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CD4+CD25+调节性T细胞与移植耐受
获得移植物特异性的免疫耐受是同种异型移植的终目标.调节性细胞的主动免疫抑制作用是诱导外周耐受的主要机制之一.CD4+CD25+调节性T细胞作为一种调节性T细胞亚类,它所介导的免疫抑制在移植耐受的诱导和维持中起关键作用.本文就CD4+ CD25+调节性T细胞在移植耐受中的调节作用的研究进展进行综述.
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寻常性银屑病患者外周血CD4+CD25+调节性T细胞的检测
调节性T细胞(CD4+CD25+Treg)是调节性T细胞亚群之一,具有多种独特的特征,包括可识别自身抗原肽、分泌抑制性细胞因子和维持免疫稳态等,在维持机体内环境的稳定、诱导移植耐受以及自身免疫性疾病的发生中发挥作用[1].
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调节性T细胞及其在结核性及恶性胸腔积液中的研究进展
胸腔积液是常见的内科疾病,肺、胸膜和肺外疾病均可引起,其病因以渗出性胸膜炎为常见,渗出性胸腔积液常见的病因是结核性胸膜炎和恶性胸腔积液.结核性胸膜炎是由于胸膜下结核杆菌感染诱发严重的迟发型超敏反应而引起,恶性胸腔积液由恶性肿瘤胸膜转移或恶性胸膜间皮瘤引起,肺部恶性肿瘤转移至胸膜尤为多见.调节性T细胞对机体有重要的意义,调节性T细胞在自身免疫性疾病、移植耐受、肿瘤免疫等方面所发挥的作用成为近年来研究的热点问题.本文着重叙述调节性T细胞的研究近况及其在结核性及恶性胸腔积液中的相关作用机制.
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否决细胞与免疫耐受的诱导
骨髓、外周血和胸腺内有一些细胞,能特异地杀灭识别其表面抗原的前体细胞毒T细胞(CTLP)这些细胞称为否决细胞.CTL是引起排斥反应的主要细胞,所以杀灭受体CTL可使宿主与移植物间长期相互接受,产生免疫耐受.
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TGF-β1基因修饰的脾细胞对大鼠肝脏移植免疫耐受的实验研究
目的 研究TGF-β1修饰的供者脾细胞特异性输注对大鼠移植肝脏耐受的诱导及效果.方法 每组选10只雄性SD大鼠为供体,10只雄性Wistar大鼠为受体建立大鼠原位肝脏移植模型,于移植前7天分别经尾静脉输注TGF-β1基因修饰的脾细胞(5×106/mL) 1mL、脾细胞(5 × 106/mL)1 mL、空质粒1 mL、生理盐水1 mL.观察TGF-β1修饰的脾细胞输注组、脾细胞输注组、空质粒输注组、肝移植组存活天数和病理改变及凋亡情况.结果 TGF-β1修饰的脾细胞特异性输注可明显延长移植肝脏存活时间(36.4±4.16)d,与脾细胞输注组(20.0±4.00)d、空质粒输注(7.8±0.84)d、肝移植组(8.4±1.4)d比较,差异有统计学意义(P＜0.05)；而且可明显减轻移植肝脏的病理损伤.结论 输注TGF-β1基因修饰的供体脾细胞可诱导大鼠移植肝脏的耐受产生.
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调节性B细胞及其在移植耐受与慢性移植物抗宿主病中的免疫调节机制的研究进展
慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease,cGVHD)是异基因造血干细胞移植重要的死亡原因.该病与供者免疫活性细胞引起的免疫平衡紊乱及移植免疫耐受异常有关[1].cGVHD发生率高达40％～70％,近年来因临床造血干细胞移植治疗方案的不断完善以及治疗技术的不断提高,移植早期死亡率逐渐减低,患者长期存活率逐渐增高,cGVHD发病率也有所升高.
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小鼠骨髓来源未成熟树突状细胞诱导同种幼稚T淋巴细胞分化的研究
目的 研究小鼠骨髓来源未成熟树突状细胞(imDC)诱导同种幼稚T淋巴细胞分化为调节性T淋巴细胞(Treg细胞)及辅助性T淋巴细胞(TH)1、TH2和TH 17的能力.方法 培养Balb/c小鼠骨髓来源树突状细胞(DC),加入脂多糖刺激DC成熟.分别将imDC与成熟DC(mDC)与同种C57BL/6小鼠幼稚T淋巴细胞共同培养,用酶联免疫斑点法检测TH 1类细胞因子[γ干扰素(IFN-γ)和白细胞介素(IL)-2]、TH2类细胞因子(IL-4和IL-10)、TH17类细胞因子(IL-17)的分泌情况.imDC和mDC分别与同种幼稚T淋巴细胞在加入IL-2及转化生长因子β1的条件下共同培养,用流式细胞术检测T淋巴细胞中Treg细胞比例.结果 分别与imDC或mDC共同培养后,T淋巴细胞中分泌IFN-γ细胞的数量分别为(11.67±2.18)/2×105个细胞和(182.00±23.71)/2×105个细胞(P＜0.01),分泌.IL-2细胞的数量分别为(26.67±2.96)/2×105个细胞和(318.30±18.62)/2×105个细胞(P＜0.01),分泌IL-4细胞的数量分别为(17.00±3.78)/2×105个细胞和(45.33±3.48)/2×105个细胞(P＜0.01),分泌IL-10细胞的数量分别为(7.00±1.00)/2×105个细胞和(158.70±10.90)/2×105个细胞和(P＜0.001),分泌IL-17细胞的数量为(0.66±0.33)/2×105个细胞和(238.30±24.39)/2×105个细胞(P＜0.001).imDC诱导产生的Treg细胞占(22.70±1.53)％,高于mDC诱导产生的(5.42±1.27)％ (P＜0.001).结论 imDC诱导同种幼稚T淋巴细胞较多分化为Treg细胞,而较少分化为TH1、TH2和TH17细胞.
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抑制记忆性T淋巴细胞共刺激分子OX40延长小鼠胰岛移植物的存活时间
目的 观察抑制记忆性T淋巴细胞共刺激分子OX40延长胰岛移植小鼠存活时间的作用,探讨其作用机制.方法 采用免疫磁珠法制备初始性、类记忆性及记忆性CD8+T淋巴细胞,并采用逆转录聚合酶链反应法检测3种T淋巴细胞上OX40的表达量.将C57BL/6小鼠脾脏T淋巴细胞经尾静脉注射给Rag-/-小鼠.将Rag-/-小鼠分为3组,对照组:给予同型IgG;治疗组:给予抗OX40L单克隆抗体;基因敲除组:输注的T淋巴细胞由OX40基因敲除的C57BL/6小鼠供给.T淋巴细胞输注6周后,使用链脲霉素诱导建立糖尿病模型,然后以DBA/2小鼠为供者,进行胰岛移植,移植后观察和比较3组间胰岛移植物的存活时间.结果 OX40在初始性、类记忆性和记忆性T淋巴细胞上的相对表达量分别为2.87、111.24和146.15,类记忆性和记忆性T淋巴细胞间OX40表达量的差异无统计学意义(P＞0.05),但均显著高于初始性T淋巴细胞(P＜0.01).对照组、治疗组和基因敲除组胰岛移植物的存活时间分别为21、130和125 d,治疗组和基因敲除组间胰岛移植物存活时间的差异无统计学意义(P＞0.05),二者均显著长于对照组(P＜0.05).结论 OX40在记忆性T淋巴细胞表面高表达,且阻断OX40共刺激分子通道可明显延长胰岛移植物的存活时间,抑制OX40/OX40L共刺激通道可能是诱导胰岛移植免疫耐受的关键点之一.
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Fas系统、细胞凋亡与移植免疫
Fas系统介导的细胞凋亡在移植免疫中起着十分重要的作用，它参与淋巴细胞的发育、自我耐受的形成、T淋巴细胞克隆的限制、免疫应答的实现等诸多免疫过程。本文就Fas系统与T淋巴细胞凋亡、移植排斥和移植耐受的研究进展予以综述。 一、Fas、FasL的结构和分布 在第五届人白细胞分型国际会议上Fas被正式命名为CD95。Fas抗原的天然配体FasL则是Suda于1993年从大鼠细胞毒性T淋巴细胞(CTL)中纯化确定的［1］。 Fas属于肿瘤坏死因子受体(TNFR) 和神经生长因子受体(NGFR) 超家族，其分子结构由三部分组成：膜外的N末端区、跨膜区和膜内的C末端区。膜外区相对保守，具有膜受体特性，膜内区有一段67～70个氨基酸序列与TNFR膜内区高度同源，具有凋亡信号传导作用，称为死亡域。
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CD40共刺激通路及其在诱导移植耐受中的意义
CD40通路是继CD28通路之后受到重视的又一共刺激通路,本文就CD40通路的免疫学特性及其对诱导移植耐受的意义作一综述.
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半成熟树突状细胞在胚胎干细胞源性肝细胞移植中诱导耐受的研究
目的 在小鼠胚胎干细胞(ESC)源性肝细胞移植中,应用半成熟树突状细胞(smDC)诱导免疫耐受.方法 绿色荧光蛋白(GFP)标记的129小鼠ESC按前期方法向肝细胞诱导分化,129小鼠smDC亦按前期方法由骨髓单核细胞诱导获得.smDC注入BALB/C小鼠3d后,再将ESC分化的肝细胞移植入BALB/C小鼠肝被膜下.检测肝转氨酶、外周血白细胞介素-2(IL)-2和IL-10水平变化,观察移植细胞生长及淋巴细胞浸润情况.结果 移植后7d,smDC组肝功能指标丙氨酸转氨酶(ALT)为212.58 U/L,较对照组512.27 U/L明显改善(P＜0.05),7d和14 d外周血IL-10水平较对照组明显升高,而IL-2水平较对照组明显降低(P＜0.05).移植细胞存活率在14、21 d smDC组较对照组明显增高,CD4 +T细胞浸润较对照组明显减轻.结论 在ESC源性肝细胞异基因移植中,smDC预输注可诱导部分免疫耐受,有望作为一种良好的移植耐受原应用于ESC分化细胞移植研究中.
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抗Fas配体抗体和CTLA4 Ig诱导同种胰岛移植耐受
我们通过应用抗FasL抗体及CTLA4Ig,探讨其在同种胰岛移植耐受中的作用,现将结果报道如下.
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小肠移植耐受的研究进展
对于小肠功能衰竭,小肠移植被认为是根本的治疗措施.由于小肠系膜含大量的淋巴细胞,肠腔微生物众多,且肠粘膜上皮细胞主要组织相容复合物(major histocompatibility complex,MHC)抗原大量表达,均会在小肠移植后出现严重的排斥反应,且一般的免疫抑制药难以控制.诱导供体特异性的移植耐受(donor specific transplant tolerance,DSTT)是近年来移植免疫研究重点,人们试图通过诱导DSTT使移植物和宿主之间免疫反应达到平衡,宿主将移植物当作"自我组织"而接受,从而防止移植后排斥反应的发生.
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Treg细胞与临床疾病相关性研究进展
1 引言Treg细胞早是从自身免疫性疾病的研究中发现的.自身免疫性疾病包括多发性硬化症(multiple sclerosis)、胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes)以及风湿性关节炎(rheumatoid arthritis).这些疾病通常由一种白细胞(white blood cell)发生异常引起,即CD4+T淋巴细胞.
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免疫缺陷树突状细胞诱导异种胰岛细胞移植耐受
目的研究受体来源免疫缺陷树突状细胞(dendritic cell, DC)诱导异种胰岛细胞移植的免疫耐受作用及其机制.方法从BALB/C小鼠骨髓干细胞诱导分化免疫缺陷DC,负载Wistar大鼠MHC抗原.将上述DC通过尾静脉回输糖尿病小鼠体内(预处理组),7d后分别将Wistar或SD大鼠胰岛细胞移植于受体鼠肾包膜下.观察移植物存活时间,检测T细胞增殖及TH1/TH2细胞因子的表达.结果与对照组相比,预处理组胰岛细胞存活时间明显延长(P<0.05),而以SD大鼠胰岛细胞作为供体的移植物存活时间无明显改变.免疫缺陷DC预处理受体鼠T细胞增殖反应微弱,且TH1/TH2细胞因子表达明显下降.结论负载异种MHC抗原的免疫缺陷型DC预处理受体可诱导抗原特异性T细胞无能,以及TH1/TH2细胞因子的低表达,从而有效地延长异种胰岛细胞存活时间.
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输注TGF-β1基因修饰的供体脾细胞诱导同种大鼠移植心脏耐受的实验研究
目的:研究TGF-β1修饰的供者脾细胞特异性输注对同种大鼠移植心脏耐受的诱导及效果.方法:建立同种大鼠异位心脏移植模型,用脂质体转染TGF-β1基因修饰供者脾细胞;观察TGF-β1修饰的脾细胞输注组,单纯脾细胞输注组和假处理组移植心脏存活天数和病理改变.结果:建立了稳定转染TGF-β1基因的睥细胞;TGF-β1修饰的脾细胞特异性输注可明显延长移植心脏存活时间(17.0±3.3)d,与单纯脾细胞输注组(7.0±1.1)d和假处理组(6.3±1.0)d比较,差异有显著性(P＜0.05);而且可明显减轻同种移植心脏的病理损伤.结论:输注TGF-β1基因修饰的供体脾细胞可诱导同种大鼠移植心脏的耐受产生.
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肝脏抗原递呈细胞对同种异基因供体凋亡细胞的吞噬作用
目的探讨输注供体凋亡淋巴细胞的转归和体内处置等情况.方法分离供体脾淋巴细胞,对其进行荧光标记和诱导凋亡,经免疫磁珠分离纯化后,以一定数量经尾静脉输注受体内.于不同时间点观察其在不同器官的分布.根据分布情况对相关器官组织对供体凋亡细胞的处理进行研究.结果供体凋亡细胞经静脉输注受体内后主要汇集于肝脏.结合肝脏的特殊生理和免疫学功能特点,以肝脏抗原递呈细胞为着眼点进行观察,发现受体肝脏抗原递呈细胞对供体凋亡细胞有活跃的吞噬作用,但存在差异.对供体脾淋巴凋亡细胞的吞噬作用中,肝窦内皮细胞占主要部分,库普弗细胞次之,肝脏树突状细胞的比例小.结论肝脏在供体凋亡细胞预输注诱导器官移植免疫耐受的现象中起了关键作用.肝窦内皮细胞和库普弗细胞是本研究中免疫耐受诱导反应的主要抗原递呈细胞,可以作为进一步免疫机制研究的主要对象.
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移植免疫耐受中调节性B细胞与调节性T细胞的依赖性关系研究
目的 探讨在联合抗Tim-1/抗CD45RB抗体诱导的移植耐受中调节性B细胞(Bregs)与调节性T细胞(Tregs)的关系.方法 建立BALB/c小鼠到C57BL/6小鼠的同种胰岛移植长期耐受模型,将长期耐受小鼠(LTS)的B细胞过继输注至接受胰岛移植的B细胞缺陷小鼠(μMT-/-)体内,或加用抗CD25抗体(PC61)去除CD25+ Treg细胞,观察移植物的存活时间,用流式细胞仪检测Foxp3+ Treg数量变化.将CD4+ Foxp3-GFP-T细胞与Bregs细胞联合过继输注RAG小鼠体内,检测Foxp3+GFP+T细胞的扩增情况.建立小鼠皮肤移植模型,在双抗体治疗的同时加用抗CD20抗体祛除B细胞,观察对Tregs数量的影响.结果 继承性转移长期耐受小鼠的Bregs可诱导83.3％的小鼠长期耐受,但加用抗CD25单抗后,胰岛移植物在较短时间(MST=20 d)内全部被排斥;继承性转移长期耐受小鼠Bregs可使Tregs数量明显增加(P＜0.01),并且可诱导CD4+ Foxp-T细胞表达Foxp3;用抗CD20抗体祛除B细胞后,双抗体诱导的皮肤移植受体小鼠体内Tregs数量明显减少(P＜0.01).结论 在双抗体诱导的移植耐受中,Bregs可能通过促进Tregs生成而延长移植物的存活.
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输注同种异基因凋亡淋巴细胞在受体内的分布
目的探讨供体凋亡淋巴细胞诱导移植耐受模型中转输细胞的作用.方法用荧光标记供体脾淋巴细胞,诱导凋亡后分离纯化.将标记细胞经尾静脉输入受者,于不同时间点取肝、脾、肺脏进行荧光细胞分布观察与测定.结果除初30 min内荧光标记细胞在肺脏短暂汇集,从开始到其后12 h内一直以肝脏内荧光细胞比例高.脾脏内荧光细胞比例远远低于肝脏.12 h各器官荧光细胞基本消失.结论异源供者凋亡淋巴细胞经转输后主要聚集并驻留于肝脏.鉴于肝脏本身的特殊免疫功能,初步推测肝脏为转输异源凋亡细胞发生作用的关键位点.
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门静脉输注供体脾细胞诱导异基因大鼠心脏移植耐受
目的通过门静脉输注同种异基因脾细胞、腹腔给予环磷酰胺诱导同种心脏移植耐受,并探讨其耐受机理.方法经门静脉给予受体大鼠3×108个异基因供体脾细胞,2 d后腹腔注射80 mg/kg的环磷酰胺,10 d后实施心脏移植手术.观察、记录移植物的存活时间,通过MLR、DTH、IL 2逆转实验及过继性转移实验,探讨耐受机理.结果异基因心脏移植物的存活时间明显延长;MLR和DTH实验证明:受体大鼠的免疫应答受抑制,且该耐受表现为供体特异性;IL 2逆转实验、过继性转移实验表明:该耐受与克隆失活、抑制细胞和"感染”耐受机理有关.结论本诱导方案对于大鼠心脏移植存活时间的延长是一有效的方法,移植耐受的形成涉及多种机制.
