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朊病毒研究进展:朊蛋白变构与辅助因子(Cofactor)
传染性海绵状脑病(transmitted spongiform encephalopathy)或称朊病毒病(prion diseases)是一种致命的脑病,该病严重威胁着流行国家家畜的健康[1].大量证据显示,朊病毒病的传染因子是一种特异的、不含核酸,但具传染性的蛋白质,即朊蛋白(Prion Protein, PrP)[2].
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脑电图周期波对克雅病的诊断价值
克罗伊茨费尔特-雅各布病,即克雅病(Creutzfeldt-Jakob,CJD),又称痉挛性假性硬化、皮质-纹状体-脊髓变性,可能系由朊蛋白(Prion)引起的以海绵样变性为病理特征的亚急性或慢性海绵样脑病.由于其发病机理尚未清楚、预后凶险和医源性传播,而备受人们的关注;特别是疯牛病的发现与蔓延,可能为人兽共患的CJD,而成为新的研究热点.CJD的诊断主要依据脑组织活检及尸检的病理证据,但国内外许多学者报告脑电图周期波对CJD的诊断具有可靠价值,是除病理学以外诊断CJD的重要指标,现作一综述.
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抗PrP抗体在Prion病研究中的意义
Prion 病又称朊病毒式朊蛋白质,是异常的朊病毒蛋白蓄积在人、畜脑组织中引起的一类疾病的总称，它属于一种人兽共患的新型传染病，是中枢神经系统可传递性疾病。其致病因子阳一种具有传染性的蛋白质，称之为朊蛋白（Prion protein）,简称PrP.
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Creutzfeldt-Jakob病的临床诊断及病理特征分析
Creutzfeldt-Jakob病(克雅氏病,CJD)又称皮质纹状体脊髓变性或亚急性海绵样脑病,是全球性可传递性海绵状脑病的一种,为朊蛋白感染所致的人畜中枢神经组织发生空泡变性为主要特征的致命性传染病.自1980年以来国内仅报告50余例,现将我院2002-2005年收治的8例(7例临床诊断,1例病理证实)散发性CJD报告如下:
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新变异型克雅氏病——人类疯牛病
1996年Will在英国发现10例临床表现与典型克雅氏病不同的海绵状脑病病例，因而称为新变异型克雅氏病(New Variant Creutzfeldt Jacob Dis-ease，新变异型CJD)。现已证明，这两种病在流行病学、临床和病理组织都有不同，在病原体上虽然都由致病性朊蛋白(prPsc)引起，但不相同，并无变异关系。很显然，称为克雅氏病的新变异型不恰当，而与疯牛病病原体的PrPsc相同，又有传播关系，实际上就是人类的疯牛病。在其他人兽共患病都是用同一个名称，狂犬病就是明显的例子，在犬叫狂犬病，在人也叫狂犬病。因此，建议新变异型克雅氏病改称疯牛病，或称人类疯牛病更为恰当。1 Prion[2～6]Prion是很小的一种特殊传染因子，有被译为朊病毒，但它不同于一般病毒，也不同于类病毒，它没有核酸，而是一种特殊的糖蛋白，又有人译为朊蛋白或朊粒。进一步研究发现许多种正常动物和人的脑细胞及其他细胞也有这类朊蛋白，用PrP代表(Pr代表Prion，P代表Protein)。PrP有两类：一类是正常细胞具有的，即所谓正常的PrP，对蛋白酶敏感，易被其消化降解，存在于细胞表面，无感染性，用PrPc代表；当结构异常时，就成为另一类有致病性PrP，对蛋白酶K有一定抵抗力，用PrPsc代表。两者在mRNA和氨基酸水平无任何差异，但生物特性和立体结构不同，见表1[1]。
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朊蛋白的研究进展
1982年Prusiner报道从感染动物脑中提取出感染的蛋白质,首次提出"蛋白质感染颗粒"的假设, 认为疯牛病与人的神经退化退行性改变都是由一种缺乏核酸的病原体,即蛋白质所引起的,称之为"朊蛋白",又称朊病毒,朊毒体[1].PrPc是富含α-螺旋结构的水溶性蛋白质,能被蛋白酶水解,其生物学功能目前还不十分明确. 与 PrPc 不同, PrPsc富含β片段,显示出对蛋白酶消化的部分抗性. 如果翻译后修饰将PrPc转化成蛋白酶抗性构象异构体PrPsc,不断积聚在脑组织中,可引起神经细胞退行性改变,称为朊蛋白病. 然而,PrPsc的积累并不总是伴随着朊病毒感染, 在没有蛋白酶抗性PrPsc的情况下也可以达到高滴度的朊病毒感染性.有研究表明PrPc的β2-α2环的微妙结构变化影响PrPsc对蛋白酶的敏感性,但不影响朊病毒复制和感染性[2]. 朊病毒的种间传播通常受物种或传播屏障的限制,PrPc与不同PrPsc菌株之间的相互约束作用反而可能导致某些PrPsc (亚)群体被选择用于跨物种传播, 甚至产生突变样事件[3].本文就朊蛋白的生理功能、 朊蛋白病及其对机体各系统作用作一综述如下.
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散发型克雅氏病1例临床护理
克雅氏病(CJD)又称为皮质一纹状体一脊髓变性或亚急性海绵样脑病,类似疯牛病,本病十分罕见,发病率约1/1 000 000,属于新发传染病的一种,现今属无法治愈的致死性疾病,为朊蛋白感染所致的人畜可传播的致命性中枢神经系统疾病[1].
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细胞型朊蛋白在阿尔茨海默病和正常小鼠视网膜组织中的表达
目的 探讨细胞型朊蛋白(celluar prion protein,PrPc)在阿尔茨海默病及正常小鼠视网膜组织上的表达.方法 20只APP/PS1转基因AD小鼠作为实验组和20只健康C57小鼠作为对照组,雌雄各半,HE染色观察实验组与对照组盘周视网膜神经上皮层厚度情况,免疫荧光法观察PrPc在视网膜上的定位,并记录实验组与对照组视网膜PrPc的相对表达量.结果 HE染色发现,实验组和对照组盘周视网膜神经上皮层厚度分别为(137.01±5.76) μm、(176.40±8.35) μm,二者相比差异有统计学意义(P＜0.05).免疫荧光检测发现,PrPc主要表达于视网膜的神经节细胞层、内核层和外核层,且在实验组和对照组小鼠视网膜组织中PrPc表达的相对光密度值分别为0.131±0.043和0.075±0.011,二者相比差异有统计学意义(P＜0.05).结论 阿尔茨海默病小鼠视网膜和正常小鼠视网膜中均存在PrPc的表达,该表达主要定位于视网膜的神经节细胞层、内核层和外核层,且阿尔茨海默病小鼠视网膜的PrPc蛋白表达强度明显高于正常视网膜组织.
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朊蛋白在阿尔茨海默病视网膜退行性病变中的作用研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer dieases,AD)是一种以认识和记忆损害为主要表现的中枢神经退行性病变,视觉损害是其早出现的症状,包括对比敏感度、深度和运动感知的异常,其视网膜的病理改变为:视网膜神经节细胞的丢失和视神经的变性,主要特征为异常蛋白的堆积(β-淀粉样蛋白、朊蛋白、tau蛋白) 朊蛋白的致病形式与神经元凋亡密切相关,而细胞型朊蛋白可以拮抗凋亡因子,对神经退行性病变有保护作用.本文对其相关研究进行综述.
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多肽PrP106-126对培养神经细胞朊蛋白基因表达的影响
神经细胞是传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathies, TSEs)的重要靶细胞,PrP106-126是研究TSEs致病机理的理想工具,对PrP106-126作用的培养神经细胞模型进行研究,有利于了解朊蛋白的功能和探讨TSEs的分子致病机制.本研究利用PrP106-126构建了大脑皮质和小脑颗粒神经元作用模型,对神经细胞的存活和朊蛋白基因的表达进行了研究.结果表明:PrP106-126作用于培养神经细胞导致其存活率的显著下降;大脑皮质神经元经PrP 106-126处理后,与SCR处理组和对照组相比,基因表达的量明显下降,处理后的小脑颗粒神经元也有类似的情况出现,两者之间下降的幅度和时间不同.我们的研究结果为研究朊蛋白在TSEs发生中的作用和深入了解TSE的分子致病机制提供了基础数据.
关键词： PrP106-126 培养神经细胞 朊蛋白 基因表达 -
金黄地鼠PrP基因组织特异性表达的研究
金黄地鼠是研究动物传染性海绵状脑病的理想模型动物之一,我们利用实时荧光定量RT-PCR技术,构建标准重组质粒制备标准曲线,对中枢神经系统的4个不同部位及外周6个组织提取总RNA,反转录后进行PrP基因表达的定量.结果发现,脑的四个检测部位都呈现高的表达量;在外周器官中,淋巴结的表达量和全脑相当,脾脏、心脏、肝脏和肺脏呈现中等程度的表达,肾脏的表达量低.本研究的结果对于探讨朊蛋白的基本功能和不同组织在传染性海绵状病理发生中的作用,提供了基础数据.
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家族性致死性失眠症临床及相关特征(附1例报道)
目的 研究1例家族性致死性失眠症(Familial Fatal Insomnia,FFI)的临床及相关特征.方法 分析家族性致死性失眠症患者的临床特征、动态脑电图正电子发射计算机断层扫描及基因测序等相关检查结果.结果 朊蛋白基因分析基因D178N突变,并与129Met等位基因连锁;动态脑电图检查未见睡梭波出现,慢波睡眠明显减少;正电子发射计算机断层扫描显示丘脑代谢明显降低.结论 家族性致死性失眠症具有特征性的临床、基因学、动态脑电图及正电子发射计算机断层扫描影像学改变.
关键词： 家族性致死性失眠症 朊蛋白 正电子发射计算机断层扫描 -
N-乙酰基转移酶10蛋白和朊蛋白在口腔鳞状细胞癌组织中的表达及相关性研究
目的:检测N-乙酰基转移酶10蛋白(Naa10p)和朊蛋白(PrPc)在口腔鳞状细胞癌(OSCC)、白斑、口腔正常黏膜中的表达及临床意义.方法:应用免疫组化EnvisionTM法检测OSCC(112例)、白斑(42例)及正常黏膜组织(11例)中Naa10p和PrPc的表达情况,并分析其与临床病理特征相关性.结果:Naa10p和PrPc在OSCC表达高,白斑次之,正常黏膜组织中表达低.Naa10p在3种不同组织中的表达两两比较均有显著统计学差异(P＜0.05),PrPc分别在白斑和OSCC组织,正常口腔黏膜与OSCC组织中的表达有统计学差异(P＜0.05).Naa10p的表达水平与OSCC的TNM分期、淋巴结转移、组织学分化程度密切相关(P＜0.05),与性别、年龄无关.PrPc表达仅与组织学分化程度密切相关(P＜0.05).PrPc在OSCC中的表达强度随组织学分化程度下降而明显升高(P＜0.05),而Naa10p的表达强度随组织学分化程度下降而明显下降(P＜0.05).结论:Naa1 0p和PrPc与OSCC的发生和转移相关.
关键词： 口腔鳞状细胞癌 N-乙酰基转移酶10蛋白 朊蛋白 -
神经变性疾病的朊蛋白样作用机制研究进展
神经变性疾病是一类病因未明、起病隐匿,慢性进行性发展的神经系统疾病,其病理学改变包括异常折叠蛋白沉积、神经元变性及脱髓鞘改变.越来越多文献报道,这类异常折叠蛋白与朊蛋白在分子结构与生物学行为上具有相似性,朊蛋白可能是影响神经变性疾病发生和发展的原因.本文就神经变性疾病的朊蛋白样作用机制作出探讨.
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朊蛋白病
人类朊蛋白病(PrDs)是一类既表现为神经退行性病变又具有感染性的少见疾病,虽然发病率较低,但是近年来由于对疯牛病及其它可感染人类的动物源性PrDs危险性的高度重视,人类PrDs受到了广泛的关注.本文综述了PrDs临床和病理的主要表现及目前的诊断方法,同时提及一些帮助人们认识这类疾病相关的发病机制和朊蛋白(PrP)可感染性的重要特征.
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朊蛋白(PrPc)生理功能的研究进展
朊蛋白是主要分布在神经系统的一种糖蛋白,对其生理功能的研究已逐渐成为Prion病研究领域内的另一个热点.朊蛋白可以作为受体与配体结合,传递胞内或胞外信号,它还可能具有抗氧化活性和抗细胞凋亡的特性.
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克雅病的分子诊断
克雅病(creutzfeldt-jakob disease,CJD)是一种神经系统退行性疾病,临床少见,其早期诊断较困难.目前诊断CJD的分子手段有3种:免疫组织化学、基因检测及脑蛋白标志物.免疫组织化学法发现异常朊蛋白是确诊的金标准,但是很大部分患者生前无法接受脑组织的免疫组织化学检查;基因检测可对CJD的分型及家族性CJD的诊断提供依据,但不是所有朊蛋白基因突变均会导致CJD;脑蛋白标志物的检测在临床上较实用,但所有脑蛋白标志物均有特异性的缺陷.本文旨在总结CJD在分子水平上的研究结果及进展.
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2例致死性家族性失眠症的临床特点、脑影像和朊蛋白基因分析
目的 探讨致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia,FFI)的临床和生物学特征.方法 总结2例FFI患者的临床表现、治疗与转归特点,并追踪至死亡;对患者进行了较详细的生物学检查,包括生化、电生理、头颅MRI和PET-CT检查及朊蛋白(Prion Protein,PrP)基因测序.结果 2例FFI患者的共性:阳性家族史,临床主要表现睡眠紊乱伴精神、行为异常;影像检查示全脑轻度萎缩(额叶略明显),对称性顶、额叶及丘脑葡萄糖代谢降低;PrP基因532位碱基G突变为A和129MM纯合子变异.例1病情进展相对缓慢,死亡时总病程3年余,以运动系统损害突出,脑脊液14-3-3蛋白阴性;例2的病情进展迅速,死亡时总病程仅半年,以内分泌功能障碍突出,脑脊液14-3-3蛋白阳性,PrP基因173位碱基T-C变异.结论 2例FFI患者临床特点存在差异,可能与PrP基因突变及脑脊液14-3-3蛋白检测结果有关,有待进一步证实.
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艾滋病发病机制和免疫治疗策略
艾滋病目前临床所处困境提示现行的临床思维可能存在一定的误区.针对其病程中HIV的毒株转型,本文就艾滋病潜伏期疫苗治疗的必要性及HIV感染的免疫学特征,对其疫苗研制、设计的途径进行阐述.
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朊蛋白在结肠癌中高表达及意义
目的 检测朊蛋白(PrPC)在正常结肠及结肠癌组织中的表达情况,并分析其在结肠癌组织表达水平与患者临床参数的相关性.方法 应用免疫组织化学方法检测PrPC在59例结肠癌及29例正常结肠组织中表达差异,并分析其在结肠癌组织中表达强度与性别、分化及Dukes分期等临床病理资料之间的关系.结果 PrPC在结肠癌组织中表达率为84.7%(50/59),明显高于正常结肠组织的27.6%(8/29)(P＜0.05),其在男性患者及女性患者表达率分别为84.4%(27/32)及85.2%(23/27)(P＞0.05);在高、中、低分化癌组织的表达率分别为70.0%(14/20)、90.0%(18/20)及94.7%(18/19)(P＜0.05); 在Dukes分期A+B及C+D期癌组织表达率分别为78.1%(25/32)及92.6%(25/27)(P＜0.05).结论 PrPC在结肠癌中高表达与其发生发展、分化及Dukes分期密切相关,有望作为早期诊断及靶向治疗的分子标记.
