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探讨肿瘤抗血管生成治疗存在的问题及治疗分析
目的：对肿瘤抗血管生成治疗中存在的问题和解决的措施进行具体分析。方法从我院2012年12月-2014年12月接受抗血管生成治疗的肿瘤患者中随机选取60例作为研究对象，对他们的临床资料进行回顾性分析，总结治疗过程存在的问题，并探讨对应的解决措施。结果经分析，肿瘤抗血管生成治疗中，32例（53.33%）需重复使用大剂量给药或长期治疗，18例（30%）因肿瘤类型不同而无法判断疗效，23例（38.33%）缺乏固定的治疗方案，38例（63.33%）因其他合并症会增加血栓性疾病发生的概率，还有9例（15%）无法直接检查用药后的治疗效果。结论对于肿瘤抗血管生成治疗中存在的问题要采取针对性的解决措施，才能提高肿瘤的药物治疗效果。
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血管内皮生长因子在肿瘤血管形成中的作用及其靶向治疗研究进展
肿瘤发展依赖于组织周围新生血管的形成.在众多促进血管生成的内源性因子中,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)发挥了关键性作用,因此,以VEGF为靶点进行抗肿瘤血管生成成为抗癌治疗的重要策略.截至目前,大量靶向VEGF信号转导系统的抗血管生成药物已应用于临床或处于临床试验阶段,包括VEGF单克隆抗体、VEGF受体激酶抑制剂及作用于其下游信号通路的小分子抑制剂等.本文针对VEGF的信号转导系统及其靶向治疗现状予以综述,并简要阐述抗肿瘤血管生成治疗过程中耐药现象的产生机制.
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肿瘤细胞微环境对胶质瘤血管生成拟态形成的影响
目的 探讨肿瘤细胞微环境改变对胶质瘤血管生成拟态(VM)形成的影响.方法 通过制造化学缺氧环境、添加U251上清和用U251细胞预处理Matrigel等3种方法诱导胶质瘤细胞SHG44形成VM,并检测上述几种培养基上清中的血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源生长因子(PDGF)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达与对照组SHG44细胞的差异,同时比较组间基质金属蛋白酶(MMP)活性水平.结果 几种方法均能诱导SHG44细胞形成VM结构,其中缺氧组VM形成能力强,添加U251上清组次之,U251细胞预处理Matrigel组弱,且几个处理组上清中的VEGF、TGF-β和PDGF浓度与各组VM形成能力相关,MMP-2活性也与VM形成能力相关.结论 胶质瘤VM形成很可能是微环境改变后多种因素作用的结果,其中VEGF、TGF-β、PDGF、MMP-2与VM形成关系具有相关性.
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血管内皮生长因子及相关促肿瘤血管生成分子及靶向治疗
1971年,Folkman首次提出了"肿瘤生长浸润依赖于肿瘤血管生成"的假说.此后,以肿瘤新生血管为作用靶点的抗血管生成治疗成为重要的抗肿瘤策略之一.
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以Angiopoietin-1,2为靶点靶向治疗口腔鳞癌的研究进展
针对肿瘤新生血管的靶向治疗已成为恶性肿瘤新的治疗策略.但目前尚缺乏有效针对口腔鳞癌抗血管生成治疗的靶向因子.Angiopoietin(Ang)是近年来发现的一族可特异性作用于血管酪氨酸激酶受体系统(receptor tyrosine kinase,RTK)的分泌性蛋白分子,在生理和病理血管新生中起重要作用.研究表明Ang 家族中Ang-1,2 和血管新生关系为密切,二者的表达调控及活性调节研究已成为目前阐明肿瘤性血管生成、发育机制并进行肿瘤抗血管生成治疗的研究热点.本文就Ang-1,2 在实体瘤及其在口腔鳞癌中的研究进展进行综述.
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门脉高压的抗血管生成治疗研究进展
门脉高压症(portal hypertension)是各种原因导致门静脉系统压力升高引起的一组临床综合征,其基本病理生理特征是门静脉系统血流受阻和(或)血流量增加,门静脉及其属支血管内静压升高并伴侧支循环形成[1].关于肝硬化门静脉高压形成的机制有学者认为可以归纳为两个学说:"前向血流学说"和"后向血流学说".
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乳腺癌抗血管化治疗的动物实验研究进展
血管生成在乳腺癌的生长、浸润和转移过程中起着重要的作用.针对肿瘤血管生成的抗血管化治疗为治疗乳腺癌提供一个新的策略.在动物实验研究中,多种抗血管化制剂取得了满意的抗癌效果.
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Angiostatin基因联合反义HIF-1α基因治疗人肝癌裸鼠移植瘤的实验研究
目的 研究Angiostatin基因联合反义缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)基因治疗人肝癌裸鼠皮下移植瘤的协同抑制作用.方法 用人肝癌细胞株SMMC-7721建立人肝癌裸鼠皮下移植瘤动物模型.四组荷瘤裸鼠分别注射质粒PcDNA3、Angiostatin/PcDNA3、HIF-1α/PcDNA3B、Angiostatin/PcDNA3+HIF-1α/PcDNA3B.观察肿瘤生长曲线,检测肿瘤的Angiostatin、血管内皮生长因子(VEGF)、HIF-1α表达和微血管密度(MVD),利用TUNEL染色法行原位细胞凋亡分析.结果 Angiostatin基因治疗在早期具有抑制肿瘤生长的作用;Angiostatin基因治疗组的MVD(24.8±2.8)低于空质粒对照组(30.2±4.1),VEGF表达高于空质粒对照组,细胞凋亡指数(2.87±0.48)高于空质粒对照组(1.55±0.43);联合治疗组有明显抑制肿瘤生长的作用,HIF-1α局部低表达,MVD(14.6±2.1)低于Angiostatin基因治疗组(24.8±2.8),VEGF表达低于单独治疗组,细胞凋亡指数(5.12±0.63)高于单独治疗组.结论 肿瘤对Angiostatin基因治疗可以产生耐受性;反义HIF-1α基因阻断肿瘤的缺氧适应途径在一定程度上解决了抗血管生成治疗的耐药性问题.
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3TSR对裸鼠胰腺癌肝转移抑制作用的实验研究
胰腺癌是常见的消化系统肿瘤,由于胰腺位于腹膜后,位置深,80%以上的胰腺癌患者在确诊时已经存在广泛的局部侵犯及淋巴、血行转移,其中半数以上为肝转移[1-2].因此,迫切需要可应用于临床的能抑制胰腺癌生长并阻断其转移的药物以改善患者的预后.近年来,随着血管生成抑制剂研究的深入,抗血管生成治疗为肿瘤治疗开辟了一条新的途径.3TSR(three hrombospondin-1 type 1 repeats)是早发现的抗新生血管形成和抑制肿瘤生长药物TSP-1(Thrombspondin-1)的功能结构域,具有与TSP-1相似的抗新生血管形成作用而其他作用少,我们初步研究表明3TSR具有明显的抗肿瘤作用[34].本研究利用TSP-1的抗新生血管形成的结构功能域3TSR,探讨其单用或合用健择(gemza)对裸鼠胰腺癌肝转移的影响,为临床应用提供依据.
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胃肠道肿瘤的抗血管生成治疗
抗血管生成是治疗肿瘤的新途径.血管内皮生长因子(VEGF)是目前已知作用强的促血管形成因子,因而是抗血管生成治疗的主要靶点.本文重点综述贝伐单抗等几种抗血管生成药物治疗结直肠癌的研究进展,并简要叙述消化道其他肿瘤抗VEGF研究的情况.
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抗血管生成治疗子宫内膜异位症
子宫内膜异位症(EMs)为妇科常见病和多发病之一,约10%的育龄期妇女发生该病.虽是良性疾病,但因其具有易复发性和转移的特点,故素有"良性癌"之称,是一种严重困扰女性的难治之症.治疗方法包括手术治疗和药物治疗,但无论哪种治疗均有较高的复发率,寻求新的治疗措施、降低复发率成为目前研究热点.近年来EMs分子机制的研究为治疗提供了新的对策,尤其是抗血管生成治疗备受关注.
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抗血管生成治疗在乳腺癌中的研究进展
血管生成被认为是肿瘤生长和转移的一个主要机制,它在乳腺癌的生长、浸润和转移过程中起着重要的作用,因此血管生成是一种理想的药物靶点.近在乳腺癌研究中非常活跃的领域包括了抗血管生成治疗.目前,许多抗血管生成药物已在乳腺癌及一些实性肿瘤中应用并在临床治疗中取得了很大的进步.
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整合素和抗肿瘤血管生成
近年我国肿瘤的发病率和病死率不断增长.无限制生长、侵袭和转移是肿瘤的恶性标志和特征,也是导致治疗失败和死亡的主要原因.因此,控制肿瘤的生长、侵袭和转移是改善预后,提高生存率的主要措施.1971年Folkman[1]首先提出了肿瘤生长依赖血管新生的理论,其后又证实肿瘤生长初期不伴有新血管生成,称为无血管期,但到肿瘤生长至1～2mm3大小时,要继续生长就必须依赖新生血管来维持,肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的形态学基础,它不仅向肿瘤提供营养,也向宿主输出大量的肿瘤细胞导致肿瘤的生长和转移.因此,抑制肿瘤血管形成是重要的抗癌措施.整合素是一类广泛分布于细胞表面的受体,能介导血管内皮细胞和肿瘤细胞的黏附,参与血管生成和肿瘤转移,以整合素为靶点可有效地进行抗血管生成治疗,从而抑制肿瘤生长和转移.
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血管抑素基因转染联合化疗药物对人卵巢癌裸鼠腹腔移植瘤的治疗作用
目的 研究血管抑素(angiostatin)基因转染联合化疗药物顺铂对人卵巢癌裸鼠腹腔移植瘤的协同治疗作用及其相关机制.方法 使用人卵巢癌细胞株SKOV3建立人卵巢癌裸鼠腹腔移植瘤模型.将荷瘤裸鼠随机分为4组,分别注射空质粒PcDNA3、angiostatin/PcDNA3、化疗药物顺铂、angiostatin/PcDNA3+顺铂,质粒用脂质体DOTAP介导转染细胞.观察各组动物的腹水量及腹腔荷瘤量,检测各组肿瘤组织中angiostatin的表达和微血管密度,利用TUNEL染色法行原位细胞凋亡分析.结果 联合治疗组裸鼠的腹水量(P<0.01)及腹腔瘤负荷(P<0.005)均显著低于其他实验组;肿瘤组织中angiostatin蛋白局部高表达,微血管密度显著低于其他实验组(P<0.01),细胞凋亡指数显著高于其他实验组(P<0.05).结论 Angiostatin基因联合化疗治疗人卵巢癌裸鼠腹腔移植瘤可以产生协同抑制作用,多途径联合用药是提高疗效的有效方法 之一.
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肿瘤分子靶向治疗进展(一)分子靶向药物的分类
生物治疗被称为治疗肿瘤的第四种治疗手段.生物治疗研究范围非常广泛,主要包括基因治疗、免疫治疗(过继免疫治疗、疫苗治疗、分子抗体治疗、细胞因子治疗等)、抗血管生成治疗、干细胞治疗、诱导分化及凋亡、内分泌治疗等,其中分子靶向治疗是近年来生物治疗发展较快的治疗方法.分子靶向药物是在分子生物学.分子遗传学理论基础上出现的新药,相对于传统化疗药物有很多优势,形成了一门治疗肿瘤的新领域,为肿瘤的治疗提供了一种不良反应较小的方法.
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肿瘤生物治疗转化研究进展
肿瘤生物治疗是继手术、放疗、化疗后的第四大治疗手段,也是医学转化研究的热点.近年来,肿瘤疫苗、基因治疗、抗血管生成治疗、靶向治疗向等在临床转化研究方面取得了较大进展,同时,生物治疗的临床研究也对转化研究提出了新的挑战.
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子宫内膜异位症的血管生成与抗血管生成治疗
子宫内膜异位症发病机制不明.近年研究表明,新生血管形成是子宫内膜异位症发生发展的关键步骤,子宫内膜异位症患者体内某些血管生成因子活性增高或抑制因子活性降低,造成血管生成过度,促进异位内膜种植和生长.免疫系统、类固醇激素与血管生成有密切关联.目前子宫内膜异位症的治疗主要是传统的激素和手术治疗,具有较大不良反应及较高复发率,寻求新的治疗方法已成为研究热点,抗血管生成为治疗子宫内膜异位症开辟了新途径,值得进一步深入研究.
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非小细胞肺癌抗血管生成治疗的预测及预后指标
目前，非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）已成为癌症相关死亡的首要原因。血管生成（angiogenesis），即新生血管形成，是一个严格而复杂的调控过程，可促进肺癌及其它恶性肿瘤疾病进展和远处转移。抗血管生成治疗（anti-an-giogenic therapy）是以新生血管为靶点的抗肿瘤方法。目前临床上常用的细胞毒药物作用于所有快速分裂的细胞，可导致严重治疗副作用如免疫抑制、胃肠道反应和脱发等。而除子宫内膜外新生血管形成很少发生于健康成年人，因此相对而言，抗血管生成治疗理论上副作用较少，在临床上应用具有良好的前景。由于不同个体发生的肿瘤其血管生成可能是由不同的血管生成因子调控，因此，在抗血管生成药物越来越多的今天，正确地选择患者个体，选择有针对性的治疗非常重要。本文回顾了非小细胞肺癌抗血管生成药物的预测及预后指标的临床研究及相关指标基本原理的临床前研究。
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抗血管生成药物长期治疗致肿瘤侵袭转移相关机制的研究进展
抗血管生成药物治疗在临床上取得了一定疗效，许多患者因此获益。然而，部分肿瘤患者长期使用抗血管生成药物后会发生肿瘤转移。原因可能是长期抗血管生成药物治疗会造成肿瘤微环境的乏氧，刺激乏氧诱导因子（hypoxia inducible factors， HIFs）的产生。HIFs参与乏氧信号通路调节肿瘤侵袭转移的各个环节，促进肿瘤细胞上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的形成，改变血管外周细胞及内皮细胞连接之间的特性，使肿瘤细胞更易进入外周血液循环，随血流到达远处器官并形成转移灶。本研究将对抗血管生成药物长期治疗与肿瘤侵袭转移相关机制的研究进展作一综述。
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奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗伴EGFRT790M突变肺腺癌的疗效与机制研究
目的:通过移植瘤动物实验探讨奥希替尼联合抗VEGF单克隆抗体靶向药物贝伐珠单抗的疗效及作用机制,为进一步临床试验提供理论依据.方法:构建EGFR T790M突变的H1975人肺腺癌细胞移植瘤动物模型.实验分组:低剂量奥希替尼组、高剂量奥希替尼组、低剂量奥希替尼联合贝伐珠单抗组、高剂量奥希替尼联合贝伐珠单抗组.每组各5只小鼠,给药方法:奥希替尼2.5 mg/kg/d或5 mg/kg/d,采用每天灌胃处理;贝伐珠单抗5 mg/kg,每周2次腹腔注射.接种后和给药期间绘制肿瘤生长曲线,给药2周后处死裸鼠,活检整个肿瘤.免疫组织化学SP法检测肿瘤HIF-1α、VEGF和微血管密度(microvessel density,MVD).应用Western blot法检测EGFR及其下游AKT和ERK信号通路蛋白的表达.结果:给药2周后,高剂量奥希替尼单药组较低剂量奥希替尼单药组肿瘤体积明显缩小,HIF-1α、VEGF表达率和MVD显著降低(P<0.05),p-EGFR、p-AKT和p-ERK表达减少(P<0.05).低剂量奥希替尼联合贝伐珠单抗组肿瘤体积明显小于低剂量奥希替尼单药组(P<0.05),上述因子均明显降低(P<0.05).低剂量奥希替尼联合组与高剂量奥希替尼单药组比较,肿瘤体积差异无统计学意义(P=0.178),p-EGFR、p-AKT、p-ERK表达差异无统计学意义(P>0.05).高剂量奥希替尼联合组与高剂量奥希替尼单药组体积差异无统计学意义(P=0.642).两个联合组之间,体积差异均无统计学意义(P=0.072),上述因子表达差异均无统计学意义(P>0.05).结论:贝伐珠单抗能够显著增加奥希替尼对伴EGFR T790M突变的肺腺癌移植瘤的杀伤能力.贝伐珠单抗与奥希替尼协同作用是通过降低肿瘤中VEGF表达,改善肿瘤微环境,增强抑制EGFR下游信号通路激活而实现的.
