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车间空气中醋酸异戊酯的气相色谱测定方法
醋酸异戊酯是具有香蕉和梨味的无色液体,由异戊醇与醋酸在催化剂存在下酯化生成.工业上常用作食品香精及无烟火药、喷漆、清漆、氯丁橡胶等的溶剂.国内尚无建立车间空气中醋酸异戊酯的测定方法,亦未建立卫生标准.美国NIOSH用固体吸附剂采样,气相色谱法测定[1].本文依据国外卫生标准,按照<车间空气中有害物质监测研究规范>[2]的要求,建立了车间空气中醋酸异戊酯的气相色谱测定方法.现介绍如下.
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溴丙胺太林杂质A的合成
目的 为加强对溴丙胺太林原料药的质量控制,合成溴丙胺太林杂质A以作为对照品使用.方法 以呫吨酸(3)为起始原料,采用两条合成路线合成关键中间体9-羟基丙胺太林:1)首先氧化引入羟基,然后再经过甲酯化和酯交换反应得到9-羟基丙胺太林;2)首先进行酯化反应,再经过氧化反应引入羟基得到9-羟基丙胺太林.后经过季铵盐化反应得到终产物.结果与结论 相比第一条合成路线,第二条路线更简短,收率更高.目标化合物结构经1H-NMR、13C-NMR和MS确证,HPLC检测纯度达到98%以上,合成的杂质可以作为溴丙胺太林原料药质量控制的杂质对照品.
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O-酰基-L-丝氨酸衍生物和S-酰基-L-半胱氨酸衍生物的合成研究
目的寻找能将氨基酸侧链的羟基、巯基与二元羧酸连接成酯的方法.方法分别以L-丝氨酸和L-半胱氨酸为起始物,采用叔丁氧羰基、苄酯或二苯甲酯形式保护,分别与丁二酸单苄酯、草酸单苄酯、丁二酸单叔丁酯缩合成酯,合成了3个未见文献报道的化合物O-(4-苄氧丁二酰基)-N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸苄酯(4)、O-(2-苄氧草酰基)-N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸苄酯(8)、S-(4-叔丁氧丁二酰基)-N-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸二苯甲酯(12).化合物4经氢解合成未见文献报道的化合物O-丁二酰基-N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸(5).化合物5经酸解得到O-丁二酰基-L-丝氨酸(6).结果与结论目标化合物的结构经光谱确证.通过这种方法二元羧酸能与氨基酸的羟基、巯基缩合成酯.
关键词: 药物化学 制备 酯化 O-酰基-L-丝氨酸衍生物 S-酰基-L-半胱氨酸衍生物 二元羧酸 -
(2-乙酰氧基)苯甲酸(3-硝氧甲基)苯酯的合成工艺改进
以阿司匹林为起始原料,在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲胺基吡啶(DMAP)存在下,与间羟基苯甲醇进行酯化反应,生成(2-乙酰氧基)苯甲酸(3-羟甲基)苯酯,再经硝化反应得目标化合物NCX-4016.此法较文献报道的方法操作及后处理简单,收率由60%左右提高到68%.
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头孢地尼的合成
头抱地尼的合成用2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—(Z)—(乙酰氧亚氨基)乙酰N—羟基丁二酰亚胺酯于7—氨基—3—头孢烯—4—羟酸二苯甲酯盐酸进行缩合,优化反应条件后,总收率为80%。
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β-棕榈酸(OPO结构脂肪)对婴幼儿肠道健康的促进作用
母乳为婴儿理想的营养来源,含有婴儿生长发育所需的全面的营养成分。棕榈酸是母乳中重要的饱和脂肪酸。研究表明,母乳中总脂肪酸的17%~25%为棕榈酸[1],其中约有70%~75%的棕榈酸酯化在三酰甘油的sn-2上[2],也称为β-棕榈酸(OPO结构脂肪),即sn-1、sn-3位为不饱和脂肪酸油酸(oleic acid,O),sn-2位为饱和脂肪酸棕榈酸(palmitic acid,P)[3]。由于脂肪酶的专一性,在小肠中,sn-1、sn-3位三酰甘油在脂肪酶的直接作用下形成游离的脂肪酸,而sn-2位的脂肪酸则与三酰甘油一起,以单甘脂脂肪酸形式被吸收。也就是β-棕榈酸(OPO结构脂肪)中的饱和脂肪酸,棕榈酸不会被脂肪酶分解成游离脂肪酸,而是以sn-2单甘酯的形式被吸收利用。在传统的婴儿配方粉中,也以棕榈油为脂肪的主要来源,棕榈油可在人体代谢成为棕榈酸。然而,虽然婴儿配方粉中的总脂肪酸组成及棕榈酸含量与母乳近似[4],但棕榈油中的棕榈酸主要酯化在sn-1、sn-3位,或称为POP结构,即sn-1、sn-3位为饱和脂肪酸棕榈酸(P),而sn-2位为不饱和脂肪酸油酸(O)。配方粉中与母乳类似的β-棕榈酸(OPO结构脂肪)仅为3.4%~20.7%。POP结构中的棕榈酸在脂肪酶的作用下成为游离的棕榈酸,而这种游离的长链饱和脂肪酸在小肠中易与二价阳离子,如钙离子等形成不溶性的脂肪酸钙皂[5],影响钙吸收的同时使大便结块,导致婴幼儿大便困难甚至便秘等的发生。
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3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸苄酯的合成
3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸苄酯是合成有机药物的一类重要中间体,以香草酸为起始原料,可以有两种合成方法[1~3],一种是将香草酸酚羟基苄基化,然后在酸的催化下与苄醇成酯,另一种方法是酚羟基经苄基化,再将羧酸转变为酰氯,后与苄醇酯化后得产物.
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超声波法合成3-肉桂酰异阿魏酸苯酯衍生物
异香(艹卓)醛和肉桂酸经酯化、与丙二酸在微波辐射下经Knoevenagel反应制得3-肉桂酰异阿魏酸后,再在超声波辐射下与取代酚酯化得到3-肉桂酰异阿魏酸苯酯,酯化收率为61%~84%.
关键词: 3-肉桂酰异阿魏酸苯酯 超声辐射 酯化 合成 -
从青霉素G生产7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸
综述了以青霉素G钾为原料经氧化、酯化、扩环、水解、脱苯乙酰基等反应制备7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸的合成工艺.
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心脏保护剂右雷佐生的合成
本研究设计以下路线合成右雷佐生.(S)-1,2-丙二胺盐酸盐在氢氧化钠溶液中与氯乙酸经亲核取代制得(S)-(+)-1,2-丙二胺-N,N,N,N-四乙酸,在浓硫酸作用下直接与甲醇成酯得(S)-(+)-1,2-丙二胺-N,N,N,N,-四乙酸甲酯,在室温下以甲醇钠为碱,与甲酰胺进行环化,所得粗品经二噁烷重结晶即得目标化合物,总收率52.4%,纯度99.88%,未检出左雷佐生.本工艺条件温和,可避免形成杂质A和杂质B,收率高,业已应用于商业化生产.
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依诺肝素钠的制备与纯化
以肝素钠为原料,经成盐、酯化、解聚和纯化得到依诺肝素钠.研究了影响酯化率与成环率的主要因素,控制合适的酯化、解聚和纯化条件,得到的依诺肝素钠成品符合欧洲药典标准.
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1-三苯基甲基-4-咪唑甲醛的合成
1-三苯基甲基-4-咪唑甲醛(1)是合成正处于Ⅰ期临床的抗癌药girolline[1]、组氨酸及其衍生物的重要中间体[2,3].可用1-三苯甲基-4-碘咪唑与DMF反应得到,产率83%[4],但需用正丁基锂及低温(-78℃)反应,原料和试剂价格昂贵.也有报道用4,5-咪唑二羧酸为原料,经二聚、脱羧、酯化、N-烷基化、还原反应得到中间体1-三苯甲基-4-咪唑甲醇,但路线长,收率62%[5].
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2-吡啶甲醛的制备
2-吡啶甲醛(1)是缓泻药比沙可啶(bisacodyl)的中间体[1],也是合成有机磷酸酯类解毒药的原料.文献[2,3]用2-甲基吡啶(2)经N-氧化、酰化、水解后再氧化制得1,但所用氧化剂二氧化硒或四乙酸铅毒性大,易造成环境污染;也可用2经氧化、重排酯化、再氧化、重排、水解而得[4],步骤长、操作繁琐,收率较低.
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4'-溴甲基-2-联苯甲酸叔丁酯的合成
4'-溴甲基-2-联苯甲酸叔丁酯(1)是降压药替米沙坦(telmisartan)的合成中间体.本研究参考文献[1~3],用4'-甲基-2-氰基联苯(2)经水解、酯化、溴代制得1(图1),并进行了改进.2在乙醇-水(5:1)中于80℃反应16h,得粗品纯度99%,可直接用于下步反应.酯化时,文献[1,2]用浓硫酸催化或直接通入异丁烯制取,用HPLC跟踪反应进程,经试验结果不理想.现改在0℃用叔丁醇加DCC酯化,收率90%(文献[2]:86.1%).溴化时用氯仿代替四氯化碳[3]作溶剂.改进后的1总收率61%.
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3-甲胺基哌啶二盐酸盐的合成
3-甲胺基哌啶(1)是合成氟喹诺酮类抗菌药巴洛沙星(balofloxacin)的重要中间体[1],文献[2]以γ-丁内酯为原料,经胺解、水解、酯化、与溴乙酸乙酯缩合、环合、酯水解并脱羧、还原胺化和氢解脱苄基等反应得到1,步骤长,总收率低(仅11.5%).
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非那雄胺合成路线图解
非那雄胺(非那甾胺,finasteride,MK-906,1)化学名为N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺,其5 mg片剂由Merck & Co.以商品名Proscar(保列治)于1992年首次在英国上市。由于它对5α还原酶具有良好的抑制作用,故应用于良性前列腺增生的临床治疗[1~4]。1997年12月,其1 mg片剂被美国FDA批准用于治疗男性型脱发症[5,6],商品名为Propecia,已先后在墨西哥、新西兰及美国等国上市。用于防治前列腺癌的研究正在进行[7]。 在早期的文献中,以孕烯醇酮为初始原料合成1一般须经过十步化学反应,见图1。 路线(1):孕烯醇酮(2)经碘化、季铵化、醇解、Oppenauer氧化得到3-氧代-4-雄甾烯-17β-甲酸甲酯(5)[1],5水解生成3-氧代-4-雄甾烯-17β-甲酸(6)[1],氧化切断4位双键后氨解[2~4],得到3-氧代-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-甲酸(8)[2~4]。再以醋酸为介质,铂催化选择性加氢,得到3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酸(9)[2~4]。为使后续的酰胺化反应更容易进行,先用2,2′-二硫吡啶对9进行酯化,生成3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲硫羟酸(2-吡啶基)酯(10)[2~4]。再于THF中与叔丁胺进行酰胺化反应,得到N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(11)[2~4]。后用苯亚硒酸酐氧化脱去1,2位的氢得到1[2~4]。 路线(2):即图示5→12→13→14→15→1的过程,先以合成9类似的方法或由9酯化合成14,再经Δ1脱氢、水解、酯化、酰胺化,得到1[2~4]。 近期的文献[8~11]对路线(2)进行了一些改进,有些避免了昂贵的2,2′-二硫吡啶的使用,有些还减少了反应步骤。 如16→→1的过程可由16先与二氯亚砜在催化量DMF的存在下进行酰氯化,再与叔丁胺反应制得1[8]。DMF的存在抑制了A环4位N上可能发生的副反应,并避免了2,2′-二硫吡啶的使用。 脱氢时可采用DDQ与N,N-二(三甲硅基)三氟乙酰胺(BSTFA)的反应产物作为脱氢试剂[9]。 另一重大改进是在得到3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酸甲酯(15)后,在乙基溴化镁的存在下,与叔丁胺反应制得1[10]。这是经典的Bodroux反应[11]应用的又一实例。 此外,中国药科大学廖清江等对1及其类似物的合成也做了大量的研究工作[12,13],并在降低合成成本方面取得了进展,如以溴仿反应取代吡啶的季铵盐反应[14];以及先制备17β-酰胺,再改造A环[15],这一颇具启发性的方法可概括为路线(3)。 路线(3):在得到化合物6之后,先把17位的羟基转化为酰胺,再改造A环,A-4位引入氮杂原子制得N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(21)后,再以苯亚硒酸酐脱氢制得1[15]。由于把使用昂贵原料的脱氢反应放在后一步,使得合成成本显著降低。 本图解文献查阅截止至CA1996年126卷;Delphion Intellectual Property Network 2000-09;NIH期刊数据库MedLine 2000-10。
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6-硝基间甲苯酚的合成
6-硝基间甲苯酚(1)是生产有机磷杀虫剂和除莠剂的中间体[1].其还原产物6-氨基间甲苯酚是生产食品添加剂和热敏纸的中间体[2].国内尚未见关于合成1的报道.们参考文献[1],先将间甲苯酚酯化生成磷酸三间甲苯酯,再经磺化、硝化、脱磺酸基和水解等步骤合成1(图1),收率提高到60%.并对反应条件和分离方法进行了改进:控制适当的反应条件,将脱磺酸基、脱磷酸基以及水汽蒸馏同时进行,一步完成,得到产品1,无需溶剂萃取,简化了生产工艺,操作更适于实际生产,并降低了物耗和能耗.在精制时以含水乙醇取代甲苯,降低了生产成本,减少环境污染,并已实现了工业化生产.
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(S)-(+)-2-氨基丙醇的硼氢化钠法制备
(S)-(+)-2-氨基丙醇(1)是合成左氧氟沙星的重要原料之一[1],作者曾报道用LiAlH4还原L-丙氨酸(2)制备1[2].本刊曾发表用KBH4制成的BER树脂来还原2乙酯的制备法[3].由于LiAlH4价格昂贵,致使1的制备成本较高.为了降低成本,我们参考有关文献[4,5],采用将2酯化后,用价廉的NaBH4来还原酯而得1的合成路线,并对工艺进行了改进,使其更简便,更有利于工业化生产.
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顶空-气相色谱-质谱法测定空气中超吸水性聚丙烯酸脂呼尘
目的 建立酯化-顶空-气相色谱-质谱法测定空气中超吸水性聚丙烯酸脂(SAP)呼尘的方法.方法 工作场所中SAP呼尘用聚四氟乙烯滤膜采集,以乙醇-盐酸溶液为酯化剂,碱液为皂化剂,D8-异丙醇为内标,建立顶空-气相色谱-质谱法测定产生的乙醇,从而间接测定SAP的含量.结果 乙醇含量在0~30μg(即SAP 0~80μg)范围内呈现良好的线性关系,线性方程为:y=0.00541+0.0248x(r=0.9995).SAP检出限为0.9μg,定量限3.0μg;即采集1 m3空气样品,低检出质量浓度为0.9μg/m3,低定量质量浓度为3μg/m3.精密度为5.93%~12.6%,准确度符合要求.结论 建议的方法适用于工作场所空气中SAP呼尘浓度的测定.
关键词: 超吸水性聚丙烯酸树脂(SAP) 工作场所呼尘 酯化 气相色谱-质谱法 -
四氟苯菊酯的气相色谱分析
四氟苯菊酯是一种高效广谱低毒杀虫剂,分子式为C15H12CL2F4O2,只含一个光学活性异构体,是由d-反式二氯菊酰氯与2,3,5,6-四氟苄醇酯化而成,它对多数害虫有快速击倒作用,致死能力强,还具有较长的残留活性,能有效地防治卫生害虫和贮藏害虫.