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国内药物过敏试验假阳性研究现状与进展
药物过敏试验是临床上常用的护理技术操作,是合理用药的前提.但由于受药物制剂、操作方法、患者自身等因素的影响,常会出现假阳性,使药物的应用受到不应有的限制,现将国内的研究现状与进展综述如下.1 原因分析假阳性的存在主要与药物制剂、受试者、操作者三方面的因素有关.1.1 制剂因素药物生产厂家制作工艺差,药品所含杂质多,配制皮试时易出现假阳性反应,尤其是青霉素,其过敏反应的发生与水溶液中的降解产物及制品中所含杂质有关,极微量的青霉素(几个单位甚至0.03U/ml)在体内形成的降解产物就可引起过敏反应.
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检测血浆D-二聚体的临床应用价值
血浆D-二聚体(D-dimer,D-D)是纤维蛋白原(FIB)、凝血被激活生成的可溶性纤维蛋白单体(sFM)和已交联稳定的纤维蛋白,在纤溶酶(PL)水解下产生的一种特异性小片段降解产物,在FIB降解早期即被检测出来,故被认为是FIB降解的主要和特异指标[1].其在血浆中的水平可代表体内凝血酶活性和纤溶酶活性,D-D含量增高表明体内可能处于高凝状态,是证实血栓形成和溶解发生的一个高度敏感的分子标志物[2].我们采用胶乳凝聚法检测了部分患者和健康人群血浆D-D水平.
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蛋白指纹技术在肿瘤诊断中的应用与进展
蛋白指纹技术(protein fingerprinting)是表面增强激光解吸离子化飞行时间质谱技术(surface-enhanced laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry,缩写SELDI-TOF-MS,简称SELDI-TOF或SELDI)的俗称,它指的就像每个人的指纹不同于他人一样,每种疾病在发生发展过程中所形成的特定蛋白组或其降解产物也不一样,所以对此各种特异性蛋白指纹图谱的识别和判断,就可达到对各类疾病进行准确诊断的目的.
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替硝唑滴丸的制备工艺研究
目的:考察不同pH值和加热时间对替硝唑滴丸降解产物的影响.方法:制备替硝唑滴九,采用高效液相色谱法测定不同pH值滴丸中替硝唑的含量和降解产物.结果:随着加热时间的增加和pH值的增高,替硝唑滴丸的降解产物的数目和含量逐渐增加.结论:替硝唑滴丸在酸性环境中较中性及碱性环境中稳定.有利于制备,并确保制剂质量.
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孕期D-二聚体检测预防孕妇静脉血栓的临床观察
深静脉血栓形成(Deep vein thrombosis,DVT)是一种静脉内血细胞凝集块阻塞性疾病,是孕妇孕期、产时和产后较严重的并发症之一,可发生在深静脉各个部位,下肢多见,严重影响产妇的康复,尤其急性期血栓脱落可导致致死性肺栓塞(pulmonarythromboembolism,PTE),受到学者的关注.尤其妊高症患者由于全身小血管痉挛,血液浓缩,处于高凝状态,是DVT的高危人群,发病率是正常时期的6倍[1].D一二聚体是经活化的XⅢa因子作用后形成的交联纤维蛋白在纤维酶作用下产生的降解产物,为继发性纤溶的特有代谢物,是反映凝血酶及纤溶酶活化的分子标志物[2],在健康人血浆中含量比较低[3].妊娠期妇女由于其特殊性,血液随妊娠周数增加逐渐呈高凝状态,D-二聚体含量可能也会有所增加.本课题通过比较双胎孕妇、单胎孕妇产前D-二聚体及非孕妇的血浆D-二聚体水平,探讨D-二聚体检测对预防产妇血栓形成的意义.
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抗生素抗感染的不良反应
抗生素引起的过敏反应为常见,主要原因是药品中可能存在的杂质以及氧化、分解、聚合、降解产物在体内的作用,或患者自身的个体差异.发生过敏反应的患者多有变态反应性疾病,少数为特异高敏体质.
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系统性硬皮病患者血清I型胶原合成和降解产物的检测及其临床意义
虽然有研究表明系统性硬皮病(SSC)患者血清Ⅲ型胶原氨基末端前肽(PIIINP)水平升高,用PIIINP水平可反映SSC患者的胶原合成情况[1,2].但正常皮肤和硬皮病皮肤中主要胶原成分是I型胶原,因此我们检测了SSC患者血清I型胶原羧基末端前肽(PICP)和I型胶原羧基交联末肽(ICTP)值,以了解其与SSC患者临床的关系.
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盐酸尼非卡兰的高效液相色谱测定法
目的建立反相高效液相色谱法测定盐酸尼非卡兰有关物质及降解产物的方法,以及在该色谱条件下测定盐酸尼非卡兰、注射用粉针剂的含量.方法采用Zorbax-C8柱;流动相为0.02 mol·L-1磷酸氢二钾溶液(含5 mL·L-1三乙胺,用磷酸调节pH 5.0)-乙腈(75:25),流速0.8 mL·min,检测波长为270 nm;外标法测定含量.结果盐酸尼非卡兰与合成过程中可能带进的中间体能很好分离,盐酸尼非卡兰经酸、碱、氧化、高温、光照降解产物能很好的分离并检测;以该色谱条件,盐酸尼非卡兰浓度与峰面积具有良好的相关性,线性范围为20～70 mg·L-1,r=0.999 9(n=6),精密度RSD为0.43%(n=15),低检出量为2 ng.粉针含量测定方法3种浓度下平均回收率分别为99.67%,99.75%和99.80%,RSD分别为0.88%,0.80%和0.69%(n=15).结论方法简便、准确、专属性强.
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几丁糖的生物学特点及其在眼科领域的应用
几丁糖又名甲壳胺、壳聚糖、脱乙酰壳多糖等,是自然界中唯一带正电荷的氨基酸葡萄糖多聚体,由海洋甲壳类生物、昆虫和其他无脊椎动物外壳中的甲壳素[β-(1-4)聚-2-乙酰胺基-D-葡糖]脱乙酰化制得.可溶于水,有许多胺基和羟基,易进行化学修饰及改性,其降解产物为对人体无毒的2-乙酰氨基葡萄糖和氨基葡萄糖,代谢终产物为CO2和H2O.几丁糖有着良好的应用前景.
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评价两种检测方法在继发性纤溶和血栓性疾病诊断中的临床意义
纤维蛋白溶解系统是人体重要的抗凝系统,在溶解过程中,凝血酶使纤维蛋白水解,释放出可溶性的纤维蛋白单体,在因子xIIIa作用下,形成稳定的交联纤维蛋白,交联纤维蛋白在纤溶酶的降解过程中,即可释放X｀、Y｀、D｀、E｀碎片,这些碎片进一步降解为小片段D-二聚体,生理状态下,机体内保持着凝血与纤溶的动态平衡,以保证纤维蛋白及时形成和及时清除,若这一平衡遭到破坏,血管内凝血增强,纤维蛋白聚集,纤维蛋白的降解产物增加,D-二聚体含量增加,作为交联纤维蛋白的降解产物,是特异性反应体内高凝状态和继发性纤溶亢进的标志物之一,D-二聚体病人敏感改变可作为疾病处理和诊断的有力工具,我们对80例继发性纤溶的病人分别做D-二聚体和3P实验进行对比研究,现报道如下:
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利奈唑胺主要降解产物的结构鉴定
目的:对利奈唑胺主要降解产物的结构进行鉴定.方法:对利奈唑胺原料药进行强力破坏试验,采用高效液相色谱法对降解产物进行分析,应用LC-MS对3个主要的降解产物进行结构鉴定,并利用合成所得杂质对照品对降解产物的结构进行了确证.结果:3个主要的降解产物分别为利奈唑胺的全水解物、开环水解物以及氨基物.结论:利奈唑胺在碱性和酸性条件下的降解产物不相同.在碱性条件下的降解产物主要为全水解物和开环水解物,而在酸性条件下的降解产物主要为氨基物.
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HPLC法测定甲苯磺酸索拉非尼中的有关物质
目的:建立HPLC法测定甲苯磺酸索拉非尼中的有关物质.方法:色谱柱为C18柱(250 mm×4.6mn,5μm),流动相A为pH 2.4磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.790 8 g,置1 000 mL水中,摇匀,用磷酸调节pH 2.4)-乙腈-乙醇(90∶6∶4),流动相B为pH 2.4磷酸盐缓冲液-乙腈-乙醇(20∶48∶32),进行梯度洗脱,流速为1.0 mL· min-1,柱温为35℃,检测波长为235 nm.结果:索拉非尼与各已知杂质及强制破坏产生的降解产物均分离度良好,PAPE-氨基甲酸乙酯、CTF-苯胺、CTF-氨基甲酸乙酯、4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺质量浓度分别在0.567 0～5.670 2μg·mL-1(r=1.000)、0.569 1～5.691 0μg·mL-1(r=1.000)、0.573 5～5.734 8μg·mL-1(r=1.000)、0.556 4～5.564 4μg· mL-1(r=1.000)范围内与峰面积呈良好的线性关系,校正因子分别为3.2、1.1、1.6、2.1;定量下限分别为0.06、0.17、0.14、0.06 μg·mL-1;回收率分别为99.5％、96.7％、99.3％、93.3％,RSD依次为0.69％、0.98％、0.65％、1.9％(n=9).3批样品有关物质测定结果显示,已知杂质和未知杂质含量均低于0.10％.结论:该方法可用于甲苯磺酸索拉非尼有关物质的测定.
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LC-MS/MS法分析萘普生钠中强制破坏后的降解产物
目的:采用色谱-质谱联用技术对萘普生钠中强制破坏后的降解产物进行结构鉴定.方法:采用CAPCELL PAK C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以乙腈-水-甲酸(48∶52∶0.1)为流动相,检测波长为262 nm,流速为1.0 mL· min-1,柱温35℃,进样量20 μL,对萘普生钠的降解产物进行分离.同时,采用HPLC-QTOF MS对萘普生钠的主要降解产物进行定性研究.结果:在该色谱条件下,各降解产物峰和萘普生钠峰达到有效分离,并初步鉴定出萘普生钠中4个主要降解产物的结构.结论:本法可用于测定萘普生钠的降解产物,并对其药品质量控制提供了参考依据.
关键词： 液相色谱-四极杆飞行时间质谱法 萘普生钠 降解产物 分离 结构鉴定 -
醋酸亮丙瑞林杂质谱研究和有关物质HPLC分析方法建立
目的:通过对醋酸亮丙瑞林的杂质谱研究,建立基于杂质谱的有关物质HPLC分析方法.方法:采用全覆盖键合硅胶色谱柱[Sepax GP-C18(150 mm×4.6 mm,3 μm)],以三乙胺缓冲液-正丙醇乙腈混合溶液为流动相,等度洗脱90 min,流速0.9 mL· min-1,柱温35℃,检测波长220 nm,进样量20 μL.结果:醋酸亮丙瑞林与各已知杂质及强制破坏产生的降解产物分离良好;杂质B(2-D-His-leuprorelin)和杂质M(缺失肽4-Ser-leuprorelin)质量浓度在0.001～0.02 mg· mL-1范围内呈良好的线性关系(r2≥0.999,n=6),且校正因子(相对于醋酸亮丙瑞林)均为1.09;杂质B和M的平均回收率(n=9)分别为96.1％和108.3％,RSD分别为1.6％和3.0％;重复性试验杂质B、杂质M和总杂质RSD(n=6)分别为0.85％、1.9％和1.7％;各考察项下进样精密度试验中峰面积的RSD(n=5)大值为1.4％,保留时间RSD(n=5)大值为0.34％.经检测表明,稳定工艺的3批产品中,单个杂质均不大于鉴定限0.5％,总杂质均不大于0.6％.结论:本法可用于醋酸亮丙瑞林有关物质的检测.
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米拉贝隆有关物质的HPLC法测定
目的:建立测定米拉贝隆原料中有关物质的方法.方法:采用HPLC方法分离分析米拉贝隆的有关物质,使用Cosmosil C18(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱;流动相A为10 mmol· L-1庚烷磺酸钠+20 mmol·L-1磷酸二氢钾溶液(用磷酸调至pH 3.0)-乙腈(90∶ 10),流动相B为乙腈,梯度洗脱,流速1.0 mL· min-1,检测波长220 nm,柱温35℃;采用流动相A为0.1％乙酸(用氨水调至pH 3.0)-乙腈(90∶ 10),流动相B为乙腈,梯度洗脱,利用LC-MS/MS方法进行鉴别.结果:米拉贝隆与有关物质均能有效分离;LC-MS/MS鉴定了3种主要降解产物:杂质a(2-氨基噻唑-4-乙酸,化合物4)、杂质b((R)-2-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇,化合物8)和杂质c(2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-[4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基]乙酰胺,化合物9)的定量限分别为7.02、7.32和9.18 ng,且在各自的线性范围内线性关系良好(r=1.000、0.999 0、1.000,n=5);校正因子分别为1.4、1.6和1.3.结论:建立的方法可对米拉贝隆的有关物质进行定量测定.
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高分辨液质联用技术推定泊马度胺胶囊有关物质
目的:采用高分辨液质联用技术快速分析和推定泊马度胺胶囊中的降解产物.方法:采用Agilent ZORBAX SB-CN色谱柱(150 mm×4.6 mm,5 mm),以质谱兼容性0.1％甲酸水溶液-甲醇为流动相,梯度洗脱,流速1.0 mL· min-1,检测波长为240 nm,对泊马度胺胶囊经酸、碱、高温、氧化及光照破坏产生的有关物质进行分离.通过电喷雾正离子化四极杆-飞行时间质谱(Q-TOF/MS)测定各有关物质的精确分子质量及分子式,再根据二级质谱(MS/MS)碎裂信息推定未知降解产物结构;喷雾电压3.5 kV,雾化器流量11 L· min-1,去溶剂气温度350℃,离子源气压310 kPa,驱簇电压120 V,MS扫描范围m/z 100～1 000,MS/MS扫描范围m/z 50～800,MS/MS碰撞能量10～20 eV.结果:建立的HPLC分析方法下各有关物质与主成分分离良好,在强制降解供试品溶液中共检测到14个主要有关物质,经液质初步分析推定了它们的结构分别为泊马度胺的水解产物(有关物质1、2、3、7和8),3-氨基-1,2-苯二甲酸(有关物质4),2-硝基-6-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]羰基]-苯甲酸(有关物质5),2-亚硝基-6-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]羰基]-苯甲酸(有关物质6),N'-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-4-异二氢吲哚]-乙酰肼(有关物质9),泊马度胺羟基化产物(有关物质10和12),3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺(有关物质11),3-甲基氨基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺(有关物质13),泊马度胺的羟基化二聚体产物(有关物质14).结论:新建立的液质联用方法适用于泊马度胺胶囊中有关物质的检查,为泊马度胺制剂质量控制和工艺优化提供重要参考.
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高效液相色谱法测定杯(6)芳烃磺酸钠及其有关物质
目的:建立测定杯(6)芳烃磺酸钠的含量及有关物质的高效液相色谱方法.方法:采用SHISEIDOCAPCELL ADME S5(250 mm ×4.6 mm,5.0 μm)色谱柱;流动相A为乙腈,流动相B为10 mmol· L-1磷酸氢二铵+10 mmol·L-1磷酸二氢铵,pH 7.0;梯度洗脱(0～30min,2％A→21.5％A;30～35 min,21.5％A→2％A);流速:1.0mL·min-1,检测波长:208 nm;柱温:35℃;进样体积:20 μL.结果:在上述色谱条件下,各杂质及各降解产物均可与杯(6)芳烃磺酸钠主峰良好分离,主要有关物质杯(4)芳烃磺酸钠与主峰分离良好;HPLC测定的线性范围为0.1～2 μg(r=0.9990),方法的仪器精密度、日内精密度、日间精密度及重复性的RSD均小于2％;3批杯(6)芳烃磺酸钠原料药中杯(6)芳烃磺酸钠含量范围为98.14％～ 98.65％之间,总有关物质含量不高于1.O％.结论:经方法学验证,本法可用于测定杯(6)芳烃磺酸钠的含量及有关物质.
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高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱法推定奥替拉西钾中主要杂质
目的:利用高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱法(HPLC-QTOF/MS)对奥替拉西钾中主要杂质进行结构推定,并且分析其来源.方法:采用Waters Sunfire C18(250mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,柱温30℃,以甲醇-10 mmol· L-1乙酸铵溶液(用乙酸调节pH至4.3)(5:95)为流动相,流速0.8 mL· min-1,检测波长220 nm;采用ESI离子源,正离子扫描模式.结果:通过对奥替拉西钾及其主要杂质的-级与二级高分辨质谱图进行分析,推定主要杂质的分子结构为1,3,5-三嗪-2,4-(1氢,3氢)-二酮和2-(3-氨基甲酰脲基)-2-羰基乙酸.2个主要杂质均由奥替拉西钾降解得到.结论:所建立的方法能够有效地将奥替拉西钾中的主要杂质分离检测,杂质结构的确定为药品的质量控制提供了依据.
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米拉贝隆原料药主要降解产物的鉴定研究
目的:对米拉贝隆主要降解产物的结构进行鉴定.方法:应用LC-MS对米拉贝隆4个主要降解产物进行了鉴定,色谱柱为COSMOSIL C18-MS-Ⅱ(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-0.1％三氟醋酸水溶液,梯度洗脱,流速1.0 mL·min-1;利用高效液相色谱对4个降解产物进行了制备,并进一步利用核磁共振技术和旋光仪进行了结构确证.结果:4个主要降解产物分别为米拉贝隆的酰胺基水解物:2-氨基-4-噻唑乙酸、2-氨基-4-甲基噻唑、(R)-2-[(4-氨基苯基乙基)氨基]-1-苯基乙醇,以及1个肟衍生物:(Z)-苯甲醛肟.结论:本法为米拉贝隆生产及贮存条件的选择提供了科学依据.
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非布司他副反应及降解杂质的分离和鉴定
目的:分离和鉴定非布司他的副反应及降解有关物质.方法:采用LC-MS技术对非布司他原料中的3个杂质进行了鉴定,色谱柱为Diamonsil C18(200 mm×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-0.1％醋酸(60∶ 40),流速1.0 mL·min-1;利用制备高效液相色谱从非布司他原料中分离制备了其中2个杂质,并进一步采用红外光谱及核磁共振技术进行结构确证.结果:推测副反应产物为2-(3-((羟基亚胺)甲基)-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸和5-(5-(乙氧羰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-异丁氧苯甲酸,主要降解产物为2-(3-氨甲酰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸.结论:本法为非布司他的质量控制提供科学依据.
