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儿童难治性肾病综合征的药物治疗进展
儿童难治性肾病综合征(refractory nephrotic syndrome,RNS)是指经标准治疗对激素耐药型(SR)、频繁复发型(FR)、激素依赖型(SD)原发性肾病综合征(PNS)的总称,其病理类型多数为系膜增殖性肾炎(MSPGN)、局灶节段性硬化性肾炎(FSGS)和微小病变(MCD)[1].目前,RNS尚无统一的治疗方案和理想的治疗药物,一直是儿科临床亟待解决的棘手问题.为此,国内外学者对RNS开展了许多探索性治疗研究,近期取得了新的进展.现将近几年来国内有关RNS药物新疗法的文献综述如下.
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肾病综合征激素耐药型的治疗体会
目的探讨小儿难治性肾病的有效治疗措施,疗效与病理类型的关系.方法将激素改为隔日顿服,加用细胞毒药物如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、长春新碱、环孢素A,治疗肾病综合征激素耐药型35例(包括微小病变型10例,膜增殖性肾炎型和膜性肾病型各5例,局灶性节段性肾小球硬化型15例).观察各病理类型的疗效.结果微小病变型完全缓解率高,其它3型可达部分缓解而未缓解者占多数.结论激素加细胞毒药物联合用药对不同病理类型肾病综合征激素耐药型都有一定疗效,以微小病变型效果佳.
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LMX1B基因突变检测对激素耐药型肾病综合征患儿的早期诊断价值
目的：分析LMX1B基因突变检测对激素耐药型肾病综合征（SRNS）患儿的早期诊断价值。方法正常儿童（对照组）、激素敏感型肾病综合征患儿（ SSNS组）、SRNS患儿（ SRNS组）各100例，采用PCR法扩增LMX1B基因第4、5、6外显子，以琼脂糖凝胶电泳鉴定产物后，进行单链构象多态性分析，对迁移率或条带异常者进行 DNA测序，比较3组LMX1B基因突变情况。结果第4、5、6外显子扩增产物符合LMX1B基因外显子片段进行纯化和测序标准。突变均位于第4外显子，第5、6外显子未发现明显突变。纯合错义突变c．745G＞A（ R246K） SRNS组5例，SSNS、对照组均0例， SRNS 组与其他两组比较， P 均＜0．05；纯合错义突变 c．731－733T ＞C、C ＞G、G ＞A （S242R）SRNS组23例、SSNS组9例、对照组2例，SRNS组与对照组比较，P＜0．05；无义突变c．733－734insT（K243*）SRNS组9例、SSNS组17例、对照组0例，SRNS、SSNS 组与对照组比较，P均＜0．05；同义突变c．733G＞C （S242S）SRNS组2例、SSNS组11例、对照组3例，P均＞0．05。结论 LMX1B基因纯合错义突变c．745G＞A可能是原发性肾病综合征患儿产生激素耐药的原因，检测该指标对SRNS患儿早期诊断具有一定价值。
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肾脏病理类型与肾病综合征激素耐药的关系
糖皮质激素用于小儿肾病综合征的治疗已近半个世纪,虽然对多数患儿可起到诱导缓解的作用,但仍有部分病例出现激素耐药,造成肾病综合征激素耐药的原因甚多,如反复感染、激素治疗不正规、肾上腺皮质功能低下、高凝状态、长期使用清蛋白等,同时肾病综合征本身的病理类型是导致激素耐药的重要原因;激素耐药性肾病综合征的病理类型呈多样化,病理类型之间存在转型,肾病综合征激素耐药是临床医师经常遇到的一个棘手的问题,了解激素耐药性肾病综合征的病理特点,对其治疗有重要的指导作用.现就肾脏疾病的病理类型与肾病综合征激素耐药的关系进行探讨,以引起临床医师的高度重视.
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免疫抑制剂在激素耐药性肾病综合征中的应用
激素耐药性肾病综合征(SRNS)的诱导及维持缓解是目前临床医师所面对的比较棘手的问题.大部分儿童SRNS的治疗,往往需要在激素减量的同时加用免疫抑制剂才能达到比较满意的效果.现结合国内外的应用情况,就免疫抑制剂在SRNS中的临床应用作一简要介绍.
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激素耐药性肾病综合征治疗方案与选择
肾病综合征激素耐药的主要病理类型是微小病变、系膜增生性肾小球肾炎和局灶性节段性肾小球硬化(FSGS),后者分为原发性和遗传性FSGS(包括遗传性足细胞病性FSGS和遗传综合征性FSGS).中小剂量的泼尼松维持治疗是甲泼尼龙冲击治疗间歇期和免疫抑制剂联合治疗的必要补充;甲泼尼龙冲击治疗是激素耐药性肾病综合征治疗的一线药物,尤其适用于激素治疗有部分效应者.环磷酰胺是二线治疗药物,且冲击治疗的疗效好于口服给药,因其明显的不良反应,目前较常用环孢素,后者被作为三线治疗药物.霉酚酸酯、他克莫司等免疫抑制剂也有一定的治疗作用.糖皮质激素与免疫抑制剂联合治疗是常用的治疗策略.这些治疗对于微小病变、系膜增生性肾小球肾炎和FSGS疗效依次递减.
关键词： 肾病综合征 激素耐药 微小病变 系膜增生性肾小球肾炎 局灶性节段性肾小球硬化 糖皮质激素 免疫抑制剂 -
激素耐药型肾病综合征患儿NPHS2基因多态性变异研究
目的 分析激素耐药型肾病综合征(SRNS)患儿NPHS2基因突变及其特点.方法 收集30例SRNS患儿(男19例,女11例)和20例健康儿童病例资料.采集SRNS患儿外周血2～4 mL,采用盐析法提取其基因组DNA.采用PCR方法扩增NPHS2基因,对PCR产物进行测序.结果 受试者均未检测到NPHS2基因突变；其中发现11例SRNS患儿和4例健康儿童存在单核苷酸多态性(SNP),均为已报道的SNP:288C＞T的等位基因频率(C/T)分别为93％、7％;954T＞C的等位基因频率(T/C)分别为80％、20％；1038A ＞G的等位基因频率(A/G)分别为90％、10％,2组间各SNP的基因频率和基因型比较差异均无统计学意义(Pa＞0.05)；检测出SNP的患儿与未检出SNP的患儿其临床特征亦无统计学差异(P＞0.05).结论 NPHS2基因多态性可能不是中国南方儿童SRNS的遗传学基础.
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血清和尿转化生长因子β1、白细胞介素-18、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平对激素耐药型肾病综合征的预测作用
目的 通过比较原发性肾病综合征(PNS)患儿应用糖皮质激素(GC)治疗0、1、4周时的血清及尿转化生长因子β1(TGF-β1)、白细胞介素-18(IL-18)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)的水平,探讨三者对PNS患儿发生激素耐药的预测作用.方法 留取84例PNS患儿[激素敏感型肾病综合征(SSNS)患儿58例、激素耐药型肾病综合征(SRNS)患儿26例]GC治疗0、1、4周的血清及尿标本,应用酶联免疫吸附试验测定84例PNS患儿及40例健康儿童血清及尿TGF-β1、IL-18、NGAL水平.采用尿肌酐(Cr)排出量校正单次尿TGF-β1、IL-18、NGAL的排出量.结果 1.与GC治疗0周时相比,SSNS组在GC治疗1、4周时血清及尿TGF-β1、IL-18、NGAL水平随治疗时间呈逐渐下降趋势,差异均有统计学意义(P均＜0.05);而SRNS组在GC治疗1、4周时血清及尿TGF-β1、IL-18、NGAL水平无显著变化,差异均无统计学意义(P均＞0.05).2组之间比较,在GC治疗1、4周时,SRNS组血清及尿TGF-β1、IL-18、NGAL水平较SSNS组患儿均显著升高,差异均有统计学意义(P均＜0.05).2.相关分析显示,尿TGF-β1、IL-18、NGAL水平与24 h尿蛋白呈正相关(r=0.489、0.453、0.389,P均＜0.01).3.受试者工作特征曲线分析结果显示,PNS患儿GC治疗1周时的血清TGF-β1、IL-18、NGAL曲线下面积分别为0.610、0.811、0.904,尿TGF-β1/Cr、IL-18/Cr、NGAL/Cr的曲线下面积分别为0.651、0.721、0.636.结论 血清和尿TGF-β1、IL-18、NGAL水平的升高与PNS的发病相关,其持续高水平对SRNS的发生有一定的提示作用.作为预测PNS患儿GC耐药的检测指标之一,血清和尿IL-18、血清NGAL在治疗早期显示了更高的预测价值.
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激素耐药型肾病综合征发病机制及治疗对策研究进展
激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS)在临床上多易反复发作,迁延不愈,终发展为终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD),是临床上棘手的问题,本文就SRNS的发病机制和治疗对策研究进展作一综述.
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地塞米松和环磷酰胺冲击治疗难治性肾病综合征42例
1990年以来我们采用地塞米松和环磷酰胺(CTX)冲击治疗儿童难治性肾病综合征(RNS)42例，收到较满意的疗效，现报道如下。临床资料一、一般资料 42例中男24例，女18例；～3a 9例，～7a22例，～14a 11例。均为住院儿，符合1981年全国肾脏病学术会议修订的诊断与分类标准，其中单纯性35例，肾炎性7例。冲击治疗前40例未用过任何细胞毒性药物，2例用CTX冲击治疗3个疗程无效而改用双冲击治疗。42例中对激素耐药5例(11.9％)，激素依赖27例(64.3％)，勤复发10例(23.8％)。双冲击治疗前平均病程10.9个月(2.5～60个月)，均接受泼尼松中长程治疗，且表现为上述三种难治状态后纳入双冲击治疗。
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原发性肾病综合征患儿外周血单个核细胞多药耐药基因1及P-糖蛋白170的表达
目的 检测原发性肾病综合征(PNS)患儿不同时间点外周血单个核细胞(PBMC)多药耐药基因1(MDR1)及其产物P-糖蛋白170(P-gp170)的表达,探讨MDR1及P-gp170在PNS患儿糖皮质激素(GC)耐药中的作用及介导耐药的町能机制.方法 选择在苏州大学附属儿童医院住院的30例PNS患儿为研究对象,根据随访结果分为2组:激素耐药型肾病综合征(SRNS)组和激素敏感型肾病综合征(SSNS)组,每组各15例.选取10名健康体检儿童作为健康对照组.分3个时间点采集其外周血标本:发病初未用GC时,足量Gc治疗4周后,病情缓解停用GC 2个月后或病情不缓解但泼尼松减量至＜0.5 mg·kg-1·d-1时.采用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测PNS患儿不间时间点PBMC MDRI mRNA的表达.流式细胞仪(FCM)检测PNS患儿不同时间点PBMC P-gp170的表达水平.结果 健康对照组儿童和PNS患儿PBMC均有MDR1 mRNA及P-gp170表达.PBMC MDRI mRNA与P-gp170的表达呈高度正相关(r=0.853,P＜0.05).SRNS组患儿3个时间点的PBMC MDRI mRNA及P-gp170的表达量均明显升高,与SSNS组患儿比较差异有统计学意义(Pa＜0.05).结论 PBMC P-gp170表达增高可能与PNS患儿GC耐药有关,可作为GC耐药的标志之一.
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原发性肾病综合征患儿血清白细胞介素-13与激素耐药的相关性
目的 探讨原发性肾病综合征(PNS)患儿血清IL-13蛋白水平及外周血单个核细胞(PBMC) IL-13 mRNA表达与激素耐药的相关性,以期阐明IL-13在PNS激素耐药中的可能机制.方法 分别采用ELISA及RT-PCR法测定40例健康儿童及39例激素敏感型肾病综合征(SSNS)、27例激素耐药型肾病综合征(SRNS)患儿血清IL-13蛋白水平及PBMC中IL-13 mRNA表达水平.采用双缩脲法检测上述患儿24 h尿蛋白.全自动生化分析仪检测血清总胆固醇(Chol)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、总蛋白(TP)、清蛋白(Alb).采用SPSS 13.0软件比较各组间差异.结果 1.与健康对照组比较,治疗前SSNS、SRNS患儿血清IL-13蛋白水平及PBMC中IL-13 mRNA表达均明显增高(Pa<0.05);与SSNS患儿比较,SRNS患儿血清IL-13蛋白水平及PBMC中IL-13 mRNA 表达均增高(Pa<0.05);SSNS、SRNS患儿血清Alb、TP、Chol、TG水平及24 h尿蛋白量比较均无统计学意义(Pa>0.05),SRNS患儿血清中LDL水平较SSNS患儿高(P<0.05).2.经正规激素治疗8周后,SRNS组血清IL-13蛋白水平及PBMC中IL-13 mRNA表达均高于SSNS组及健康对照组(Pa＜0.05);SSNS组血清IL-13蛋白水平及PBMC中IL-13 mRNA表达与健康对照组比较均无显著性差异(Pa>0.05).3.治疗后SSNS组IL-13蛋白水平及PBMC中IL-13 mRNA 表达量较治疗前均明显下降(Pa<0.05).而治疗前、后 SRNS组IL-13蛋白水平及PBMC mRNA 表达量均无明显变化(Pa>0.05).结论 PNS 激素耐药与 IL-13蛋白水平及PBMC mRNA表达明显升高有关,IL-13的过度分泌在SRNS的发生、发展中发挥一定作用.调节血清IL-13蛋白水平及表达可能是治疗SRNS的新途径.
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环磷酰胺静脉冲击治疗难治性肾病46例体会
小儿难治性肾病(RNS)病程迁延,对激素耐药、依赖或频繁复发[1]成为儿科主要研究课题之一.目前治疗方法很多,但并不十分理想,我院采用大剂量环磷酰胺(CTX)静滴冲击治疗RNS共46例,疗效较好,毒副作用少,现报告如下:
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儿童难治性肾病综合征的病理分析
目的 总结难治性肾病综合征的临床表现及病理特征.方法 对32例难治性肾病综合征患儿的临床表现、病理特征、治疗方法及预后情况进行回顾性分析研究.结果 32例患儿病理分型中,系膜增生性肾炎、微小病变、IgA肾病、局灶增生性肾小球肾炎、非典型膜性肾病、局灶节段肾小球硬化分别占46.9％、15.6％、15.6％、9.4％、6.3％、6.3％.经治疗随访后,完全缓解22例,约占68.8％,5例患儿仍存在复发情况.3例激素依赖患儿采用免疫抑制剂序贯治疗后,仍未见好转.2例患儿进入尿毒症期.结论 难治性肾病综合征患儿通常以激素长程治疗为主,辅以其他治疗,尽早采取肾穿刺活检,以辅助预后评价.
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小儿难治性肾病综合征的治疗进展
难治性肾病综合征(RNS)是指原发性肾病综合征频复发(ER),激素依赖(SD)和耐药(SR)病例的总称[1].其病程迁延,对激素反应差,易复发,治疗棘手.频复发是指泼尼松治疗初次反应后6个月内2次,或1年内3次以上复发或反复发作;激素依赖是指停激素或减量在14天内复发或反复,且重复3次以上;激素耐药是指经泼尼松每日1.5～2.0mg·kg-1正规治疗8周,而尿蛋白和浮肿无改善者.RNS在小儿原发性肾病综合征中相当多见,近年来由于肾穿刺检查的开展,明确了其主要组织病理类型,有系膜增生性肾炎(MSPGN),局灶节段性肾小球硬化(FSGS),膜增殖性肾炎(MPGN)及膜性肾病(MN),而IgA肾病,微小变化型仅占极少数[2].近年来治疗进展介绍如下.
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脾大部栓塞治疗难治性特发性血小板减少性紫癜12例临床分析
目的:观察脾大部栓塞治疗难治性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的临床疗效.方法:选择12例难治性ITP住院患者,给予脾大部栓塞治疗.结果:12例患者治疗后1周,血小板显著升高,达(123 ～257)×109/L,缓解率100％.随访时间＞12个月,显效2例,血小板长期维持正常水平.良效5例,血小板计数长期维持(50 ～ l00)×109/L.5例于3～6个月复发,其中2例再行激素治疗后有效;1例CT显示脾脏栓塞面积不足50％,行第2次脾栓塞并维持小剂量激素控制较好.另2例口服硫唑嘌呤,并小剂量泼尼松,病情得到有效控制.结论:对于难治性ITP患者,脾大部栓塞治疗可能有效.
关键词： 脾大部栓塞 激素耐药 特发性血小板减少性紫癜 -
低分子肝素钙治疗难治性肾病综合征25例临床分析
难治性肾病综合征病程迁延,对激素耐药、依赖或频繁复发,成为儿科主要研究课题之一,近2年来,在常规应用激素的同时试用低分子肝素钙(以下简称LMWH)抗凝治疗,收到良好效果,现报告如下:
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白细胞介素18在激素耐药型肾病综合征外周血单个核细胞中的表达及意义
目的 通过研究原发性肾病综合征(PNS)患儿血清白细胞介素18(IL-18)水平及其在外周血单个核细胞(PBMC)中的表达,探讨IL-18在激素耐药型肾病综合征(SRNS)发生、发展中的可能机制.方法 采用ELISA法及RT-PCR法测定40例正常儿童及39例激素敏感型肾病综合征(SSNS)、27例SRNS血清IL-18蛋白水平及PBMC mRNA表达.双缩脲法检测24 h尿蛋白量.全自动生化分析仪检测血清总胆固醇(T-Ch)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、总蛋白(TP)及自蛋白(Alb)含量.结果 ①与正常对照组相比,治疗前SSNS、SRNS血清IL-18蛋白水平及PBMC IL-18 mRNA表达均明显增高(P<0.05);与SSNS相比,SRNS上述指标均增高(P<0.05);SSNS及SRNS之间血清Alb,TP,T-Ch,TG水平及24 h尿蛋白量差异无显著性(P>0.05),SRNS血清LDL水平较SSNS高(P<0.05).②治疗后SRNS组血清IL-18蛋白水平及PBMC IL-18 mRNA表达均高于SSNS组及正常对照组(P<0.05);SSNS组与正常对照组比较差异无显著性(P>0.05).③治疗后SSNS组血清IL-18蛋白水平及PBMC IL-18 mRNA表达较治疗前明显下降(P<0.05).而SRNS组治疗前、后无明显变化(P>0.05).结论 PNS激素耐药与IL-18血清水平及PBMC mRNA表达明显升高有关,IL-18的过度分泌在SRNS的发生发展中发挥一定作用.[中国当代儿科杂志,2009,11(5):337-340]
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儿童激素耐药型与激素敏感型肾病综合征尿蛋白组学的初步研究
目的 筛选和鉴定激素耐药型(SRNS)与激素敏感型原发性肾病综合征(SSNS)尿液中差异表达的蛋白质,寻找可能与肾病综合征激素耐药和激素敏感相关的蛋白质.方法 SSNS治疗前后病例、SRNS、正常对照各5例,提取尿液全蛋白,采用双向凝胶电泳建立全蛋白凝胶图谱;银染后用Image Master 2D V3.01软件分析差异表达蛋白质点,利用MALDI-TOF-MS分析获得肽质量指纹图谱,通过Mascot软件进入NCBI数据库,鉴定出差异表达蛋白质.结果 SRNS组与SSNS治疗前组尿液2-DE凝胶比较有差异蛋白质点66个,其中仅出现于SRNS组24个、SSNS治疗前组27个;SSNS治疗后组与正常对照组尿液2-DE凝胶比较有差异蛋白质点75个,其中仅出现于SSNS治疗后组11个.对18个差异蛋白质点进行分析,鉴定出α1-抗胰蛋白酶、转铁蛋白、带异类电荷糖蛋白复合体等9类差异表达的蛋白质.结论 成功鉴定了SRNS和SSNS的尿液中存在9类差异表达的蛋白质,部分蛋白可能是SRNS或SSNS的标志物.[中国当代儿科杂志,2009,11(5):341-345]
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泼尼松联合霉酚酸酯与环孢霉素A治疗儿童激素耐药型肾病综合征的疗效比较
目的：比较泼尼松联合霉酚酸酯（MMF）与环孢霉素A（CsA）治疗儿童激素耐药型肾病综合征（SRNS）的疗效。方法收集2004年1月至2013年12月住院并采用泼尼松联合MMF或CsA治疗的164例SRNS患儿的临床资料，回顾性分析泼尼松联合MMF（简称MMF组；n=112）与泼尼松联合CsA（简称CsA组；n=52）治疗儿童SRNS的临床疗效。结果 CsA组治疗后1个月的缓解率为67.3%（35/52），高于MMF组（42.9%，48/112）（P<0.05）；CsA组治疗3个月后的缓解率为78.8%（41/52），亦高于MMF组63.3%（71/112）（P<0.05）。MMF组与CsA组的24 h尿蛋白排泄量均随治疗时间变化差异具有统计学意义（P<0.05），MMF组与CsA组之间24 h尿蛋白排泄量存在差别（P<0.05）。两组均无严重不良反应出现。结论泼尼松联合MMF或CsA治疗儿童SRNS疗效均较好且安全，治疗3个月内CsA优于MMF。
