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京尼平苷酸对siRNA介导BRL-3A细胞中FXR基因沉默后MRP2和BSEP表达的影响
目的:通过siRNA干扰法尼酯衍生物X受体(FXR)基因沉默与否考察京尼平苷酸(GPA)对BRL-3A细胞中多药耐药相关蛋白2(MRP2)和胆汁酸转运体胆盐输出泵(BSEP)的影响.方法:运用RT-PCR检测siRNA介导FXR沉默结果和GPA对BRL-3A细胞中FXR、MRP2和BSEP基因水平的影响;Western blot检测FXR被沉默后、以及GPA对BRL-3A细胞中FXR沉默与否,对FXR、MRP2和BSEP蛋白水平的影响.结果:4mmol/L和1mmol/L浓度的GPA可以上调BRL-3A细胞中FXR、MRP2和BSEP基因和蛋白的表达水平,且与GPA的剂量呈正相关,在统计学上有显著性差异(P＜0.01,P＜O.05);4mmol/L和lmmol/L浓度的GPA可以逆转因siRNA-FXR沉默引起的FXR、MRP2和BSEP基因和蛋白水平降低,差异有统计学意义(P＜0.01,P＜0.05),且以GPA呈剂量正相关.结论:FXR的沉默可下调胆汁酸转运体MRP2和BSEP基因和蛋白的表达,GPA在体外可通过上调FXR来上调MRP2和BSEP基因和蛋白的水平.
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何首乌水提物大鼠连续灌胃给药28 d肝毒性研究——胆汁淤积相关机制探讨
目的:考察何首乌水提物(AEPM)对大鼠肝脏中胆汁酸合成、代谢、转运相关分子影响,探讨何首乌肝毒性相关机制.方法:SD大鼠分别灌胃AEPM60,30 g·kg-1,每天1次,连续28 d.28 d后解剖取肝脏,分别采用荧光定量PCR和Westernblot检测肝脏MRP3,MRP2,BSEP,FXR,CYP7A1等分子的mRNA和蛋白表达水平.结果:与正常组相比,AEPM高剂量组雄性大鼠肝脏中MRP3和BSEP的mRNA表达均显著升高(P＜0.05),而AEPM高、低剂量组肝脏FXR的mRNA表达均显著降低(P＜0.05);AEPM高、低剂量组雌性大鼠肝脏MRP3,MRP2,BSEP,CYP7A1的mRNA表达均显著升高(P＜0.05).Westernblot检测结果显示,AEPM高、低剂量给药组雄性和雌性大鼠肝脏中MRP3,MRP2,BSEP,FXR,CYP7A1蛋白表达水平与mRNA变化基本一致,但均未达统计学显著差异.结论:AEPM大鼠灌胃给药28 d对肝脏胆汁酸合成、转运、排泄相关蛋白的表达具有一定的影响,在mRNA表达水平既具有胆汁淤积分子特征,同时也可见促进胆汁酸排泄的分子特征.
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胆汁酸在心血管疾病中的作用
胆汁酸是人体内胆固醇的主要去路,消化吸收脂类物质是它的基本生理功能.近年的研究提示了胆汁酸是法尼酯衍生物X受体的内源性激动剂.胆汁酸参与了原发性高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心律失常和心力衰竭等病理生理过程.本文对此作一综述.
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胆汁酸受体FXR 的研究进展
法尼酯衍生物X受体(FXR)是一种胆汁酸受体,在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用,并有望成为降低胆固醇,治疗某些心血管病及肝脏疾病的治疗靶点.本文介绍了FXR的发现、FXR在调控胆汁酸和脂质代谢中的作用,以及FXR在心血管疾病治疗中的应用前景.
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核受体FXR:一种新型代谢调节因子
法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)是一种胆汁酸受体,属于核受体超家族成员.FXR通过调控一系列基因的表达,在胆汁酸、脂质和糖代谢中发挥重要作用,进而有望成为治疗一系列代谢性疾病的药物靶点.本文将就FXR的相关研究进展作一综述.
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非酒精性脂肪性肝炎治疗的潜在新靶点:核受体FXR
目前,非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)已经成为全球性的慢性肝脏疾病,其较高的发病率与肥胖症、糖尿病及代谢紊乱等密切相关.伴随促炎症反应和肝纤维化而发生的胰岛素耐受、脂质代谢紊乱是NAFLD进一步恶化的标志.核受体法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)对脂类的代谢和体内平衡过程具有重要的调节作用,对其功能特性的深入研究,可为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)的病理生理学特征提供更深的认识,并阐明NAFLD/NASH潜在药物治疗靶点的机制.FXR的激活可以抑制肝脏脂肪的从头合成,增加胰岛素的敏感性以及避免胆汁酸诱导的细胞毒性.结合临床研究提示,FXR的激动剂或调节剂有望用来治疗NAFLD和NASH类肝脏疾病.本文着重对FXR在NASH中的重要调节作用作一综述.
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FXR配体GW4064对大肠癌细胞增殖影响机制的探讨
目的:探讨法尼酯衍生物X受体(FXR)配体GW4064对大肠癌细胞增殖影响的机制.方法:运用GW4064(0.01、0.1和1μmol/L)作用HT29后,应用MTT法检测HT29增殖的变化,应用实时荧光定量PCR法和蛋白质印迹法检测FXR、IBABP及Cyclin D1表达的变化.结果:GW4064能抑制HT29增殖,浓度在0.1～1μmol/L有浓度依赖性.0.1μmol/L作用组与对照组比较,t=4.370,P＜0.05；0.1 μmol/L作用组与1 μmol/L作用组比较,t=8.325,P＜0.01. GW4064没有增强HT29 FXR的表达,1 μmol/L组与对照组比较,t=0.392,P＞0.05,但能增加IBABP表达,且GW4064浓度在0.1～1 μmol/L有浓度依赖性.0.1 μmol/L作用组与对照组比较,t=13.043,P＜0.01；0.1μmol/L作用组与1μmol/L作用组比较,t=9.001,P＜0.01.GW4064能减少Cyclin D1表达,且浓度在0.1～1 μmol/L也有浓度依赖性.0.1μmol/L作用组与对照组比较,t=4.387,P＜0.05；0.1 μmol/L作用组与1μmol/L作用组比较,t=2.790,P＜0.05).结论:GW4064可能通过增强FXR活性,减少Cyclin D1表达来抑制HT29增殖,为FXR配体治疗大肠癌提供实验依据.
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靶向FXR治疗胆汁淤积性肝病的研究进展
胆汁淤积性肝病是指肝内外各种原因造成的胆汁形成、分泌和排泄障碍,严重危害着人类的身体健康,目前尚无根治性的治疗手段.20世纪末的研究发现胆汁酸是法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然内源性配体,通过激动FXR引起的负反馈调节自身的合成与排泄.自此,靶向FXR成为治疗胆汁淤积性肝病的新热点,相关候选药物不断涌现.本文细述了FXR的结构与功能,及其在胆汁酸代谢、脂代谢等过程中的重要调节作用,介绍了靶向FXR的药物(FXR激动剂)在胆汁淤积性肝病(原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪性肝病)治疗中的临床应用进展.此外,进一步拓展了近年来比较新颖的在研FXR激动剂对胆汁淤积性肝病及其他疾病(骨病和心肌梗死)的基础研究新进展.
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胆汁酸对糖脂及能量代谢调节作用的研究进展
胆汁酸由胆固醇在肝内合成，是胆汁的主要有机成分。以往对胆汁酸功能的认识主要是其在促进脂类营养物质的消化和吸收方面的作用。近年来研究发现，胆汁酸还是一种有效的内分泌代谢调节因子，能够激活多种核受体和膜受体介导的信号通路，在调节其自身代谢、糖脂代谢的稳态以及能量代谢方面发挥着重要作用。深入研究胆汁酸及其代谢调节通路可为肥胖、糖尿病等代谢性疾病的治疗提供新的方向。
关键词： 2型糖尿病 肥胖 胆汁酸 法尼酯衍生物X受体 胆汁酸G-蛋白偶联受体 -
FXR和LXR核受体在胆汁酸-胆固醇代谢中的作用
胆汁酸是胆汁的重要组成部分,其合成是胆固醇降解的主要途径,在胆汁酸-胆固醇代谢调节中起着不可或缺的作用.近年来对核受体在胆汁酸-胆固醇代谢中的研究又有了新的认识.作者主要对法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)和肝X受体(liver X receptor,LXR)在胆汁酸-胆固醇代谢方面的一些新进展作一简要综述.
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肝再生过程中胆汁酸对Caveolin-1表达的影响
目的:分析在肝再生过程中Cav-1与FXR表达的变化以及相关性.方法:雄性Wistar大鼠按照切除肝脏比例(切除50％,切除70％,切除90％)以及术后喂养不同(葡萄糖喂养,胆汁酸喂养)分为6组,分别在术后24、48h、72h三个时间点检测并比较:(1)各组大鼠的存活率;(2)免疫组织化学染色检测并比较各组大鼠的增殖细胞按抗原;(3)采用western blotting技术检测并比较各组大鼠的肝组织内FXR、Cav-1蛋白表达水平.结果:与胆汁酸喂养组相比,对照组大鼠各个时间点的存活率、肝细胞PCNA、FXR及Cav-1蛋白水平均显著较低,并且两组的大鼠肝组织内FXR及Cav-1蛋白水平均依据时间增加而增加,呈现时间依赖性.结论:胆酸能通过上调FXR蛋白和Cav-1蛋白的表达水平来干预肝再生过程.而在肝再生过程中FXR蛋白和Cav-1蛋白的表达呈正相关性.
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GW4064激活FXR受体下调肝星状细胞Ⅰ型胶原及TGFβ1的表达
目的 探讨法尼酯衍生物X受体(FXR)配体GW4064对TNF-α作用后HSC-T6细胞系Ⅰ型胶原及TGFβ1表达的影响.方法 TNF-α作用于HSC-T6后,应用实时荧光定量PCR法和Western blot法检测FXR、Ⅰ型胶原及TGFβ1表达的变化；再运用GW4064作用已被TNF-α作用的HSC-T6,再次应用实时荧光定量PCR法和Westernblot法检测FXR、Ⅰ型胶原及TGFβ1表达的变化.结果 TNF-α能使HSC-T6表达FXR减少,而Ⅰ型胶原及TGFβ1表达增加；GW4064作用HSC T6后则明显增加FXR表达,从而减少I型胶原及TGFβ1表达.结论 GW4064通过激活FXR抑制HSC表达Ⅰ型胶原及TGFβ1,为FXR配体治疗肝纤维化提供实验依据.
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考来烯胺对胆汁酸合成的基因调节作用
目的 研究考来烯胺促进肝内胆汁酸合成的基因调节机制.方法 20只新西兰白兔分为考来烯胺组(考来烯胺每天1 g/kg,灌胃2周)和对照组,每组10只.测定两组2周后的血清胆固醇水平、总胆汁酸水平、肝组织胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)活性及其mRNA、法尼酯衍生物X受体(FXR)的靶基因短异源二聚体伴侣受体(SHP)mRNA和胆盐输出泵(BSEP)mRNA、低密度脂蛋白受体(LDL-R)mRNA表达.结果 考来烯胺组血清胆固醇水平较对照组下降10.25%,而血清总胆汁酸水平无明显改变;肝脏CYP7A1活性及其mRNA表达较对照组显著升高(P<0.05),FXR靶基因SHP mRNA和BSEP mRNA表达较对照组显著降低(P<0.05),LDL-R mRNA表达较对照组显著升高(P<0.05).结论 考来烯胺通过抑制回肠胆汁酸重吸收,减少回流入肝脏的胆汁酸(FXR配体),从而抑制肝内FXR,激活CYP7A1,促进肝内胆固醇转化为胆汁酸,继而维持体内胆汁酸池稳定,降低血清胆固醇水平.
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胆汁酸与糖脂代谢疾病
胆汁酸(bile acid,BA)作为胆汁的成分之一,参与脂肪消化吸收和胆固醇代谢.近年研究发现,胆汁酸还是一种信号分子,不仅可以与法尼酯衍生物X受体(famesoid X receptor,FXR)、G蛋白偶联胆汁酸受体(G protein coupled bile acid receptor 5,TGR5)等结合调节自身代谢,还在糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝病及其他代谢性疾病中发挥重要作用,因此,阐明其作用机制将为诊治代谢性疾病提供理论依据.本文就胆汁酸在糖脂代谢疾病中的研究进展作一综述.
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高胆固醇摄入对新西兰兔胆汁酸代谢的影响
目的 观察2周高胆固醇食物摄入对新西兰兔胆汁酸经典合成途径基因调节的影响.方法 20只新西兰兔随机分为对照组和高胆固醇组,分别喂饲普通兔粮及高胆固醇兔粮2周,测定实验前后血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、胆汁酸(bile acid,BA)及肝脏胆固醇7α羟化酶(cholesteral 7α-hydroxylase, CYP7A1)活性及mRNA、小分子异源二聚体伴侣(short heterodimer partner,SHP) mRNA、胆盐输出泵(bile salt export pump,BSEP) mRNA和三磷酸腺苷结合盒转运蛋白A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1) mRNA、胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl-ester transfer protein,CETP) mRNA.结果 高胆固醇组TC、LDL、BA均较对照组升高(P<0.05);高胆固醇组CYP7A1活性及mRNA均较对照组降低(P<0.05);高胆固醇组SHP mRNA、BSEP mRNA均较对照组升高(P<0.05);胆固醇组ABCA1 mRNA、CETP mRNA均较对照组升高.结论 高胆固醇摄入后肝脏FXR、LXR受体均被激活,CYP7A1活性下降,胆汁酸经典合成减少.
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核受体FXR基因多态性与肺炎脓毒症临床转归的相关性研究
目的 探讨汉族人群法尼酯衍生物X受体(FXR)基因多态性与肺炎脓毒症临床转归的相关性.方法 共募集肺炎脓毒症病人194例.以改良的多重连接酶检测反应(improved multiplex ligation detection reac-tion,iMLDR)技术,对FXR基因中11个常见的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点进行基因分型.采用非条件Logistic回归分析,校正年龄、性别、吸烟、饮酒、急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ)等因素后,在不同遗传模式下分析各位点基因型与脓毒症临床转归(脓毒性休克、器官功能障碍、死亡)的相关性.结果 rs17030270 GG基因型发生重度器官功能障碍的风险较AA/AA+GA型增高,比值比(odds ratio,OR)和95％置信区间(confidence interval,CI)分别为[7.13(1.83～27.77),P=0.0043和6.98(2.04～23.90),P=0.0018)];rs11110411 CC基因型较TT/TT+CT发生重度器官功能障碍的风险增高,[OR(95％CI)=4.72(1.24～18.00)和4.13(1.50～11.32)];rs35735 TT基因型较GG/GG+GT发生重度器官功能障碍的风险增高[OR(95％CI)=6.52(1.58～26.98),P=0.013和6.50(1.69～25.02),P=0.0063];rs1030454 GG基因型较AA/AA+GA发生重度器官功能障碍的风险降低[OR(95％CI)=0.05(0.01～0.52),P=0.012和0.09(0.01～0.80),P=0.0058],GA+GG较AA发生重度器官功能障碍的风险降低[OR(95％CI)=0.29(0.12～0.72),P=0.0065].未发现基因多态性位点与脓毒性休克和死亡相关.结论 FXR基因多态性可能与肺炎脓毒症器官功能障碍相关.
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法尼酯衍生物X受体基因多态性与2型糖尿病的相关性研究
目的：2型糖尿病（ type 2 diabetes，T2DM）的发病机制目前尚未阐明。文中旨在探讨法尼酯衍生物X受体（ far-nesoid X receptor，FXR）基因多态性与华东汉族人群T2DM的相关性。方法连续收集2014年1月至2015年8月南京军区南京总医院健康体检中心的患者467例，T2DM患者240例（病例组），对照组227例。采用连接酶检测反应方法对FXR基因中11个单核苷酸多态性位点进行基因分型。利用非条件Logistic回归校正年龄、性别、吸烟、饮酒后，在不同遗传模式下分析各基因型与T2DM的相关性。结果 OR值比较，rs1030454 GG基因型发生T2DM的风险较AA型高2．78倍[GG∶AA＝3．78（1．56～11．15）∶1．00，P＝0．017]，GA＋GG较AA有增加T2DM发病风险的趋势[GA＋GG∶AA ＝2．87（1．01～7．53）∶1．00，P＝0．049]。rs10860598 GA较AA能够降低T2DM发病风险[GA∶AA＝0．45（0．14～0．94）∶1．00，P＝0．025]，GA＋GG较AA有降低T2DM发病风险的趋势[0．52（0．25～0．95）∶1．00，P＝0．049]。 rs11110411 CT、CT＋CC较TT 能降低T2DM发病风险（P＝0．016、0．024）。 rs17030270 GA、GA＋GG较AA T2DM发病风险降低（P＝0．018、0．032）。结论 FXR基因多态性与华东汉族人群T2DM遗传易感性相关，FXR基因变异在T2DM发病过程中起作用。
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FXR与肿瘤研究相关进展
法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)是一种胆酸受体,在胆酸、胆固醇、甘油三酯及糖代谢中发挥重要作用,同时其基因表达及蛋白水平调控对于结肠、乳腺及肝脏肿瘤的发生、发展也具有重要意义.本文介绍了FXR的结构、分型和组织分布,综合分析了FXR基因在结肠肿瘤、乳腺癌、肝脏肿瘤中的表达与调控,并就其研究前景进行展望.
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法尼酯衍生物X受体与非酒精性脂肪肝
法尼酯衍生物X受体(FXR)是一种胆汁酸受体,在胆汁酸、糖和脂代谢中具有重要的作用.近年来研究表明,FXR能增强胰岛素的敏感性,降低血糖及游离脂肪酸水平,从而降低非酒精性脂肪肝的发病.本文对FXR与非酒精性脂肪肝的关系进行文献综述.
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胆固醇7α-羟化酶在胆汁淤积中的调节机制研究进展
胆汁淤积是由多种原因所致的胆汁酸异常积聚,临床表现为黄疸或黄斑瘤等.胆固醇7α-羟化酶(cho-lesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1)是体内催化胆固醇合成胆汁酸的限速酶,其活性与胆汁酸的合成量密切相关.机体中由法尼酯衍生物X受体(FXR)介导的法尼酯衍生物X受体/小异二聚体伴侣(FXR/SHP)信号通路和法尼酯衍生物X受体/成纤维细胞因子19/成纤维生长因子受体4(FXR/FGF19/FGFR4)信号通路以及由孕甾烷X受体(PXR)介导的信号通路是重要的胆固醇7α-羟化酶调节路径.上述通路通过调节胆固醇7α-羟化酶的活性,调控胆汁酸的合成,进而维持胆汁酸的内平衡.本文就近年来有关胆汁淤积中胆固醇7α-羟化酶的调节机制研究进行综述,为探索临床治疗胆汁淤积的靶点提供了参考.
