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高苯丙氨酸血症鉴别诊断在新生儿筛查中的应用
近年来新生儿筛查已发展成为儿童保健领域一个重要的学科.苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是我国法定的筛查病种之一,也是一种常见的有特效疗法的遗传代谢性疾病.
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泰安市新生儿先天性甲低及高苯丙氨酸血症的调查
泰安市自1999年6月开始,对辖区内出生的活产新生儿进行先天性甲状腺功能低下症(CH)及高苯丙氨酸血症(HPA)的筛查,现将结果报告如下:
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新生儿筛查诊断的223例高苯丙氨酸血症的诊治及随访
目的 了解我国各种病因所致的高苯丙氨酸血症(HPA)的发生率,探讨新生儿早期诊治患者血苯丙氨酸(Phe)控制与智能发育关系.方法 对新生儿筛查发现的223例HPA患儿,采用四氢生物蝶呤(BH4)负荷试验、尿蝶呤谱分析、二氢蝶啶还原酶活性测定进行病因诊断,对治疗者进行生长和智能发育评价,相关基因突变分析.结果 223例中苯丙氨酸羟化酶缺乏症(PAHD)129例(57.8%),BH4反应性PAHD64例(28.7%),6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症(PTSD)30例(13.5%).149例接受随访(年龄4个月至22岁),其中136例生后1.6个月(0.5～3.5个月)根据病因接受相应治疗,13例不需治疗随访.136例治疗者中108例(79.4%)智能发育正常,对58例患者进行智商(IQ)与血Phe浓度相关分析显示两者成负相关(r=-0.439,P＜0.01).9例PTSD者携带9种PTS基因突变,286G→A及259C→T占45%,13例BH4反应性PAHD者携带7种PAH基因突变,R241C多见(43.8%).结论 新生儿筛查发现的HPA需快速进行病因鉴别诊断,早期治疗者近80%智能发育正常,血Phe浓度控制是智能发育的重要因素.
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荧光定量逆转录聚合酶链反应检测高苯丙氨酸对2种神经元发育相关基因表达的影响
目的应用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR),研究高苯丙氨酸对神经元发育相关基因表达的影响.方法在体外培养3 d的原代胚鼠大脑皮层神经元中,加入高苯丙氨酸诱导12 h,用实时荧光定量RT-PCR方法,检测高苯丙氨酸对胚鼠大脑皮层神经元生长相关蛋白43(GAP-43)和鸟苷酸结合蛋白α1(Goα1)基因的影响.结果胚鼠大脑皮层神经元经高苯丙氨酸诱导,其GAP-43基因表达较正常对照增高2.25倍,Goα1较正常对照降低3.31倍.结论高苯丙氨酸可能通过影响GAP-43和Goα1基因表达,干扰大脑皮层神经元正常生长发育.
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HPLC法在小儿尿液新蝶呤和生物蝶呤检测中的应用
目的 建立HPLC法测定小儿高苯丙氨酸血症(HPA)患者尿液中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)含量的方法,以帮助临床对经典型苯丙酮尿症(PKU)和四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症的诊断和鉴别诊断.方法 选用Cosmosil 5C18-AR-Ⅱ色谱柱(4.6 I.D.×250 mm),甲醇-水(8∶92)为流动相,用三维荧光检测器检测.结果 新蝶呤线性范围为1.60～40.0 ng/μl,生物蝶呤线性范围为1.73～43.2 ng/μl;小检测限为0.16 ng/μl和0.1728 ng/μl.样品测定的变异系数(CV)值分别为2.18%和1.70%;原尿样品前处理时氧化的佳时间为30 min;原尿样品不便于保存,氧化后可于室温或4℃冰箱保存3 d.结论 本方法准确、可靠、简便易行,灵敏度高,方法学实验结果满意,适用于临床HPA患儿的鉴别诊断.
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聚合酶链反应-变性梯度凝胶电泳在苯丙酮尿症产前基因诊断中的应用
苯丙酮尿症(PKU)是常染色体隐性遗传病,因苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变致酶活性降低或丧失而造成高苯丙氨酸血症和智力低下.为进一步提高PKU产前基因诊断率,我们用s聚合酶链反应-变性梯度凝胶电泳(PCR-DGGE)对PCR短串联重复序列(PCR-STR)连锁分析,对家系的PAH基因的相对突变热点区域外显子6(e6)、e7和e12作突变检测,以探讨其在PKU产前基因诊断的应用价值.
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伴有脑电图异常的高苯丙氨酸血症患儿饮食控制前后的脑电图变化
目的:观察伴有脑电图异常的高苯丙氨酸血症患儿饮食控制前后的脑电图变化情况. 方法:选取本院诊治的38例脑电图异常的HPA患儿的临床资料,患儿均予以饮食控制治疗,即患儿治疗期间饮食以低苯丙氨酸为主,分析患儿治疗前后血苯丙氨酸含量、脑电图变化、惊厥发作及智力情况. 结果:患儿治疗前苯丙氨酸浓度1.34 ±0.63mmol/L,明显高于患儿治疗后3个月、0.5年、1年、2年;治疗后智力(57.00 ±16.00)高于治疗前(50.00 ±16.00),比较差异均具统计学意义(P<0.05). 结论:伴有脑电图异常的HPA患儿饮食控制后的脑电图显著好转,且患儿的智力水平有所提高.
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新生儿疾病筛查可持续发展的探讨
新生儿高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)和先天性甲状腺功能低下症(congenital hypothyroidism,CH)全国的筛查率在20%左右,个别地区筛查率达到95%以上,有些地区刚刚开始.筛查过程中存在着地区筛查率差别、城乡筛查率差别;患儿家庭无力承担高昂的诊疗费、筛而不治或治而不精、甚至遗弃患儿等问题.如何解决这些问题,以保证新生儿疾病筛查的健康持续发展,达到降低出生缺陷、提高出生人口素质的目的,是摆在我们面前的一个重要课题.
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氢质子磁共振波谱在高苯丙氨酸血症患儿脑苯丙氨酸浓度测量的临床意义
目的 应用氢质子磁共振波谱(1HMRS)检测高苯丙氨酸血症(HPA)患儿的脑苯丙氨酸(Phe)浓度,了解血Phe与脑Phe的关系和Phe对HPA患儿智力损伤的影响,探讨1HMRS的临床应用价值和意义.方法 32例未经治疗的HPA患儿,男18例,女14例,年龄33 d～13岁.全部患儿进行1HMRS检查,测量脑Phe浓度,并行血Phe浓度测定、智力评估.结果 (1)32例HPA患儿脑Phe浓度(以Phe/Cr的比值表示)为0.1542(0.0640～0.6296),血Phe浓度为1.5210(0.3804～2.5140)mmol/L.(2)HPA患儿的血Phe浓度与脑Phe浓度总体呈正相关关系(r=0.6103,P<0.01),4例患儿相关性较低.(3)32例中23例存在不同程度的智能发育障碍,其中极重度智能障碍4例、重度2例、中度7例、轻度10例.(4)22例大于4个月患儿血、脑Phe浓度与智商均呈负相关关系(r血=-0.5045,r脑=-0.6471,P<0.01).多元线性回归见脑Phe浓度较血浓度与智商的关系更紧密.结论 多数HPA患儿的血Phe浓度可以较好地反映脑Phe的浓度水平,少数存在较明显的个体差异性;大于4个月的HPA患儿血、脑Phe浓度可较好地反映智力损伤的程度,脑浓度的相关性更强.应用1HMRS可无创、定量检测HPA患者脑内Phe浓度,可进一步了解HPA患儿脑损伤程度.
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苯丙酮尿症的诊断和治疗进展
苯丙酮尿症（phenylketonuria, PKU）是一种常染色体隐性遗传性疾病，因肝脏苯丙氨酸羟化酶缺乏或者四氢生物蝶呤合成酶、二氢生物喋呤还原酶缺陷而导致苯丙氨酸代谢障碍。 PKU患儿出生后若不能得到及时诊治，会出现高苯丙酸血症。高苯丙氨酸血症及中间代谢产物对中枢神经系统的毒性作用，可致严重的智能发育障碍。我国已将PKU列为新生儿筛查疾病之一。
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九江市2013～2017年新生儿高苯丙氨酸血症筛查及基因分析
目的 探讨九江市新生儿高苯丙氨酸血症(HPA)的患病率及临床分型、基因突变特点.方法 选取本市2013年1月～2017年12月出生的新生儿共261 659例作为筛查对象,使用芬兰产VICTOR-2D全自动免疫荧光仪对处理后的血斑标本进行检测;对确诊HPA患儿行四氢生物蝶呤(BH4)负荷试验、尿蝶呤谱分析和红细胞二氢蝶啶还原酶(DHPR)活性测定以鉴别诊断,以Sanger测序对苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变进行分析.结果 筛查261 659例活产新生儿后发现HPA 24例,患病率1/10 902.24例HPA中,14例(58.3％)苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症(PKU),患病率1/l8 689,其中7例(50％)经典型苯丙酮尿症(PKU),2例(14.3％)轻度缺乏PKU,5例(35.7％)BH4缺乏症,11例患儿接受PAH基因突变分析,其中,9例发现2个突变点,2例发现1个突变点,共发现12种基因突变.结论 九江市PAH缺乏症发病率低于全同水平,以经典PKU和BH4为主,早期新生儿HPA筛查有利于降低全市出生人口缺陷率.
关键词： 新生儿 高苯丙氨酸血症 基因 苯丙氨酸羟化酶缺乏症 -
苯丙酮尿症的临床研究进展
PKU是挪威科学家Folling发现的,当时命名为苯丙酮尿性智力发育不全,1937年Quastel和Pen-rose将其命名为PKU,Jevis对苯丙酮尿症患者进行相关苯丙氨酸试验时发现,正常人肝脏组织的上清液可将苯丙氨酸转变为酪氨酸,但PKU患者无此功能,证实PKU患者发病与肝脏内苯丙氨酸代谢发生障碍有关[1],Guthrie及Susi首次应用半定量微生物学方法对高苯丙氨酸血症进行诊断,德国人Bickel首次报道应用低苯丙氨酸治疗PKU并获得成功.
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高苯丙氨酸血症鉴别诊断,早期发现四氢生物蝶呤缺乏症
血液苯丙氨酸浓度高于2 mg/dl(120μmol/L)称为高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA).遗传性高苯丙氨酸血症有两大类原因,一类为肝脏苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)活性下降或丧失,一类为PAH的辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏症[1～3].
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四氢生物蝶呤缺乏症的临床研究
目的:总结四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症的临床表现、诊断及治疗.方法:对323例高苯丙氨酸血症患者做尿蝶呤分析;8例患者进行了BH4负荷试验;对14例BH4缺乏症患者做了治疗、随访.结果:14例诊断为6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致BH4缺乏症,生物蝶呤B%<10% 11例,10%～22% 3例.14例经BH4、左旋多巴和5-羟色氨酸治疗后神经系统症状改善.结论:对所有高苯丙氨酸血症患者进行BH4缺乏症的筛查可以降低误诊率.BH4缺乏症患者治疗越早,神经系统症状得到改善越早,预后越好.
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四氢生物喋呤缺乏症的研究进展
高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)中常见的是苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU),它是因肝脏中苯丙氨酸羟化酶活性下降或丧失导致苯丙氨酸代谢紊乱所致.此症早期采用低苯丙氨酸饮食治疗效果很好.目前,我国许多大中城市已开展了HPA的新生儿筛查,对筛出的HPA患儿早期给予低苯丙氨酸饮食治疗,取得了良好的治疗效果.但是,少数HPA患者因辅因子四氢生物喋呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏,对单纯的低苯丙氨酸饮食治疗无效.这是因为BH4不仅是苯丙氨酸羟化酶的辅因子,也是酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅因子,酪氨酸和色氨酸羟化障碍导致脑内神经递质L-多巴和5-羟色胺的生成减少,故此类患者尽管及早采用了低苯丙氨酸饮食治疗,但仍会出现进行性神经系统症状.因此,对HPA患儿进行早期BH4缺乏症的鉴别诊断非常重要.近年来,各型BH4缺乏症在早期诊断、治疗、基因突变检测、基因型与表现型关系、产前诊断和基因治疗的基础研究等方面均取得了一定的进展,本文将对有关的新进展作一综述.
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四氢生物蝶呤负荷试验护理临床路径
高苯丙氨酸血症(hyperphenylaninemia,HPA)是指血苯丙氨酸(hyperphenylanine,phe)浓度＞120μmol/L的人群,HPA中绝大多数是由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)缺乏所导致的苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU),极少数则是由于PAH的辅酶——四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏而导致的BH4缺乏症.
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2008-2012年沈阳市新生儿高苯丙氨酸血症筛查结果分析
目的：通过新生儿疾病筛查，了解沈阳市高苯丙氨酸血症（H P A）的发病情况及临床类型。方法对沈阳市2008-2012年沈阳市新生儿筛查资料进行回顾分析。结果5年间沈阳市筛查新生儿247177例，检出HPA 43例，发病率为1/5748。其中，经典型苯丙酮尿症（PKU）23例、中度PKU 6例、轻度HPA 13例、四氢生物蝶呤缺乏症1例。结论沈阳市的新生儿HPA发病率高于全国水平，早期诊断和鉴别诊断可以指导患儿的治疗。
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高苯丙氨酸血症的分子遗传学研究进展
高苯丙氨酸血症是一组常见的遗传代谢病,以血苯丙氨酸浓度增高为特点.苯丙氨酸正常代谢需要苯丙氨酸羟化酶及其辅酶四氢生物蝶呤参与.若编码这些酶的基因出现突变,则会导致苯丙氨酸代谢异常.高苯丙氨酸血症患儿若未及时接受诊治,会出现智能发育落后等严重的神经系统后遗症.随着分子遗传学技术的改进,在高苯丙氨酸血症的基因诊断、基因型-临床表型关联性、基因治疗等领域均取得了相应的进展.该文回顾了高苯丙氨酸血症的研究历史、分类,阐述了基因突变特点、基因诊断研究进展,综述了基因型与生化表型关联分析、基因型与BH4反应性分析以及治疗方法的新进展.
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苯酮尿症中脑蛋白异常表达与脑损伤关系的研究
苯酮尿症可影响脑的发育,造成严重的智力发育障碍和累进性精神障碍,然而脑损伤的机制仍不十分明了.近来一系列研究发现,苯酮尿症小鼠模型脑内多种蛋白表达异常,导致了脑内离子通道和信号传导异常、神经元死亡、脱髓鞘、大脑胞吞途径的改变和γ氨基丁酸减少,可能是苯酮尿症脑损伤的重要原因.
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四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症的临床和基因检测
目的探讨四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症这一新的临床变异型在高苯丙氨酸血症(HPA)中的发生率,并进一步了解其PAH基因突变类型.方法 2001年1月至2004年12月,上海第二医科大学附属新华医院收治的106例中位年龄2个月(0.5～59个月)的HPA患儿纳入研究.所有患儿做辅酶的羟生物蝶呤(BH4,20mg/kg)或联合血苯丙氨酸(Phe,100mg/kg)负荷试验、尿蝶呤谱分析及红细胞二氢蝶啶还原酶活性(DHPR)测定.以口服BH4后24h内血Phe浓度下降30%以上且排除BH4缺乏症为诊断标准.对13例BH4反应性PAH缺乏症患儿进行PAH基因突变检测.结果 106例HPA者中41例(38.7%)为BH4反应性的PAH缺乏症.血Phe浓度在服用BH4前为(816±431)μmol/L,服BH4后24h内降至(267±198)μmol/L,反应下降率(67±19)%.41例尿蝶呤及DHPR活性均正常.106例中轻度HPA(18例)其BH4反应性PAH缺乏症发生率为61.1%(11/18).13例做PAH基因突变检测,R241C为多见突变类型(43.8%).结论 61.1%轻度HPA(11/18)及42.4%(28/66)轻度PKU对BH4有较大反应性.BH4负荷试验是该病有效而简便的鉴别诊断方法.
