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非小细胞肺癌中K-RAS基因突变新临床意义
非小细胞肺癌(NCSLC)中15%～30%有gK-RASg突变,目前研究认为,其突变与表皮生长因子受体(EGFR)突变互相排斥,与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)耐药正相关,但与C-225疗效无正相关关系,与NCSLC不良预后有关.现有许多研究探索法尼基转移酶抑制剂(Ftase抑制剂,FTIs)、RAF抑制剂、MAPK激酶(MEK)抑制剂来消除突变性K-RAS活性,改善临床疗效.
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胰腺癌中主要的基因改变
胰腺导管腺癌是胰腺癌中常见的组织学类型,其发病隐匿,预后差,死亡率高,治疗手段有限.目前对其致病机制的研究很多,遗传因素和环境因素所造成的分子遗传学改变在其中凸显重要,越来越多的发现都深入到了基因分子水平.对于这些已发现的基因改变,有些已通过体内体外实验予以验证,有些仍未明确,现对其中4个主要通路的特征性分子改变以及相关途径的认识做一简要概括,进一步明确这些基因改变在胰腺癌发病过程中的作用及其研究的现状.
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大肠癌组织中K-ras基因突变的检测
目的 探讨大肠癌石蜡包埋组织中K-ras基因突变状态及其与年龄、性别、病理组织学分型和分化程度的关系.方法 选用ADx-ARMS法检测84例大肠癌石蜡组织中K-ras基因7个突变热点.结果 82例大肠癌样本中共发现K-ras基因突变30例,突变率为36.6％.K-ras基因突变与患者年龄、性别、大肠腺癌组织学类型及分化程度无关(P＞0.05).结论 K-ras基因在大肠癌中的突变率与肿瘤类型、分化程度、患者年龄及性别无关.
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非小细胞肺癌中EGFR和K-ras基因突变检测分析与病理特征的关系
目的 探讨不同分型非小细胞肺癌的EGFR与K-ras基因突变及其相关病理特征的关系.方法 基因测序方法检测260例非小细胞肺肿瘤患者肿瘤组织中的EGFR(18,19,20,21外显子)和K-ras(12,13,61密码子)基因的突变.结果 260例样本中,EGFR基因突变检出率为48.8％ (127/260),突变主要集中在19号外显子的缺失和21号外显子的点突变.K-ras基因突变检出率为10％ (26/260),其中12、13和61密码子均发现突变.受检的所有样本中没有发现EGFR与K-ras基因同时出现突变的情况.腺癌的EGFR突变检出率明显高于鳞状细胞癌等其他组织类型.在分化程度上,高分化与中分化癌基因突变检出率和中分化与低分化突变检出率比较差异显著(P＜0.01).EGFR突变与有无淋巴结转移无关(P＞0.05).K-ras基因突变与组织类型、患者性别、分化程度、有无淋巴结转移间无相关性.结论 非小细胞肺癌EGFR基因突变检出率较高,K-ras基因突变检出率较低,且两种突变并不同时出现.EGFR基因突变与性别、肺癌组织类型、分化程度有关,存在多种突变.
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结直肠癌K-ras基因突变与Ras、EGFR、p53蛋白表达的相关性
目的 探讨结直肠癌中K-ras基因突变对其自身及Ras、EGFR和p53蛋白表达的影响及意义.方法 应用免疫组化SP法和实时荧光定量PCR Taqman-ARMS探针法,检测50例结直肠癌和20例正常肠黏膜组织中Ras、EGFR和p53蛋白的表达及K-ras基因的突变情况.结果 结直肠癌中Ras、EGFR和p53蛋白表达水平明显高于正常肠黏膜(P＜0.05);其K-ras基因突变率为44％,正常组织中未检出突变(P＜0.05).Ras蛋白阳性表达与肿瘤分化程度相关(P＜0.05),与浸润深度、病理分期、淋巴结转移无关;EGFR蛋白表达与浸润深度相关(P＜0.05),与分化程度、病理分期、淋巴结转移无关;p53蛋白表达与淋巴结转移、病理分期相关(P＜0.05),与分化程度、浸润深度无关.结直肠癌组织中K-ras基因突变与Ras蛋白表达呈负相关性(P＜0.05),与EGFR、p53蛋白表达无相关性;EGFR与Ras蛋白的表达具有正相关性(P＜0.05).结论 K-ras基因突变及Ras、EGFR、p53蛋白高表达均为结直肠癌发生的重要分子事件,与肿瘤分化、浸润及转移密切相关,对其进行联合检测有助于结直肠癌的预后评估及靶向治疗药物的选择.
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胆囊占位病变中P53和K-ras的表达及其临床意义
目的:研究P53和K-ras蛋白在胆囊良性占位病变和胆囊癌组织中的表达及差异, 探讨其临床意义.方法:应用免疫组织化学方法检测20例胆固醇息肉、22例胆囊腺瘤、25例胆囊癌(含有5例重度非典型增生原位癌)组织中P53和K-ras蛋白的表达, 进行统计学分析.结果:胆囊良性病变的黏膜组织中存在P53和K-ras的异常表达, 其中, 胆囊腺瘤患者的阳性表达显著高于胆囊胆固醇息肉患者(72.7% vs35.0%, P = 0.014; 90% vs 75.0%, P = 0.167); 胆固醇性息肉患者的P53和K-ras表达较低. 配对比较的P53和K-ras表达结果无差异, 两者可能在胆囊癌的发生过程中有协同性作用.结论:胆固醇性息肉、胆囊腺瘤、胆囊癌患者的病变组织中P53和K-ras蛋白的表达有显著性差异, 表达阳性率呈现上升趋势.
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短发夹RNA对胰腺癌细胞PANC-1突变型K-ras基因表达的影响
目的:研究短发夹RNA(short hairpin RNA,shRNA)对人胰腺癌细胞PANC-1中突变型K-ras基因表达的抑制作用.方法:构建特异性针对胰腺癌PANC-1细胞突变型K-ras基因的重组质粒pGensil-1-P1,阴性对照质粒pGensil-1-HK并采用脂质体介导的方法转染胰腺癌细胞.应用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和蛋白免疫印迹(Western blot)检测K-ras基因mRNA和蛋白的表达,CCK-8方法测量细胞生长曲线.并建立人胰腺癌细胞PANC-1裸鼠皮下移植瘤模型,分别注射Pgenesil-1-P1、Pgenesil-1-HK质粒,动态观察并处死裸鼠计算肿瘤体积.结果:测序证实质粒表达载体构建成功,短发夹RNA(shRNA)使胰腺癌细胞PANC-1突变型K-ras基因的mRNA较未治疗组、阴性对照组相比明显减少(P=0.01);未治疗组、阴性对照组及治疗组的K-ras蛋白表达率分别为100%,99.0%±0.73%,39.9%±2.1%,前两组K-ras蛋白表达差异无统计学意义,治疗组较未治疗组K-ras蛋白表达下调了约60.1%;细胞生长受到明显抑制(P=0.02);经重组质粒治疗14 d后,裸鼠皮下移植瘤生长缓慢,相较于对照组瘤体明显缩小(P=0.03).结论:shRNA对特异性转染组的胰腺癌细胞的突变K-ras基因表达有抑制作用,使细胞以及裸鼠移植瘤的生长受到抑制.
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胆管癌EGFR信号通路与靶向治疗的关系
胆管癌早期诊断困难,预后差.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用.以EGFR为靶点进行靶向治疗已成为肿瘤治疗的热点,研究人员已开发出针对EGFR家族的一些抗体及抑制剂,并进行细胞学实验及临床试验,取得了初步效果.目前用于EGFR靶向性治疗肿瘤的药物主要分为两类:EGFR单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶拮抗剂.这些EGFR-向性治疗药物在胆管癌方面的研究,主要限于体外实验阶段,临床仅有极少量试验性报道.因此,综合阐述胆管癌EGFR信号通路、对其有效的靶向治疗方法及k-ras等基因的状况对于EGFR靶向治疗和胆管癌预后的影响,对于发展胆管癌治疗的新方向、深入胆管癌临床治疗的研究具有十分重要的意义.
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胰腺癌细胞株Hedgehog信号通路活化与K-ras基因突变的相关性研究
目的 探讨胰腺癌细胞株中Hedgehog信号通路活化与K-ras基因突变的相关性.方法 采用实时定量PCR法检测人胰腺癌细胞株SW1990、PaTu8988、CFPAC-1、PANC1、AsPC-1、Capanc-2、BxPC-3的K-ras基因突变状况及Hedgehog信号通路主要成员Glil、Smo mRNA的相对表达量.结果 PANC1、CFPAC-1、AsPC-1、PaTu8988细胞为12密码子突变型,SW1990细胞为13密码子突变型,BxPC-3、Capanc-2细胞为纯野生型.AsPC-1、CFPAC-1、PANC1、PaTu8988、SW1990、BxPC-3、Capanc-2的Glil mRNA 相对表达量分别为7.84±8.92、1.82±3.45、1.00±0.00、0.07±0.10、0.88±1.48、0.52±0.98、0.15±0.19；Smo mRNA的相对表达量分别为144.00±58.33、3.48±3.77、1.00±0.00、81.68±28.26、0.72±0.87、0.34±0.60、0.02±0.03.K-ras基因野生型胰腺癌细胞Gli1、Smo mRNA的表达水平均较突变型胰腺癌细胞株显著降低,其中野生型BxPC-3细胞Gli1、Smo mRNA表达量显著低于突变型AxPC-1细胞(P值均＜0.05).结论 胰腺癌细胞株中Hedgehog信号通路活化与K-ras基因突变具有相关性.
关键词： 胰腺肿瘤 K-RAS 点突变 Hedgehog信号通路 转录因子 -
Notch信号通路与胰腺癌相关性研究进展
胰腺癌(pancreatic cancer,PC)是一种恶性程度极高的消化道肿瘤.在美国,2010年新诊断胰腺癌患者43 140例,死亡36 800例[1].胰腺癌明确诊断时多属晚期,手术切除率低,并且对化疗药物不敏感,5年总生存率＜5％,40年来总生存率无明显变化[2].一项对24例胰腺导管腺癌(PDAC)组织的全基因组分析结果显示,12条细胞信号通路与胰腺癌的发生密切相关,包括Wnt/Notch、Hedgehog、TGF-β及K-ras等信号通路[3].本文就Notch信号通路与胰腺癌的相关性研究做一综述.
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K-ras基因在胰腺癌诊断中的应用(文献综述)
K-ras基因近年来已成功地应用于胰腺癌的细针穿刺标本、纯胰液、十二指肠液、ERCP刷检物、粪便、外周血等标本的检测,在不同程度上补充了常规脱落细胞病理学和肿瘤标志物的不足,本文综述了近年来的研究结果.
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十二指肠液K-ras、P53和P16基因联合检测在胆管癌诊断中的价值
目的 探讨十二指肠液标本中K-ras、P53和P16基因联合检测对胆管癌诊断的价值.方法 应用PCR-SSCP-银染法和PCR-RFLP法检测30例胆管癌患者和10例良性胆道疾病患者胆汁及十二指肠液标本中上清液及沉渣的K-ras、P53及P16基因突变状况.结果 胆管癌组胆汁标本的上清中K-ras、P53和P16基因突变及三基因联合检测的阳性率为56.7%、50%、33%和80%;相应的十二指肠液标本阳性率为43%、36%、20%和70%.良性胆道疾病组仅胆汁标本检出K-ras基因突变1例,良恶性疾病组比较有显著性差异(P＜0.005),胆管癌3种基因突变的检出率在上清组中明显高于沉渣组(P＜0.001),对于胆管刷检阴性的胆管癌患者,联合检测胆汁中3种基因突变的阳性率仍高达66.67%.结论 十二指肠液K-ras、P53和P16基因联合检测有助于胆管癌的诊断.
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p53、 HER2、 K-ras在多原发肺癌中的表达及临床意义
多原发性肺癌(multiple primary lung cancers，MPLCs)是指某一个体同时或先后发生2个以上的原发性肺癌病灶。分为同时性(synchronous)和异时性(metachronous)两种。现以p53、HER2与K-ras在多原发性肺癌原发灶中表达，探讨其与多原发性肺癌临床病理学特征关系和预后影响。资料和方法收集上海市肺科医院1985年1月至2009年4月接受手术治疗且有完整随访资料的石蜡标本。筛选出多原发性肺癌51例(每例均有2个独立病灶共102个病灶)。
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西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗K-ras野生型转移性结肠癌1例的经验分享
新的登记资料显示,结直肠癌位于全国恶性肿瘤发病的第三位,死亡率为第五位,虽然我国结直肠癌的患病率正逐年升高,但死亡率却逐年下降[1],这主要得益于规范化手术的推广、新药的研制、个体化治疗以及一些靶向药物的应用,使转移性结直肠癌患者生存获得了极大的改善.由于疗效显著,靶向药物也在各地区指南中被指导应用于筛选人群的一线治疗[2],其中与人体细胞外表皮生长因子受体特异性结合的单克隆抗体西妥昔单抗被建议应用于K-ras野生型转移性结直肠癌患者的治疗.
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PTEN和K-ras与子宫内膜癌关系的研究进展
目的:总结近年来国内外关于PTEN、K-ras在子宫内膜癌中表达及相互关系的研究进展.方法:应用PubMed及CNKI 全文数据库检索系统,以“子宫内膜癌、PTEN 和K-ras”为关键词,检索1988-01-2011-06的相关文献,共检索到英文文献457篇,中文文献176篇.文献纳入标准:1)PTEN及K-ras 的生物学特性及作用机制；2) PTEN、K-ras分别在子宫内膜癌中的表达；3) PTEN和K-ras 在子宫内膜癌中的共同表达.根据纳入标准符合分析文献26篇.结果:在子宫内膜癌组织中存在PTEN的表达缺失,而且在子宫内膜癌中PTEN突变率(23.5％～55.0％)高.PTEN缺失或突变诱导了细胞持续增殖和恶性转化,促进肿瘤的形成.K- ras的突变往往发生于子宫内膜癌的早期,K-ras基因的表达与其组织学分级及临床分期有关,组织学分级越差、临床分期越晚,K- ras基因的阳性表达率越高.结论:PTEN和K-ras同属于子宫内膜癌的早期分子事件,在子宫内膜癌发生、发展过程中起着协同效应.
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肺癌痰液p53和K-ras基因及端粒酶联合检测的临床研究
目的:从肿瘤分子生物学角度探讨痰液多基因、多因素联合检测对肺癌早期诊断、病情预后及肿瘤防治方面的意义.方法:采用聚合酶链反应-单链构象多肽性分析(PCR-SSCP)方法和聚合酶链反应-酶联免疫吸附测定法(PCR-TRAP-ELISA)检测55例经病检确诊的肺癌患者痰中p53和K-ras基因突变率及端粒酶活性.结果:55例肺癌患者痰中,p53、K-ras基因突变率和端粒酶阳性率分别为61.8%、40.0%和58.2%,且有11例三项指标均异常.23例肺良性病患者p53、K-ras基因突变率和端粒酶阳性率分别为21.7%、8.7%和30.4%,两组比较差异有统计学意义,P＜0.01.三项指标异常与肿瘤组织类型、临床分期及是否化疗差异无统计学意义(P＞0.05),与吸烟差异有统计学意义(P＜0.05).联合检测的检出率明显高于单因素变异的检出率,P＜0.05.结论: 联合检测可提高肿瘤早期诊断的敏感性和检出率,并对判断疾病的性质及病情预后有一定的指导意义.痰液检测无创、简便,患者依从性好.
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肺癌组织K-ras与Bcl-2表达临床意义研究
目的:探讨肺癌组织中K-ras蛋白与Bcl-2蛋白的表达意义及其相关性.方法:选取2005 01 01-2012-06-30在苏州市立医院本部手术切除并经病理确诊的99例肺癌石蜡标本,应用组织芯片和免疫组化法观察K-ras及Bcl 2蛋白在肺癌组织中的表达,分析其表达相关性及与患者临床因素的关系.结果:K ras和Bcl 2蛋白在肺癌组织中的表达阳性率分别为25.3％(25/99)和26.3％(26/99).K-ras蛋白的表达与性别、病理类型及分化程度差异有统计学意义,P＜0.05;与年龄、有无淋巴结转移及TNM分期等因素差异无统计学意义,P＞0.05.Bcl-2蛋白的表达与年龄、性别、病理类型、分化程度、有无淋巴结转移及TNM分期等因素之间差异均无统计学意义,P＞0.05.K-ras与Bcl-2蛋白表达呈显著正相关,rs=0.657,P＜0.01.结论:K-ras与Bcl-2蛋白可能参与肺癌的发生发展,并且存在相互促进作用.
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直肠癌p53、K-ras基因突变与临床病理的相关性研究
目的探索p53、k-ras基因同时突变对直肠癌的恶性行为升级的作用及其临床意义.方法用PCR-SSCP方法检测直肠癌细胞p53、K-ras基因突变,分析该基因突变与临床病理因素及预后的关系.结果直肠癌细胞p53、K-ras基因突变与临床病理因素无关,生存率也无统计学差异.结论直肠癌细胞p53、K-ras基因突变对癌细胞恶性生物学行为升级无明显的促进作用,p53、K-ras基因同时突变也无协同促癌作用,也不影响病人的预后.
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外周血K-ras基因突变和CA19-9联合检测对胰腺癌的诊断作用
目的 探讨联合检测患者外周血K-ras基因突变和血清CA19-9对胰腺癌的诊断作用.方法 采用高分辨率熔解曲线(HRM)法和电化学发光免疫分析法,分别检测胰腺癌患者(25例)、胰腺非癌性患者(15例)和正常对照组(15例)外周血中,K-ras基因突变和CA19-9水平,并对结果进行统计学分析.结果 胰腺癌患者外周血中,K-ras基因突变率为48.0％,胰腺非癌性病变组突变率为6.7％；CA19-9在胰腺癌组中阳性率为72.0％,胰腺非癌性病变中阳性率为13.0％.K-ras基因突变与CA19-9平行法联合检测(即两项指标中有一项为阳性即为阳性)诊断胰腺癌的敏感度和特异度分别为80.0％和80.0％.采用系列法联合检测(两项指标必须均为阳性)诊断胰腺癌的敏感度和特异度分别为40.0％和100％.15例健康对照者外周血中K-ras基因和CA19-9均无异常.结论 联合检测外周血K-ras基因突变和CA19-9可以为胰腺癌的诊断提供一种敏感性、特异性高的无创性检测方法.
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非小细胞肺癌细胞学标本检测表皮生长因子受体和K-ras基因的突变
目的 探讨采用非小细胞肺癌(NSCLC)相关细胞学标本检测表皮生长因子受体(EGFR)和K-ras基因突变的可行性.方法 收集50例NSCLC患者的纤维支气管镜(FOB)、细针穿刺(FNA)和胸水(PLE)细胞学标本,采用PCR技术扩增EGFR基因第18 ～21外显子和K-ras基因第12、13号密码子,并对扩增片段进行测序和分析.结果 50例NSCLC细胞学标本的DNA提取满意率为86.0％ (43/50),其中42例有特异性PCR扩增产物可以进行测序.42例标本中,EGFR基因的突变率为33.3％ (14/42),其中EGFR基因第19外显子的突变率为16.7％ (7/42),第20外显子的突变率为4.8％ (2/42),第21外显子的突变率为l1.9％ (5/42),未检出第18外显子突变.EGFR基因第19和21外显子突变占EGFR突变的85.7％ (12/14).经组织病理学证实为肺腺癌患者的EGFR突变率为38.7％(12/31).42例NSCLC患者细胞学标本中,K-ras基因的突变率为4.8％ (2/42),未发现EGFR基因突变与K-ras基因突变存在于同一病例.结论 采用NSCLC细胞学标本进行EGFR和K-ras基因突变检测,方法可行,结果可靠,对无法获得组织学标本的肺癌患者可以尝试采用细胞学标本进行检测.
