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氧化苦参碱抑制异丙肾上腺素诱导大鼠慢性心力衰竭及对ADMA代谢通路的影响
目的:探讨氧化苦参碱抑制异丙肾上腺素(ISO)诱导大鼠慢性心力衰竭及其对非对称二甲基精氨酸(ADMA)代谢通路的影响.方法:雄性Sprague-Dawley大鼠,皮下注射IS0 5 mg·kg-1·d-1,连续给药7d诱发大鼠慢性心力衰竭.氧化苦参碱(100,50 mg· kg-1)于ISO注射前7d灌胃给药,共14 d.检测血清学指标、心功能血流动力学参数、心脏质量,并观察心肌组织病理变化,同时采用Western blotting法测定相关蛋白的表达.结果:氧化苦参碱(100,50 mg· kg-1)可显著降低ISO诱导的心力衰竭大鼠升高的血清心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTn Ⅰ)水平,改善左心室收缩和舒张功能及左心室重构,显著减轻ISO致大鼠心肌的病理学改变.还可降低ISO诱导心力衰竭大鼠血清ADMA含量(P＜0.01),增加心室肌组织中二甲基二甲胺水解酶2(DDAH2)蛋白的表达(P＜0.01),但对ISO诱导升高的蛋白精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)无影响.结论:氧化苦参碱可改善ISO诱导的慢性心力衰竭大鼠的心功能,抑制心室重构,其作用机制与降低血清ADMA水平和增高心肌组织DDAH2表达水平有关.
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枸杞色素抑制脂多糖致大鼠葡萄膜炎作用与机制的研究
目的:探讨枸杞色素(lycium pigment)抑制脂多糖(LPS)致大鼠葡萄膜炎的作用及其机制.方法:枸杞色素(50,100,200 mg·kg-1)灌胃给药30 d后,足跖注射LPS建立大鼠葡萄膜炎模型.眼组织进行病理学检测；房水蛋白、一氧化氮和非对称性二甲基精氨酸(ADMA),眼组织诱导型一氧化氮合酶(iNOS)以及血清总抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)和脂质过氧化物丙二醛(MDA)分别采用Western blot、酶联免疫(ELISA)和生物化学等方法进行测定.结果:病理学研究显示,枸杞色素(50,100,200 mg·kg-1)显著降低LPS诱导的葡萄膜炎大鼠睫状体基质附近炎性细胞浸润渗出；降低眼内房水蛋白和一氧化氮生成的增多,并提高ADMA产生的减少.枸杞色素(100,200 mg·kg-1)显著抑制LPS诱导葡萄膜炎大鼠眼组织iNOS表达的增加.此外,枸杞色素(100,200 mg·kg-1)还可提高LPS诱导的葡萄膜炎大鼠血清T-AOC,SOD和GSH-PX活力的降低,并相应降低脂质过氧化物MDA的含量.结论:枸杞色素对LPS所致大鼠葡萄膜炎具有抑制作用,其机制与调控眼部一氧化氮/ADMA的水平和提高机体抗氧化能力有关.
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ADMA 通过引起脐静脉内皮细胞内质网应激而诱导细胞凋亡
目的探讨非对称性二甲基精氨酸（ADMA）是否通过内质网应激引起人脐静脉内皮细胞（ HUVEC）凋亡。方法对 HUVEC 进行体外培养，通过流式细胞仪检测细胞凋亡水平，用 RT - PCT 检测 CHOP mRNA 和 ATF4 mR-NA 水平，用 Western blot 检测 RNA 蛋白激酶的内质网类似激酶（PERK）、转录激活因子-4（ATF4）、转录因子 C/ EBP同源蛋白（CHOP）的蛋白水平。结果流式细胞仪结果表明 ADMA 引起 HUVEC 凋亡，RT - PCR 结果表明 ADMA 引起CHOP mRNA 和 ATF4 mRNA 表达增加，Western blot 结果表明 ADMA 引起 PERK、ATF4、CHOP 蛋白表达明显增高。结论ADMA 通过内质网应激而引起 HUVEC 凋亡，从而加快动脉硬化的进展。
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ADMA损伤血管内皮后Apelin-13对大鼠血压的影响
目的 探讨在非对称性二甲基精氨酸(ADMA)导致大鼠血管内皮损伤的病理条件下,血管活性肽apelin-13对大鼠离体血管产生的效应及对血压的影响.方法 成年雄性SD大鼠20只,分为ADMA组和对照组.用微量渗透泵给予两组大鼠分别持续注射ADMA[10 mg/(kg·d)]和生理盐水,28天.基线水平测量大鼠血压.28天后复测血压并检测血清ADMA、一氧化氮(NO)的浓度.给予大鼠尾静脉注射apelin-13(10 nmol/kg),观察血压变化.使用透射电镜观察大鼠尾动脉血管内皮细胞超微结构.行离体尾动脉实验观察apelin-13(10-10~10-5 mol/L)对两组血管环的作用.结果 28天后,ADMA组大鼠血清ADMA浓度明显高于对照组,而NO浓度降低.ADMA组大鼠收缩压较对照组明显升高 (154±5 mmHg比123±4 mmHg,P<0.01).静脉注射apelin-13(10 nmol/kg)后,ADMA组大鼠血压升至159±3 mmHg(P<0.05),而对照组降至113±3 mmHg (P<0.05).透射电镜下可观察到ADMA组大鼠血管内皮细胞出现变性甚至坏死.离体血管实验表明apelin-13使ADMA组血管收缩而诱发对照组血管环舒张,呈浓度依赖性.结论 ADMA可对血管内皮细胞造成严重损伤,并导致大鼠高血压.在这种病理状态下,apelin-13可促进血管收缩,进而加重大鼠高血压.
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ADMA引起肾小球内皮细胞内质网应激及槲皮素的抑制作用
目的 探讨槲皮素对非对称性二甲基精氨酸(ADM)A引起的内质网应激的影响.方法 对肾小球内皮细胞进行培养,细胞分为5组,阴性对照组,ADMA组,槲皮素组,ADMA+槲皮素组,阳性对照组,经过加入相应刺激后继续培养细胞24 h,通过Western blot方法检测内质网应激蛋白PERK、ATF4及CHOP的水平.结果 ADMA组较阴性对照组P-PERK、ATF4及CHOP的表达明显升高,而ADMA+槲皮素组较ADMA组P-PERK、ATF4及CHOP的表达水平明显下降.结论 ADMA可以引起肾小球内皮细胞内质网应激,而槲皮素可以抑制ADMA引起的内质网应激.
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细胞骨架在ADMA所致的内皮细胞损伤中的作用
非对称性二甲基精氨酸(ADMA),即内源性一氧化氮合酶抑制剂,能通过多种途径增加内皮细胞的通透性,破坏其屏障功能,而细胞骨架在其中起到了举足轻重的作用.干扰细胞骨架的分子重排可能成为抑制ADMA所致内皮细胞损伤的重要途径.
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新的血管内皮损伤标记物——非对称性二甲基精氨酸
一氧化氮(nitric oxide,NO)是强有力的内源性血管舒张因子,它能抑制血管疾病的关键步骤,如白细胞黏附、血小板聚集和血管平滑肌细胞增生等,在维持内皮功能的稳定上起到重要作用.一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase,NOS)催化精氨酸转化为瓜氨酸和NO,而NO具有舒张血管作用.如今众多实验表明,血管内皮功能紊乱是由非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)通过抑制NOS活性介导的,而血管内皮功能紊乱与心血管事件发生密切相关.本文就ADMA的生物学机制及其与血管内皮功能障碍,特别是心血管疾病及危险因素的联系作此综述.
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血清ADMA、BNP、miRNAs与先天性心脏病合并肺动脉高压关系的研究
目的 筛选与先天性心脏病(CHD)合并肺动脉高压(PAH)相关的血清微小RNA(miRNAs),并探讨与脑钠肽(BNP)和不对称二甲基精氨酸(ADMA)的相关性以及对CHD合并PAH的临床诊断价值.方法 选择2016年9月～2018年1月于华中科技大学同济医学院附属梨园医院儿科就诊的CHD患儿82例,根据右心导管检查结果,53例患儿为CHD合并PAH(CHD+PAH组),其余29例患儿未合并PAH(CHD组).采集静脉血,采用基因芯片技术筛选两组患儿有表达差异的miRNAs,并进行实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)验证,比较两组患儿血液生化指标的差异.结果CHD+PAH患儿平均肺动脉压(mPAP)、血清BNP、ADMA水平均高于CHD组患儿(P<0.05).经基因芯片分析,两组患儿hsa-miR-23a、hsa-miR-29c、hsa-miR-191、hsa-miR-93表达存在显著差异.经qRT-PCR分析,CHD+PAH组患儿外周血中miR-23a和miR-29c表达显著上调,而miR-191表达显著下调(P<0.05).经Spearman等级相关性分析,CHD+PAH组患儿外周血miR-23a与BNP、ADMA、mPAP呈正相关性(P<0.05);miR-191与BNP、ADMA、mPAP呈负相关性(P<0.05).经ROC曲线分析,外周血ADMA、BNP、miR-23a、miR-191以及联合诊断的曲线下面积分别为0.625,0.647,0.638,0.576,0.923,比较检测效能,差异有统计学意义(χ2=19.887,P<0.05).结论 血清miR-23a、miR-191水平可作为CHD患儿发生PAH的早期预测因子,且联合ADMA、BNP诊断效能更高.
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脑肿瘤卒中患者治疗前后血清ADMA的变化及临床意义
目的 探讨手术治疗对脑肿瘤卒中患者非对称二甲基精氨酸 (ADMA) 蛋白表达的影响.方法 选取2015年3月至2018年1月间湖北省江陵县人民医院收治的200例脑肿瘤卒中患者,按起病至手术治疗时间分为0～3h组和3～4.5h组,每组100例.比较两组患者手术治疗前后阿尔茨海默病评估量表 (ADAS-Cog) 和卒中量表 (NIHSS) 评分,检测患者血小板 (PLT)、平均血小板体积 (MPV)、血小板分布宽度 (PDW) 及纤维蛋白原 (FIB) 水平,采用酶联免疫双抗体夹心法 (ELISA) 检测溶栓前后血清中ADMA蛋白表达,观察两组患者不良反应.结果 治疗前,两组患者ADAS-Cog和NIHSS评分比较,差异无统计学意义.治疗后,两组患者ADAS-Cog和NIHSS评分均降低,且0～3h组患者评分均低于3～4.5h组,差异均有统计学意义 (均P＜0.05).治疗前,两组患者凝血功能指标比较,差异无统计学意义.治疗后,两组患者凝血功能各指标均不同程度升高,其中0～3h组患者PLT及MPV与治疗前比较,差异均有统计学意义 (均P＜0.05).且0～3h组患者四项指标均高于3～4.5h组,但差异无统计学意义 (P＞0.05).治疗前,两组患者ADMA水平比较,差异无统计学意义.治疗后,两组患者ADMA水平均下降,且0～3h组患者ADMA水平高于3～4.5h组,差异均有统计学意义 (均P＜0.05).两组患者均发生皮疹、恶心呕吐和血小板过低等不良反应,但发生率比较,差异无统计学意义 (P＞0.05).结论 早期手术治疗能有效改善脑肿瘤卒中患者的临床症状,降低血清ADMA水平.
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槲皮素抑制ADMA引起的脐静脉内皮细胞内质网应激和细胞凋亡
目的 探讨槲皮素改善ADMA引起脐静脉内皮细胞凋亡的可能机制.方法 体外培养人脐静脉内皮细胞,应用流式细胞仪技术检测细胞凋亡情况,应用Western blot法检测内质网应激蛋白PERK磷酸化水平及IRE1的蛋白表达量,用RT-PCR检测ATF4及CHOP mRNA表达量.结果 ADMA诱导脐静脉内皮细胞凋亡,槲皮素可以抑制ADMA引起的PERK磷酸化及IRE1蛋白表达,并可以减少ATF4及CHOP mRNA量,继而改善ADMA引起的细胞凋亡.结论 槲皮素抑制ADMA引起的脐静脉内皮细胞内质网应激继而抑制细胞凋亡.
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早发型重度子痫前期中ADMA与DDAH2的表达水平及临床意义
目的 探讨早发型重度子痫前期患者血清及胎盘组织中非对称二甲基精氨酸(ADMA)和二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)的表达及其之间的相关性,揭示二者在疾病发生发展中的作用机制,从发病机制方面寻求疾病早期诊疗依据.方法 选取2017年1月～2018年1月于广东省妇幼保健院(以下简称“我院”)住院的45例重度子痫前期孕妇作为实验组,其中早发型重度子痫前期组25例、晚发型重度子痫前期组20例.选择同期在我院待产的35名健康孕妇作为对照组.采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测血清中ADMA与DDAH2的表达水平及免疫组化SP法检测两组胎盘组织中ADMA与DDAH2的表达水平.采用Spearman线性相关分析进行相关性分析.结果 外周血清中,ADMA在早发型重度子痫前期组中的表达水平显著高于晚发型组及对照组(P＜0.05);晚发型重度子痫前期组显著高于对照组(P＜0.05);早发型重度子痫前期组显著低于晚发型组及对照组(P＜0.05);晚发型重度子痫前期组显著低于对照组(P＜0.05).在胎盘组织中,早发型重度子痫前期患者ADMA阳性染色率显著高于晚发型组(P＜0.05),晚发型重度子痫前期组显著高于对照组(P＜0.05);早发型重度子痫前期组显著低于晚发型组(P＜0.05),晚发型重度子痫前期组患者胎盘组织中DDAH2阳性表达率显著低于对照组(P＜0.05).早发型重度子痫前期组患者DDAH2与ADMA在外周血清及胎盘中表达呈显著负相关(r=-0.77,P＜0.05).结论 早发型重度子痫前期患者外周血清及胎盘组织中ADMA表达水平显著升高,DDAH2显著下降,且两者呈负相关性.提示ADMA和DDAH2与早发型重度子痫前期发病密切相关.两者可能通过作用血管内皮细胞损伤,影响滋养细胞浸润,参与早发型重度子痫前期疾病的发生和发展.
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内皮型一氧化氮和酶及其抑制剂与2型糖尿病血管内皮功能
内皮型一氧化氮和酶(eNOS)是已知重要的内源性血管舒张因子,其竞争性抑制剂非对称性二甲基精氨酸(ADMA),可抑制一氧化氮(NO)的合成,使NO/NOS通路发生障碍,NO合成减少.2型糖尿病(T2DM)内皮功能紊乱与氧化应激有关,内皮细胞的增殖及凋亡、缺氧/复氧损伤和NO介导的内皮舒张功能障碍均涉及eNOS和ADMA的变化.
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血浆 ADMA 水平与急性脑梗死病灶大小及神经功能缺损程度的相关性研究
目的：探讨血浆非对称性二甲基精氨酸（ ADMA ）与急性脑梗死患者病灶大小及神经功能缺损程度之间的关系。方法：将本院160例急性脑梗死病例，根据病灶大小分为腔梗组、小面积梗死组、中等面积梗死组、大面积梗死组4个观察组，每组各40例，参照美国国立卫生研究所卒中量表（ NISS）评估神经功能缺损程度；选择同期健康体检者40例作为对照组。采用高效液相色谱联合质普法（HPLC）检测其血浆ADMA浓度，比较各组间血浆ADMA水平，分析血浆ADMA水平与病灶大小及神经功能缺损程度是否存在相关性。结果：4个不同梗死面积急性脑梗组及对照组血浆ADMA水平分别为（0．57±0．23）umoL／L、（0．79±0．21）umoL／L、（0．93±0．23）umoL／L、（1．12±0．25）umoL／L、（0．32±0．19） umoL／L，组间多重比较差异均有统计学意义（ P＜0．05）；经spearman相关分析提示：血浆ADMA水平与病灶大小及神经功能缺损程度均存在正相关，差异经统计具有统计学意义（ P＜0．05）。结论：与健康者比较急性脑梗死患者血浆非对称性二甲基精氨酸水平较之均有不同程度升高，并与患者的梗死病灶大小以及其神经功能缺损程度存在正相关。
关键词： 脑梗死 非对称性二甲基精氨酸 ADMA 病灶大小 神经功能缺损 -
血清ADMA在心力衰竭患者研究中的应用
目的 探讨分析血清不对称二甲基精氨酸(ADMA)与心力衰竭的关联,以便更好地对心力衰竭进行研究.方法 选取我院60名心力衰竭患者列为研究组,另选60名临床资料相似的60名健康人,测所有患者的血清ADMA浓度.结果 研究组的血清ADMA浓度(0.78±0.21)umol/L明显高于对照组(0.52±0.14)umol/L,差异具有统计学意义(p＜0.05).结论 血清ADMA与心力衰竭的发生具有一定的正相关,研究血清ADMA的改变有助于心力衰竭的研究,是未来研究心力衰竭研究的重要方向之一.
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ADMA——慢性肾脏病患者的预后影响因子与潜在的治疗靶点
1 ADMA的生物学特性1970年Kakimoto和 Akazawa首次从人类尿液中分离出不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)及其异构体--对称二甲基精氨酸(symmetric dimethylarginine,SDMA)[1];进一步研究显示人体内有3种形式的甲基化的精氨酸:ADMA、SDMA和N-单甲基左旋精氨酸(N G-monomethyl-L-arginine,L-NMMA)[2](见图1),它们来源于蛋白质翻译过程中经蛋白甲基转移酶(PRMT)甲基化后水解释放的残基.1992年Vallance等[3]首先观察到终末期肾脏病(ESRD)患者的血ADMA高于正常人,并通过在体和离体研究揭示了ADMA抑制内源性一氧化氮(NO)合成的生物学特性.NO是L-精氨酸(L-arginine)在一氧化氮合成酶(NOS)的催化下生成的气体分子信号,由于ADMA、L-NMMA具有与L-arginine类似的胍基基团,够竞争性抑制全部3种亚型--诱导型/内皮型/神经型NOS(iNOS/eNOS/nNOS)的活性位点而成为内源性NO合成的抑制剂[4].
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调肝导浊汤调节ApoE-/-小鼠ADMA的分泌量干预主动脉血流速度及峰压的实验研究
目的:观察调肝导浊方干预后ApoE-/-小鼠血清中eNOS、ADMA含量的变化,以及其对主动脉血流速度和峰压的影响,探讨调肝导浊方抗动脉粥样硬化的机制是否与上述因素有关.方法:将ApoE-/-小鼠随机分成模型组和调肝导浊组,每日给予高脂饮食,C57BL/6L小鼠作为对照组给予普通饮食,经不同方法干预12周后,HE观察各组小鼠主动脉病理变化;VEVO2100小动物超声检测各组小鼠主动脉血流速度及峰压的变化;ELISA法检测血清中eNOS及AD-MA的含量变化.结果:HE结果显示对照组主动脉结构完整,未见斑块形成;模型组主动脉组织结构紊乱,内膜明显增厚,斑块形成;调肝导浊组主动脉结构相对完整,内膜轻度增厚.小动物超声结果显示,模型组与对照组相比,血流速度减慢,血管峰压降低,具有统计学差异(P＜0.05);相较于模型组,调肝导浊组血流速度增快,血管峰压升高,差异具有显著性(P＜0.05).ELISA结果显示,与对照组相比,模型组eNOS和ADMA含量增高,具有显著性差异(P＜0.05);调肝导浊组相较于模型组,ADMA含量降低,差异具有统计学意义(P＜0.05),而eNOS含量未见明显变化(P＞0.05).结论:调肝导浊汤抗动脉粥样硬化作用可能与其调节ADMA的含量变化,干预主动脉血流速度与峰压有关.
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ADMA与认知障碍严重程度的关系
目的 本研究观察新的血管内皮功能障碍的预测因子-非对称二甲基精氨(ADMA)与认知障碍严重程度的相关性,并进一步分析影响认知障碍的相关危险因素,为以后的科研及临床干预老年人认知障碍的发展提供更多证据支持.方法 采用随机抽样的方法,共收集172例,其中男99例,女73例;年龄48岁~89岁,平均66.62 ± 9.99岁.入选者均同意进行蒙特利尔认知评估北京版(MoCA)的调查.收集并记录所有入选者的年龄、学历、性别、冠心病、糖尿病史等临床资料.常规检测空腹血糖、甘油三脂(TG)、总胆固醇(T-CH)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)等生化指标.同时应用酶联免疫法测定各组研究对象血清中的ADMA浓度.结果 按MoCA评分分组的各组中,年龄(P<0.001)、学历(P<0.001)、收缩压(P=0.026)、ALT(P=0.01)、AST(P=0.011)、内生肌酐清除率(P=0.002)、血清ADMA浓度(P=0.028)的差别有统计学意义.按MoCA量表评分的各组间,随着评分越低,血清ADMA的含量越高(P<0.05).结论 MoCA评分反映早期认知功能受损程度较灵敏.按照这一量表分组,ADMA与认知功能障碍的程度成正比.说明内皮功能受损与认知功能障碍程度呈正相关.
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DDAH2启动子区-1150C/A多态性与中国汉族人群冠心病的遗传易感性研究
目的:研究DDAH2启动子区-1150 C/A rs805304多态性与中国汉族人群冠心病之间的相关性.方法:应用限制性片段长度多态性聚合酶链反应(PCR-RFLP)的分析方法,对381例冠心病患者和629例健康人群中DDAH2基因A-1150C rs805304多态进行基因分型.结果:病例组和对照组A-1150C rs805304位点基因型分布均符合Hardy-Wenberg平衡；两组间A-1150C位点基因型间无显著性的差异(P=0.34)；病例组和对照组A-1150C位点的等位频率分布也无显著的差别,但是在冠心病病例中,A等位频率有低于C等位频率的趋势(P=0.069).结论:DDAH2启动子区-1150 C/Ars805304多态性与中国汉族人群冠心病的发病不相关.
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MicroRNA-21介导非对称性二甲基精氨酸诱导的内皮细胞衰老
目的:观察非对称性二甲基精氨酸(ADMA)对内皮细胞中microRNA-21(miR-21)表达的影响,探讨microRNA-21在ADMA诱导的内皮细胞衰老中的作用.方法:人脐静脉内皮细胞(HUVEC)与10 uM的ADMA孵育48小时后收集细胞提取总RNA及蛋白,荧光定量实时RT-PCR检测miR-21表达,Western blot检测超氧化物歧化酶2(SOD2)表达,衰老相关半乳糖苷酶(SA-β-gal)染色鉴定衰老的内皮细胞;然后HUVEC与miR-21抑制剂转染6小时后继续与10uM的ADMA孵育48小时留取细胞按上述方法检测相关指标.结果:HUVEC与ADMA孵育后miR-21表达量明显增加(P＜0.01),同时衰老的内皮细胞数量增多(P＜0.05),而SOD2表达减少(P＜0.01);MiR-21抑制剂转染HUVEC后ADMA诱导的miR-21表达明显减少,同时衰老的内皮细胞减少,而SOD2表达明显增加(所有P＜0.01).结论:ADMA诱导了HUVEC中miR-21表达及细胞衰老,miR-21介导了ADMA诱导的内皮细胞衰老作用,其机制可能与其抑制SOD2表达有关.
关键词： MicroRNA-21 ADMA 内皮细胞衰老 -
ADMA——一个新的心血管疾病危险因子
非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)为内源性一氧化氮合酶(endogenous Nitric-Oxide Synthase,eNOS)竞争性抑制剂,可抑制NOS的活性,减少一氧化氮(nitric oxide,NO)的合成,致使内皮功能障碍.近年来研究认为ADMA是冠心病的独立预测因子,与心功能不全及心血管疾病死亡率明显相关.本文将针对ADMA与心血管疾病的相关性进行综述.
