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医疗失效模式与效应分析在赫赛汀用药安全管理中的应用
目的 探讨医疗失效模式与效应分析在赫赛汀用药安全管理中的应用效果.方法 应用医疗失效模式与效应分析法,确立主题,组建失效模式与效应分析项目团队,绘制赫赛汀用药管理流程图,对潜在的失效模式、失效原因及失效影响进行风险指数分析,制定并实施改进措施,追踪改善后效果.结果 改善后医疗失效模式与效应分析的风险值(RPN)从189下降到73,RPN总分值与改善前相比下降了61.4％.结论 医疗失效模式作为一种风险管理工具,能使护理管理者前瞻性将赫赛汀相关安全事件由事后的消极处理转变为事前的积极预防,大大提高了赫赛汀用药安全管理水平.
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赫赛汀联合卡铂治疗晚期乳腺癌1例的疗效观察
患者,女,47岁,因患右乳癌1+年,发现全身多发骨转移3个月余入院.入院前1+年,诊断乳腺癌明确,未手术及正规放化疗.一直口服中药治疗,右乳腺破溃糜烂,呈菜花状,恶臭,可见白色分泌物覆着.病情已属晚期.入院后患者拒绝行免疫组化.给予CAF方案2周期化疗后,病情无好转,后予赫赛汀+卡铂化疗6周期及伊班膦酸钠抑制骨相关事件,病灶明显缩小.患者临床达到PR.之后外科切除病灶,继续行赫赛汀治疗1年.患者目前病情稳定.出现的不良反应:重度骨髓抑制以及恶心、呕吐等消化道反应及肝肾毒性,建议常规使用泮托拉唑保护胃黏膜,选用肾毒性较小的伊班膦酸抑制骨相关事件,减轻患者肾损害,患者终顺利完成治疗.
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99Tcm-Herceptin的放射性标记与显像研究
目的 探索HER2阳性胃癌显像剂99Tcm-Herceptin的标记方法,并进行荷瘤动物模型的显像研究.方法 分别采用2-巯基乙醇(2-mercaptoethanol,2-ME)法和2-亚氨基噻吩(2-iminothiolane,2-IT)法标记赫赛汀(Herceptin).评价不同标记方法对抗体活性和标记率的影响.通过高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)测定标记抗体99Tcm-2-IT-Herceptin的体外稳定性.建立HER2阳性胃癌动物模型,并进行显像研究.结果 2-IT法标记Herceptin具有较高的标记率(＞95％),且不会破坏抗体的完整性.标记抗体具有较高的体外稳定性.荷瘤动物模型注射99Tcm-2-IT-Herceptin 24h后,可以得到清晰的肿瘤显像结果.结论 99Tcm-2-IT-Herceptin具有较高的标记效率和体外稳定性,对所采用的HER2阳性动物模型具有靶向性,可能进一步开发成为新型HER2阳性胃癌显像剂.
关键词： 人表皮生长因子受体2 赫赛汀 胃癌 -
赫赛汀诱导乳腺癌细胞凋亡及对其细胞周期的影响
目的 研究免疫靶向治疗药物赫赛汀(Herceptin)对HER-2过表达的乳腺癌细胞凋亡及细胞周期的影响.方法 Herceptin处理体外培养的乳腺癌SKBR3细胞系,经MTr试验筛选佳药物处理浓度和时间的组合,应用荧光显微镜、激光共聚焦显微镜、扫描电镜、透射电镜及流式细胞仪检测乳腺癌细胞凋亡的特征、凋亡细胞百分率及细胞周期的变化.结果 在Herceptin作用下,荧光显微镜、激光共聚焦显微镜、扫描电镜、透射电镜观察SKBR3细胞均出现凋亡特征.Annexin/PI染色流式仪测定,药物处理组早期凋亡百分率较对照组显著增加(P＜0.01).流式仪细胞周期分析显示,S期细胞含量下降,而G2期细胞含量上升.结论 免疫靶向治疗药物Herceptin可特异性地诱导HER-2过表达的乳腺癌细胞发生凋亡,并可使其生长受阻于G2期.诱导凋亡可能是Herceptin抗肿瘤作用的重要机制之一.
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曲妥珠单抗临床应用和HER2检测标准临床与病理专家共识研讨会简介
2006年12月23日在上海罗氏公司支持下在北京召开了"曲妥珠单抗(赫赛汀)临床应用和HER2检测标准临床与病理专家共识研讨会",约40余位临床和病理专家出席了会议.
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乳腺癌HER2检测的国际共识进展
人表皮生长因子受体2基因ERBB2(常指HER2)约在18%～20%乳腺癌[1]中过表达,并与临床结果相关.HER2靶向药物如曲妥珠单抗(赫赛汀)当在转移性乳腺癌中单独使用或与化疗药物协同作用时,可改善反应率、疾病进程甚至生存.
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携Herceptin包裹紫杉醇的高分子造影剂的制备及体外显影实验研究
目的 制备一种携Herceptin包裹紫杉醇的高分子造影剂,并进行体外显影实验.方法 通过双乳化法制备出包裹紫杉醇的高分子PLGA-COOH造影刺,然后通过碳二亚胺化学连接法将制备出的载药造影剂与Herceptin连接,检测其一般性质及其包封率与载药量,观察所制备的载药靶向高分子造影剂与乳腺癌细胞的结合能力,并进行体外显影实验.结果 载药靶向高分子造影剂的平均粒径大小为(733.4±30.7)nm,包封率为(65.08±2.31)%,载药量为(6.51±0.23)%,体外寻靶能力实验可观察到载药靶向高分子造影剂与乳腺癌细胞有较强的结合能力,体外显影实验显示载药靶向造影剂显影效果好.结论 成功制备出的携Herceptin包裹紫杉醇的高分子造影剂具有较高的包封率和与乳腺癌细胞结合的能力,在体外显影实验中显影效果好.
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两版ASCO/CAP指南分析乳腺癌HER2基因扩增状态
目的 比较2007年及2013年ASCO/CAP指南对乳腺癌HER2基因扩增结果判读的影响.方法 采用HER2/CEP17双色荧光探针,检测170例乳腺癌患者石蜡切片标本,采用2007年及2013年ASCO/CAP发表的评分判读标准分析HER2基因状态.结果 直接用FISH分析的170例样本中,根据2007版指南判定48例(28.2％)为阳性,117例(68.8％)为阴性,5例(3％)为不确定.根据2013年发表的判读标准判定50例(29.4％)为阳性,120例(70.6％)为阴性.结论 2013年发表的判读标准结合了HER2/CEP17比值以及HER2基因拷贝数,对一些复杂信号作出了更加明确地指示,减少了不确定样本例数.
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乳腺癌疫苗的研究进展
乳腺癌在欧美国家及我国部分大城市已占女性恶性肿瘤的首位,目前常用的治疗方式包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗以及分子靶向治疗等.伴随着免疫科学的发展,免疫治疗成为乳腺癌治疗研究的新领域.一、乳腺癌疫苗概述免疫治疗分为被动免疫和主动免疫两种.被动免疫是指将对疾病有免疫力的供者的免疫应答产物或其人工制成物(抗体、免疫效应细胞、小分子免疫肽等)应用于肿瘤患者,以发挥治疗疾病的作用,其典型例子是单克隆抗体赫赛汀治疗Her-2受体过表达乳腺癌的成功应用.
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赫赛汀治疗转移性乳腺癌的护理
赫赛汀是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性地作用于人表皮生长受体-2(HER-2)的细胞外部位,其配合TCH方案化疗效果显著.2006年1月至2007年6月,我科应用赫赛汀配合TCH方案治疗转移性乳腺癌患者10例,共90次,收到了较好地效果,现将护理报告如下.
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老年Her-2阳性型乳腺癌患者使用赫赛汀的安全性观察
目的 评估年龄等于或大于65岁的老年Her-2阳性型乳腺癌患者接受赫赛汀治疗的安全性.方法 观察22例使用赫赛汀患者的治疗计划完成率并统计原因;分析不同年龄、合并心脏基础疾病、其他合并症及化疗方案含有蒽环类药物等因素是否影响治疗计划的完成;通过心脏彩超计算自赫赛汀使用时每隔3月左心射血分数(LVEF),分析在0月、3月、6月、9月、12月不同时间点LVEF数据的差异,观察赫赛汀心脏毒性的发生并随访其转归.结果 22例患者中15例(68.12%)完成治疗计划,7例(31.81%)未完成计划的患者中有3例(42.86%)因心脏毒性,其他因经济原因、患者拒绝及其他化疗毒性各1例.合并有心血管疾病的患者治疗完成率明显下降,具有统计学意义(P<0.05).LVEF在赫赛汀使用后第9月及第12月明显下降,具有统计学差异(P<0.05);3例LVEF下降超过16%的患者暂停赫赛汀治疗后2月内LVEF恢复至基础水平.结论 多数接受赫赛汀治疗的老年Her-2阳性的乳腺癌患者能完成治疗计划,具有心血管基础疾病是发生心脏毒性导致未完成治疗计划的重要原因.赫赛汀导致的LVEF下降停药后可逆,赫赛汀选择性应用于老年患者安全可行.
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胰腺癌免疫疗法充满希望
目前临床上已在使用且证实有效的癌症免疫治疗手段主要有：单克隆抗体如西妥昔单抗、赫赛汀，癌疫苗，免疫检查点抑制剂，能激活非特异性免疫反应的细胞因子，非特异性免疫疗法如干扰素和干扰免疫系统分子。还有一些正在试验阶段的免疫疗法，比如体外培养专门攻击癌细胞的LAK淋巴细胞、TILs。
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Dako的胃癌检测试剂已获得FDA认可
FDA已经批准Dako公司扩大表皮因子受体检测试剂盒HercepTest和HER2pharmDx试剂盒在转移性胃癌或胃食管交界部腺癌上使用.对于考虑是否接受赫赛汀(曲妥珠单抗)治疗的患者来讲,Dako的试剂可以用作一种辅助诊断的方法.FDA同时批准在HER2(人类表皮生长因子受体2)阳性转移性胃癌或胃食管交界部腺癌进行赫赛汀与其它化疗联合疗法.从近的临床研究结果表明,比起单独采用化疗,赫赛汀联合化疗疗法能使HER2阳性的转移性胃癌患者的生存率得以提高.
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长链非编码RNA H19对人乳腺癌细胞BT-474赫赛汀抵抗影响机制探讨
目的 约20％人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)阳性乳腺癌患者可针对性的采用其靶向药物赫赛汀(trastuzumab,TZB)治疗,但耐药性的产生严重影响了TZB的疗效,本研究探讨长链非编码RNA H19(H19)对人乳腺癌细胞BT-474 TZB抵抗的影响及可能的相关机制.方法收集德州市第二人民医院2016-04-01-2017-03-31收治的乳腺癌患者肿瘤组织及相应癌旁组织(距癌组织>5 cm)各37例,荧光定量PCR(qPCR)技术检测组织H19及mRNA表达水平,并分析肿瘤组织H19及HER2表达的相关性.间歇浓度梯度诱导法构建BT-474 TZB抵抗细胞系(BT-474 TR),并利用慢病毒转染介导的H19小干扰RNA(siRNA)载体在BT-474 TR细胞中构建稳定干扰H19表达的细胞系及相应的空白对照细胞系(BT-474 TR-siH19及BT-474 TR-对照组),CCK-8法检测各组细胞TZB半抑制浓度(IC50)值,qPCR检测细胞H19及HER2 mRNA表达水平,蛋白质印迹法检测细胞HER2及上皮间充质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)相关分子蛋白表达水平.结果乳腺癌组织中H19表达量为0.192±0.014,显著高于癌旁组织0.082±0.009,t=40.202,P<0.001;乳腺癌组织中HER2表达量为0.156±0.013,显著高于癌旁组织0.058±0.009,P<0.001,且H19与HER2的表达存呈正相关,r=0.483,P<0.05.BT-474 TR细胞、BT-474亲本细胞、BT-474 TR-siH19细胞和TZB BT-474 TR-对照细胞4组的TZB IC50测定值分别为(142.3±23.5)、(152.9±25.2)、(27.7±3.6)和(73.2±12.9)μg/mL,差异有统计学意义,F=18.15,P=0.0006;BT-474 TR与BT-474、BT-474 TR-siH19与BT-474 TR-对照组间差异有统计学意义,均P<0.05.BT-474 TR细胞H19表达水平为0.239±0.031,显著高于BT-474亲本细胞表达水平0.106±0.009,t=7.136,P<0.001;BT-474 TR细胞HER2 mRNA表达水平为0.127±0.031,显著低于BT-474亲本细胞表达水平0.309±0.035,t=6.742,P<0.001.BT-474 TR-siH19细胞H19表达水平为0.073±0.007,显著低于BT-474 TR-对照组细胞0.226±0.025,t=10.207,P<0.001;BT-474 TR-siH19细胞HER2 mRNA表达水平为0.104±0.017,也显著低于BT-474 TR-对照组细胞0.162±0.028,t=3.069,P<0.05.BT-474 TR细胞HER2蛋白表达水平为0.263±0.037,显著低于BT-474细胞0.681±0.059,t=10.395,P<0.001;BT-474 TR细胞E-cadherin蛋白表达水平为0.162±0.025,显著低于BT-474细胞0.633±0.074,t=10.447,P<0.001;BT-474 TR细胞Snail蛋白表达水平为0.207±0.083,显著高于BT-474细胞0.064±0.011,t=2.958,P=0.021;BT-474 TR细胞Vimentin蛋白表达水平为0.168±0.020,显著高于BT-474细胞0.114±0.012,t=4.011,P=0.008.BT-474 TR-siH19细胞HER2蛋白表达水平为0.082±0.007,显著低于BT-474 TR-对照组细胞0.404±0.028,t=19.324,P<0.001;BT-474 TR-siH19细胞Snail蛋白表达水平为0.078±0.003,显著低于BT-474 TR-对照组细胞0.258±0.021,t=14.697,P<0.001;BT-474 TR-siH19细胞Vimentin蛋白表达水平为0.085±0.010,显著低于BT-474 TR-对照组细胞0.141±0.025,t=3.602,P=0.011;而BT-474 TR-siH19细胞E-cadherin蛋白表达水平为0.525±0.039,显著高于BT-474 TR-对照组细胞0.194±0.034,t=11.081,P<0.001.结论H19在乳腺癌组织中高表达,且与HER2表达呈正相关,体外干扰H19可下调乳腺癌细胞HER2的表达,并可通过抑制EMT进程部分逆转乳腺癌细胞的TZB抵抗.
关键词： 乳腺癌 长链非编码RNAH19 赫赛汀 药物抵抗 上皮间充质转化 -
赫赛汀联合环磷酰胺表阿霉素5-氟尿嘧啶治疗人表皮生长因子受体2过表达乳腺癌患者的阶段性疗效观察
目的 观察赫赛汀(HCP)联合CEF(环磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶)新辅助化疗方案(NACT)治疗HER-2过表达乳腺癌患者的阶段性疗效.方法 68例入选患者随机分为观察组(36例)和对照组(32例),对照组给予CEF NACT方案,观察组在此基础上联合应用HCP,化疗4个周期后,比较患者HER-2胞外水平、Karnofsky评分、临床疗效和药物不良反应.结果 (1)NACT完成后,观察组患者HER-2胞外段配体结合域(HER-2 ECD)水平较之对照组下降,且KPS评分高于对照组,二者差异均具有统计学意义(P＜0.05).(2)两组患者完成NACT治疗后,观察组总体有效率(69.4％)高于对照组(43.8％,P＜0.05).(3)两组患者在心功能异常、过敏性皮疹、发热或寒战等不良反应方面差异有统计学意义(P＜0.05).结论 HCP联合CEF方案能降低HER-2过表达乳腺癌患者HER-2表达水平,改善患者术前状态,同时应警惕HCP的心脏毒性.
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赫赛汀在乳腺癌新辅助治疗与辅助治疗中的新进展
人源化单克隆抗体赫赛汀(herceptin)是第一个针对HER-2阳性乳腺癌的、以癌基因为靶的治疗药物.多项研究已证明,赫赛汀对治疗转移性乳腺癌有明显效果,单药治疗总有效率在25%左右.据Slamon等[1]的Ⅲ期临床试验报道,将469例HER-2过度表达的女性转移性乳腺癌患者随机分为单用化疗组与化疗+赫赛汀组,结果赫赛汀提高了肿瘤缓解率,延长了疾病进展时间(TTP)、中位缓解持续时间和整体生存时间.一组Ⅱ期随机对照研究(M77001)证明了赫赛汀联合泰索帝在一线治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的地位[2].研究共入选188例HER-2阳性转移性乳腺癌患者,其中92例接受赫赛汀(第1周4 mg/kg,以后每周2 mg/kg,直到肿瘤进展)联合多西紫杉醇(100mg/m2,3周1次,共6个周期)治疗,94例单用多西紫杉醇(100mg/m2,3周1次,共6个周期).结果显示,与多西紫杉醇单药相比,联合组延长TTP4.7个月,延长总体生存期9.4个月,总有效率提高69%.由此可见,赫赛汀联合多西紫杉醇作为一线用药,其疗效显著优于单用多西紫杉醇.
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曲妥珠单抗(赫赛汀)新临床研究进展
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一.近年来随着分子生物学技术的进展,人们发现HER-2过度表达与乳腺癌的恶性程度和侵袭性有很大的相关性.约25%～30%的乳腺癌患者有HER-2基因的过度表达.由罗氏公司控股,Genetech公司开发的针对HER-2的抗体曲妥珠单抗(赫赛汀)[1],给乳腺癌治疗带来了新的希望.
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赫赛汀获得性耐药胃癌细胞非标定量蛋白质组学研究
基于非标定量(label-free quantitative)蛋白质组学对HER2表达阳性胃癌细胞(N87)和赫赛汀获得性耐药细胞(N87/R)进行蛋白质组学研究,发现耐药细胞蛋白质组的变化.提取的蛋白质样品经还原烷基化、FASP酶解;肽段经自制反相柱(small manual reversed phase,sRP)分离、LC-MS/MS分析;获取的数据通过Protein Database 2.1软件搜库鉴定.采用基于强度定量法(intensity based quantification,IBQ)进行蛋白质定量,寻找差异表达蛋白质.基于Web Gestalt数据库对差异蛋白质进行基因本体分析(gene ontology,GO)、基因-疾病网络构建及通路富集分析.共鉴定蛋白质8 509个,对其中7 163个蛋白质进行生物信息学分析,与母本组相比,耐药组中110个蛋白质显著上调,70个下调.GO富集显示,差异蛋白质在细胞成分、生物过程、分子功能方面明显不同;基因-疾病网络分析表明,差异蛋白质与肿瘤转移、肿瘤侵袭及炎症等相关;Wikipathway富集表明,IL-2、MAPK/ERK、mTOR、auroraA、Ret激酶、NF-κB、免疫调控及代谢通路在耐药细胞中有显著变化;Western blot证实,ERK1/2在耐药组中表达显著增加;MAPK/ERK通路抑制剂SCH772984能够选择性降低耐药细胞活力.结果表明,MAPK/ERK通路激活是赫赛汀获得性耐药的重要机制.本研究为胃癌赫赛汀耐药机制研究提供了理论基础.
关键词： 赫赛汀 获得性耐药 蛋白质组学 MAPK/ERK信号通路 -
赫赛汀与健择以序贯方式联合应用对乳腺癌细胞抑制作用的研究
目的:探讨赫赛汀与化疗药物健择联合作用于乳腺癌细胞时,在进行化疗的同时何时应用赫赛汀疗效好及赫赛汀对于化疗药物作用的影响,从而为临床治疗提供实验依据.方法:利用MTT法测定单纯赫赛汀组、单纯化疗组以及不同时间点的赫赛汀结合化疗组对人乳腺癌细胞(MDA-MB543)的抑制率.结果:赫赛汀与健择联合作用时,各序贯方式与单药健择相比无明显差别(P=0.447),健择作用6h后应用赫赛汀的序贯方式有拮抗作用的趋向,其抑制率(40.18%)低于单药(42.91%),其他序贯方式略高于单药,以两药同时使用时抑制率高(48.78%).赫赛汀对于健择的抑制率的影响,各种序贯方式均使健择对于细胞的抑制作用减弱,即发挥拮抗作用,尤其健择作用6h后应用赫赛汀的序贯方式抑制率为26.40%,明显低于单药健择的42.91%(P＜0.01);先赫赛汀后健择的序贯方式拮抗作用略弱于先健择后赫赛汀的序贯方式.结论:赫赛汀与健择联合没有明显提高健择对乳腺癌细胞的毒性作用,两药同时使用的序贯方式略优于其他序贯方式及单药健择;在各种序贯方式中,赫赛汀对健择起拮抗作用,健择使用后6h应用赫赛汀此拮抗作用强,先健择后赫赛汀及同时使用的序贯方式的拮抗作用较弱.
关键词： 赫赛汀 化疗 健择 MDA-MB543细胞株 -
曲妥珠单抗辅助治疗人表皮生长因子受体-2阳性早期乳腺癌患者的成本效果分析
目的 评价曲妥珠单抗(赫赛汀)辅助治疗与单纯化疗治疗人表皮生长因子受体-2 (HER2)阳性早期乳腺癌的长期成本-效果,为广州市乳腺癌分子靶向治疗患者援助项目(PAP项目)的持续和调整提供依据.方法 构建马尔科夫(Markov)模型,建立5种马尔科夫Markov状态,模型的循环周期为1年,模拟两组患者长期生存(45年)获得的质量调整生命年(QALYs).患者各状态的效用值和疾病转移概率来自曲妥珠单抗临床试验和已经公开发表的文献.从医保部门的角度,本研究仅考虑直接医疗成本.乳腺癌治疗成本源于广州市15家三甲医院的乳腺癌专家的问卷调查,药物及HER2检测成本由Roche制药公司提供,采用3％的贴现率对成本和健康产出进行贴现.对贴现率、药品费用等变量进行单因素敏感性分析.采用蒙特卡洛模拟进行概率敏感性分析,结果用增量成本效果散点图表示.结果 无援助项目时,曲妥珠单抗组增加1.79个QALYs,成本增加了53 301元,此时增量成本效果比(ICER)为29 731元/QALY,以2015年广州市人均GDP作为阈值时,具有成本-效果优势;有援助项目时,曲妥珠单抗组增加1.79个QALYs,直接医疗成本降低37 833元,为绝对优势方案.敏感性分析结果显示,在参数的不确定性取值变化范围内,模型具有稳健性,提示本研究结果稳定.结论 与单纯化疗相比,曲妥珠单抗辅助治疗具有更好的疗效以及经济性.广州市乳腺癌分子靶向治疗患者援助项目大幅度缓解了乳腺癌患者的疾病经济负担,值得持续和推广.
