显改变；G3组大鼠肺动脉可见较明显新生内膜病变，心脏组织病理切片可见明显炎细胞浸润。结论西地那非可有效降低肺动脉高压大鼠肺动脉压，且越早应用效果越好，其机制可能是通过改善内皮功能实现的。
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吴茱萸提取物对大鼠右室肥大细胞外信号调节激酶-m RNA表达的抑制作用
目的 观察吴莱萸提取物(evodiae,EV)对野百合碱(monocrotaline,McT)所致大鼠右心室肥大细胞外信号调节激酶-1 mRNA(ERK-1 m RNA)表达的影响.方法 雄性Wistar大鼠腹腔注射MCT 60 mg/kg建立大鼠右室肥大模型.灌胃给药18d,观察大鼠体质量及一般状态,测定右室肥大指数、右室相对质量和肺质量/体质量,实时定量PCR检测心肌组织心室肥大标志基因心房利钠因子(atrial natriuretic factor,ANF)mRNA的表达、ERK-1 mRNA的表达.结果 与模型组比较,EV 50,100,200 mg/kg均使右室肥大指数、右室相对质量和肺质量/体质量显著降低,ANF,ERK-1 mRNA的表达呈剂量依赖性降低.结论 EV能明显改善MCT引起的大鼠右心室肥大,其机制可能与抑制ERK-1 mRNA的表达有关.
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吴茱萸提取物抑制野百合碱所致右心室肥厚的作用
目的 观察吴茱萸提取物(evodiae,EV)对野百合碱(monocrotaline,MCT)所致大鼠右心室肥厚的影响并探讨其可能的机制.方法 雄性Wistar大鼠腹腔注射MCT 60 mg/kg,建立大鼠右室肥厚模型.连续灌胃EV 18 d,测定大鼠右心室收缩压、右心室肥厚指数、肺重/体重,肺组织HE.染色观察肺小动脉形态学的改变,观察EV的防治作用.结果 大鼠注射MCT后18 d,心室收缩压、右室肥厚指数显著增加(P<0.01),肺小动脉肌层增厚,管腔狭窄.连续灌胃EV 50～200 mg 18 d,右心室收缩压、右心室肥厚指数肺重/体重明显降低(P<0.05),明显减轻MCT所致大鼠肺动脉重构.结论 EV对 MCT引起的大鼠右心室肥厚产生明显的防治作用,该作用与减轻肺动脉重构,降低肺动脉压力有关.
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苦豆碱对大鼠肺动脉高压的保护作用及其抗氧化机制
目的 探究苦豆碱对野百合碱致大鼠肺动脉高压的作用及其机制.方法 通过野百合碱60 mg/kg皮下注射建立肺动脉高压模型.模型建立后开始灌胃给予大鼠苦豆碱,持续21 d.在实验终点时检测大鼠平均肺动脉压力(mPAP)、右心室肥厚指数(RVHI)及肺小动脉病理变化;比色法检测SOD、MDA、GSH-Px、T-AOC、CAT水平;Western blot检测肺组织NADPH氧化酶2(NOX2)、NOX4蛋白表达.结果 苦豆碱可以降低肺动脉高压大鼠的mPAP、RVHI,逆转其肺小动脉病理变化,降低其MDA及NOX2、NOX4表达,提高SOD、GSH-Px、T-AOC、CAT水平.结论 苦豆碱可对抗野百合碱诱导的肺动脉高压,其机制可能与抗氧化作用有关.
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钙池操纵性钙通道在新型肺高压大鼠中的作用
目的 探讨规范性瞬时感受器电位通道1(TRPC1)蛋白-钙池操纵性钙通道(SOCC)在新型肺高压发病过程中的作用.方法 在左肺叶切除(PE)复合腹腔注射野百合碱(MCT)的肺高压大鼠模型中观察SOCC表达及功能变化.结果 与对照组(CON)比较,PE+ MCT组TRPC1mRNA为其(3.40±1.59)倍(P＜0.05);环匹阿尼酸(CPA)触发的肺动脉收缩由(16.6±1.5)％增加至(126.6±15.4)％(P＜0.01),肺动脉平滑肌细胞的[Ca2+]i由(268±76) nmol/L增加至(1 832±867) nmol/L(P ＜0.01);钆离子舒张效应由(36.9±3.7)％增加至(70.1±2.6)％(P＜0.05).结论 PE+ MCT上调了大鼠肺动脉TRPC1表达,增强了由TRPC1/SOCC介导的肺动脉平滑肌细胞的Ca2+内流和肺血管收缩,从而诱导大鼠产生肺高压,并进一步诱发肺血管及右心室重构.
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5-羟色胺转载体与肺动脉高压复发的关系
5-羟色胺(5-HT)在该肺动脉高压(PAH)发病机制有重要作用[1].本研究旨在观察氟西汀对野百合碱(MCT)诱导的PAH大鼠肺血管重构的远期疗效及病理生理学变化.
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一种新型的大鼠肺动脉高压模型
肺动脉高压(PAH)是一类严重威胁人类健康的疾病[1],我们采用野百合碱(MCT)复合左肺切除的方法建立慢性肺动脉高压大鼠模型,以期有助于其发病机制、预防和治疗的探讨.
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骨髓间充质干细胞移植肺动脉高压大鼠内皮素-1的变化
目的 观察骨髓间充质干细胞(MSCs)静脉移植对野百合碱(MCT)诱导肺动脉高压(PAH)大鼠的内皮素-1(ET-1)表达的影响.方法 培养大鼠幼鼠骨髓MSCs,传代纯化,取第3～5代细胞进行移植.Wistar大鼠30只,成组设计(n=10)为3组:实验组、MCT组和对照组.前两组腹腔注射60 mg/kg MCT(对照组注射等量生理盐水)诱导后,实验组颈外静脉注射含1×106 MSCs的磷酸盐缓冲液(PBS),后两组注入等量PBS.4周后检测大鼠右心室收缩压(RVSP)；肺组织苏木素-伊红(HE)染色；肺组织分离mRNA,逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)法检测组织表达前体原ET-1 mRNA的水平；酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定血清ET-1的表达.统计数据进行成组t检验.结果 MSCs颈外静脉移植4周后,实验组与MCT组比较RVSP明显下降[(35.6±8.4) mmHg(1 mm Hg =0.133 kPa)比(47.2±10.5) mmHg,P＜0.05]；病理染色可见实验组与对照组比较肺小动脉壁明显变薄；肺组织前体原ET-1 mRNA半定量显示实验组较MCT组表达减少(0.251 ±0.048比0.391 ±0.035,P＜0.05),血浆ET-1结果均显示对照组ET-1表达很少(2.23 ±0.43) ng/L,与MCT组比较,MSCs移植降低了ET-1的表达[(4.05±0.82) ng/L比(5.75 ±0.75) ng/L,P＜0.05].结论 MSCs颈外静脉移植可以抑制MCT对大鼠肺损伤作用,减少ET-1的mRNA及血清ET-1的表达.
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丹参酮ⅡA减轻野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型IL-6和IL-8的表达
目的 建立野百合碱诱导的肺动脉高压的大鼠模型,观察丹参酮ⅡA对大鼠血清中的白细胞介素6(interleukin 6,IL 6)和IL-8的表达的影响,探讨丹参酮ⅡA对防治肺动脉高压的意义.方法 SD大鼠分为野百合碱组、丹参酮ⅡA治疗组及对照组,野百合碱组给予大鼠肌肉注射野百合碱制成肺动脉高压大鼠模型,丹参酮ⅡA治疗组在注射野百合碱的基础上给予注射丹参酮ⅡA,对照组不作处理.分别测定3组右心室收缩压(right ventricular systolic pressure,RVSP)、平均肺动脉压力(mean pulmonary arterial hypertension,mPAP)、右心室肥厚指数(right ventricle hypertrophy index,RVHI).用酶联免疫法(enzyme linked immunosorbent assays,EHSA)检测血清中的IL-6和IL-8的含量.结果 成功建立了野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型,使用丹参酮ⅡA可以减低野百合碱引起的肺动脉压力的升高及IL-6和IL-8的表达.结论 IL-6及IL-8参与了野百合碱诱导的肺动脉高压,丹参酮ⅡA可以降低野百合碱诱导的肺动脉高压,可能与减轻肺动脉高压的炎症反应有关.
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匹伐他汀对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的作用及其机制
目的：探讨匹伐他汀在防治肺动脉高压中的作用及其可能机制。方法雄性斯泼累格·多雷( SD)大鼠50只,随机分为5组(n=10),分别为正常对照组、模型对照组、匹伐他汀预防组(1 mg·kg-1·d-1)和匹伐他汀大剂量(3 mg·kg-1·d-1)治疗组、小剂量(1 mg · kg-1· d-1)治疗组。除正常对照组外,其余4组均通过皮下注射野百合碱55 mg·kg-1,诱导大鼠形成肺动脉高压。8周后,比较各组存活率、平均肺动脉高压(mPAP)、血小板源性生长因子-B(PDGF-B)、Rac1mRNA的表达及白细胞介素-6(IL-6)分泌水平。结果匹伐他汀预防组、正常对照组大鼠均存活,匹伐他汀小剂量治疗组、大剂量治疗组与模型对照组小鼠存活率分别为60.0%,80.0%,40.0%(P<0.01)；与模型对照组比较,匹伐他汀治疗组mPAP均降低(均P<0.01),肺组织PDGF-B表达、IL-6分泌及Rac1基因表达均降低(均P<0.01)。结论匹伐他汀可能是通过对Rac1基因和PDGF-B表达的调节以抑制肺动脉平滑肌细胞增殖和抑制IL-6分泌等机制防治肺动脉高压。
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野百合碱对大鼠肺动脉α-SMA抗原过表达和Ⅷ因子抗原低表达的影响
目的 研究野百合碱(monocrotaline,MCT)对肺动脉压的影响及其发病机制.方法 雄性SD大鼠18只,随机分为两组,正常组(n=7),模型组(n=11).模型组通过一次性颈背部皮下注射MCT 50 mg·kg-1,22 d后,通过右心导管法,用Powerlab记录大鼠肺动脉收缩压(PASP)、肺动脉舒张压(PADP)、平均肺动脉压(MPAP)、右室收缩压(RVSP)的变化;称定右室游离壁(RV)质量和左室加室间隔(LV+SEP)质量,计算右心肥大指数(RVHI=RV/LV+SEP);称定肺质量,并计算其与体质量的相对质量指数(LI),用免疫组化方法,观察石蜡包埋左肺组织的肺小动脉α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)抗原的表达及其肺血管内膜Ⅷ因子抗原的表达.结果 50 mg·kg-1 MCT可显著升高PASP、PADP、MPAP、RVSP、RVHI和LI(P＜0.01);MCT使肺小动脉α-SMA抗原过表达,肺小动脉重构;使肺血管内膜Ⅷ因子抗原低表达,肺毛细血管数目减少.结论 50 mg·kg-1 MCT可以成功塑造肺动脉高压模型,其造模机制不仅与肺动脉的重构相关,而且还与肺毛细血管的数量明显减少相关.
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辛伐他汀对野百合碱所致大鼠右心室肥大的抑制作用
目的:观察辛伐他汀(Sim)抑制大鼠右心室肥大的作用.方法:一次性皮下注射野百合碱(MCT)50 mg·kg-1,引起大鼠肺动脉高压和右心室肥大.2周后,分组灌胃给予Sim 1.5,3.0 mg·kg-1·d-1或纯化水(对照组),连续治疗14 d.测定各组大鼠的平均肺动脉压、右心室和左心室+室间隔的重量比[R/(L+S)]、右心室组织的蛋白和羟脯氨酸含量,并观察右心室和肺的病理形态.结果:Sim 3.0 mg·kg-1·d-1给药14 d,使R/(L+S)、蛋白质和羟脯氨酸含量分别比对照组大鼠减少35%,62%,38%(P<0.01).但对MCT引起的大鼠肺动脉压升高和肺组织形态改变无影响.结论:Sim对MCT引起的大鼠右心室肥大的进程具有抑制作用.
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辛伐他汀对大鼠实验性肺动脉高压的预防作用
目的:观察辛伐他汀对大鼠实验性肺动脉高压(PAH)的预防作用,并探讨Caveolin-1与PAH的关系.方法:85只Wistar大鼠被随机分为3组:M+S组大鼠首先给予野百合碱(MCT,5 mg/kg)皮下注射和辛伐他汀(1mg/kg)灌胃,每日各1次,连续2周,自第2周末至第6周末继续按辛伐他汀初始给药方案灌胃而不再进行MCT皮下注射.MCT组实验前2周给予每日1次MCT(5 mg/kg)皮下注射,且自第1周开始至第6周末持续给予同辛伐他汀等体积的0.9％盐水灌胃.对照组组自实验开始至实验第6周给予同辛伐他汀等体积的0.9％盐水灌胃,此外,实验前2周给予同MCT等体积的0.9％盐水皮下注射.自实验开始,间隔2周对各组大鼠进行体循环动脉压(SAP)、右心室收缩压(RVSP)、右心室肥厚指数(RVHI)及Caveolin-1表达水平进行测定,实验总共观察6周.结果:MCT组大鼠实验第4周末RVSP和RVHI分别为(23.5±1.9) mmHg和0.31±0.02,均较对照组显著增高.而M+S组大鼠至第6周末才出现RVSP明显升高,但观察期间该组大鼠RVHI与对照组无统计学差异.MCT组大鼠实验第2周末Caveolin-1蛋白相对含量较Saline组显著降低(P＜0.05),且在随后4周内表达进一步下调,而M+S组在实验6周内未观察到有统计学意义的Caveolin-1表达下调.结论:Caveolin-1表达下调是大鼠实验性PAH形成的重要伴随特征之一,辛伐他汀对大鼠实验性肺动脉高压具有预防作用,该机制与其抑制Caveolin-1表达下调有关.
关键词： 辛伐他汀 肺动脉高压 Caveolin-1 野百合碱 -
氟伐他汀对大鼠肺动脉高压的预防作用及对Caveolin-1表达的影响
目的:观察氟伐他汀对大鼠实验性肺动脉高压(PAH)的预防作用,并探讨caveolin-1与PAH的关系.方法:98只Wistar大鼠被随机分为3组:M+F组大鼠首先给予野百合碱(MCT,30 mg/kg)皮下注射和氟伐他汀(1 mg/kg)灌胃,每日各1次,连续2周,自第2周末至第6周末继续按氟伐他汀初始给药方案灌胃而不再进行MCT皮下注射.MCT组大鼠给予每日1次MCT(30 mg/kg)皮下注射,每日1次,且自第1周开始至第6周末给予同氟伐他汀等体积的生理盐水灌胃,每日1次.Saline组给予生理盐水皮下注射或灌胃.自实验开始间隔2周测定各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥厚指数(RVHI)及肺组织caveolin-1蛋白相对含量.结果:MCT组大鼠实验第4周末mPAP和RVHI值均较Saline组显著增高.M+F组大鼠至第6周末才出现mPAP明显升高,但观察期间该组大鼠RVHI与Saline组比较差异无统计学意义.MCT组大鼠实验第2周末caveolin-1蛋白相对含量较Saline组显著降低(P<0.05),至第4周末和第6周末,caveolin-1表达进一步下调,而M+F组未观察到有统计学意义的caveolin-1表达下调.结论:Caveolin-1表达下调是大鼠实验性PAH形成的重要原因,氟伐他汀预防大鼠肺动脉高压形成的机制与其抑制caveolin-1表达下调有关.
关键词： 氟伐他汀 肺动脉高压 Caveolin-1 野百合碱 -
脂氧素受体激动剂BML-111对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠肺动脉压力的影响
目的:观察脂氧素受体激动剂BML-111对野百合碱(MCT)诱导肺动脉高压大鼠肺动脉压力的影响及其机制.方法:选择SD大鼠30只,随机分为3组:C组、PH组、B组,PH组和B组大鼠行皮下注射野百合碱50μg/g,C组注射等量0.9％氯化钠溶液,自野百合碱注射的当日起,B组每天腹腔注射1 mg·kg-1·d-1 BML-111连续4周.实验测量指标:平均肺动脉压力(MPAP)、右心室收缩压(RVSP)、右心室(RV)[左室(LV)+室间隔(S)]、肺组织匀浆炎性因子白介素-8(IL-8)、内皮间粘附分子(ICAM-1)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)的水平.结果:PH组、B组MPAP、RVSP、RV/(LV+S)、IL-8、ICAM-1、MCP-1的水平高于C组(P＜0.05)；B组MPAP、RVSP、RV/(LV+S)、IL-8、ICAM-1、MCP-1低于PH组(P＜0.05).结论:脂氧素受体激动剂BML-111可减轻野百合碱诱导肺动脉高压大鼠肺动脉压力,其机制可能与减轻肺周围组织炎症反应有关.
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二十二碳六烯酸对肺动脉高压大鼠活化T细胞核因子c1表达的影响
目的 观察二十二碳六烯酸(DHA)对野百合碱(MCT)致肺动脉高压(PH)大鼠肺血管重构及活化T细胞核因子c1(NFATc1)表达的影响.方法 24只SD大鼠随机分为正常对照组(n=7)、DHA干预组(n=7)及MCT模型组(n=10).肺动脉高压模型采用MCT诱导法,HE染色观察大鼠肺小动脉形态学改变,免疫组织化学、Western blot和qRT-PCR检测大鼠肺动脉NFATc1蛋白和mRNA的表达.结果 DHA能明显减轻模型大鼠的肺血管重构;与正常对照组相比,MCT模型组肺动脉NFATc1蛋白和mRNA的表达明显增强(P＜0.05);与MCT模型组相比,DHA干预组肺动脉NFATc1蛋白和mRNA的表达减弱(P＜0.05).结论 DHA对MCT所致肺动脉高压具有较好的抑制作用,其作用机制可能与其抑制N FATc1表达有关.
关键词： 二十二碳六烯酸 野百合碱 活化T细胞核因子c1 肺动脉高压 -
肺动脉高压时内源性血管弹性蛋白酶的动态变化与肺血管重建关系的实验研究
目的肺动脉高压是一种以肺血管重建为主要病理改变的肺血管增生性疾病,其机制十分复杂,至今尚未完全阐明,近年来的研究表明,内源性血管弹性蛋白酶(EVE)与肺动脉高压时的肺血管病变密切相关,该研究旨在探讨肺动脉高压时EVE的动态变化及其与肺血管重建之间的关系.方法100只成年SD大鼠随机分为正常组和模型组(均n=50).模型组大鼠皮下注射60mg/kg野百合碱诱导肺动脉高压.于实验第2,8,14,21天,每组各处死12只大鼠,取6只荧光分光光度计检测肺动脉的弹性蛋白离解活性,并通过右心导管法测定肺动脉压力;余下6只对周围肺动脉进行组织病理学分析.结果肺动脉的弹性蛋白离解活性在注射野百合碱后的第2天即明显升高至(3.87±0.19)×10-8U/mg,第8天降为(0.18±0.2)×10-8U/mg,第14天再次升高至(1.45±0.18)×10-8 U/mg,第21天维持在(1.91±0.18)×10-8U/mg.而肌性肺动脉的比例增加在注射野百合碱后第8天出现,肺动脉中膜的增厚及肺动脉压力的增高在第14天后出现.结论EVE活性的早期升高可能是肺动脉高压的一种重要触发因素;EVE活性的第2次升高可能与肺高压的进展有关.
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辛伐他汀对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠IL-6和IL-8表达的影响
目的 观察辛伐他汀对野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压大鼠炎症细胞因子IL-6和IL-8 表达的影响,探讨辛伐他汀作用于肺动脉高压的机制.方法 将30只健康雄性SD大鼠随机平均分为正常对照组、MCT诱导的肺动脉高压组(模型对照组)、辛伐他汀干预治疗组(治疗组).模型对照组和治疗组注射野百合碱造模.治疗21 d后,采用右心导管法检测大鼠平均肺动脉压(mPAP);称量RV和LV+S,计算右心肥大指数(RVHI).采用RT-PCR检测大鼠肺组织中IL-6和IL-8 mRNA的表达,采用ELISA法检测大鼠血清中IL-6和IL-8水平.结果 模型对照组mPAP和RVHI值显著高于治疗组和正常对照组,治疗组和正常对照组mPAP和RVHI值比较无显著性差异.模型对照组大鼠肺组织中IL-6和IL-8 mRNA的表达和血清中IL-6和IL-8水平显著高于正常对照组和治疗组,而治疗组大鼠肺组织中IL-6和IL-8 mRNA的表达和血清中IL-6水平与正常对照组比较无显著性差异,但治疗组大鼠血清IL-8水平高于正常对照组(P<0.05).结论 辛伐他汀可通过抑制MCT诱导大鼠肺动脉高压模型大鼠肺组织中炎性细胞因子的表达、下调大鼠炎性细胞因子的分泌,达到对肺动脉高压的治疗作用.
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野百合碱致肺动脉高压相关机制研究进展
吡咯里西啶类生物碱(pyrrolizidine alkaloids,PAs)分布十分广泛,3％的有花植物中含有PAs,其中含量较多的为紫草科、菊科、豆科及兰科植物[1].含PAs的中药应用广泛,如中国药典2005年版一部即收录了佩兰(菊科)、紫草(紫草科)、款冬花(菊科)等多种含有该类生物碱的植物.
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薯蓣皂苷元对肺动脉高压大鼠肺血管重构的影响
目的：探讨薯蓣皂苷元（Dio）对野百合碱（MCT）诱导的肺动脉高压大鼠肺血管重构的影响。方法：将30只雄性 SD 大鼠随机分为正常对照组、MCT 组和 Dio 组，每组10只。MCT 组和 Dio 组一次性腹腔注射野百合碱60 mg/kg，建立大鼠肺动脉高压模型。Dio 组每天给予 Dio 80mg/kg 灌胃，对照组和 MCT 组给予相同量溶剂灌胃。待药物干预满4周后，分别测量各组干预后平均肺动脉压力（mPAP）、右心室肥大指数（RVHI）、肺小动脉管壁厚度占管径的百分比（WT％）和管壁面积占血管总面积的百分比（WA％）；采用免疫组化检测肺组织核因子-κB（NF-κB）的表达。结果：MCT 组的 mPAP、RVHI、WT％、WA％及 NF-κB 的表达水平均显著高于对照组和 Dio 组；经薯蓣皂苷元干预后，mPAP、RVHI、WT％、WA％及 NF-κB 的表达水平均明显降低。结论：薯蓣皂苷元能够缓解 MCT诱导的肺动脉高压大鼠肺血管重构，其机制可能与抑制 NF-κB 的表达有关。
