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系统性红斑狼疮致凝血因子Ⅺ活性减低一例
患者女,34岁.因反复皮下淤斑、面部红斑5年,淤斑加重1周于2010年7月14日入我院风湿科.患者5年前无明显诱因出现面部红斑、皮下淤斑(以四肢皮肤为多)、光过敏、脱发及双膝关节疼痛,当时在我院查抗核抗体(ANA)(+),抗双链DNA抗体(+),狼疮敏感的部分凝血酶时间(PTT-LA) 95.1 s(参考值34.4 ～40.4 s),血小板30×109/L,APTT＞ 70 s,凝血因子Ⅷ(FⅧ)47.4％(参考值75％ ～ 130％),凝血因子Ⅸ(FⅨ)42.2％(参考值70％～130％),余正常.
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胎儿期凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的生成趋势
目的 分析人类胎儿期三种凝血因子的生成趋势及正常范围,以探讨凝血因子活性测定对血友病胎儿的产前诊断价值.方法 检测327例18周以上胎儿脐带血中凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ(FⅧ、FⅨ及FⅪ)的活性,分析胎儿期三种凝血因子的增长趋势及正常范围.统计学方法采用SPSS10.0软件探索性分析、相关分析及t检验.结果 ①妊娠中晚期胎儿FⅧ的活性已超过30%,95%置信区间为47.57%～50.55%;FⅨ的活性在20%以下,95%置信区间为10.37%～11.60%;FⅪ的活性在40%以下,95%置信区间为22.86%～25.35%.②FⅧ、FⅨ、FⅪ活性与胎龄均呈正相关关系.③胎儿FⅧ、FⅨ的活性在34周后才出现明显增长;FⅪ的活性随胎龄的增加逐渐上升,但上升的幅度无统计学差异.结论 ①20周以上正常胎儿的FⅧ活性已达30%以上,FⅧ活性测定结合基因检测可能降低血友病甲胎儿产前诊断的误诊率和漏诊率.②胎儿期FⅨ、FⅪ的活性均较低下,尚不适合于作为血友病乙、血友病丙产前诊断的指标.③胎儿期凝血因子活性的增长趋势与胎龄成正比.
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遗传性凝血因子缺陷症和抗凝血因子缺陷症研究
遗传性凝血因子缺陷症,包括低(无)纤维蛋白原血症、凝血酶原、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ(血友病A)、凝血因子Ⅸ(血友病B)、血管性血友病(vWD)、凝血因子Ⅹ、凝血因子Ⅺ、凝血因子ⅩⅢ等缺陷症,它们引起遗传性出血病;遗传性抗凝血因子缺陷症,主要包括抗凝血酶(AT)、蛋白C(PC)和蛋白S(PS)等缺陷症,它们引起遗传性血栓病.罹患这些疾病的患者,不仅自幼发病、持续终生,而且还遗传给后代.研究这些疾病,是为了减少病人的痛苦、致残和死亡,减轻家庭、社会和国家的负担;阻止疾病的遗传和有病胎儿的出生,优生优育和提高民族健康水平;为从根本上解决遗传病的基因治疗奠定理论和实践基础.
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糖尿病早期肾病患者血浆中凝血因子Ⅺ氧化还原状态的研究
目的 探讨2型糖尿病(T2DM)合并早期肾病患者血浆中凝血因子Ⅺ(FXI)的氧化还原状态的改变.方法 将T2DM患者根据尿白蛋白排泄率(UAER)分为非微量白蛋白尿组(DM+ NAU)和微量白蛋白尿组(DM+ MAU).另设健康检查人群中健康者作为正常对照组(CON).测定各组24 h UAER、血糖、血脂、凝血指标及血浆还原型FXI的相对水平,以UAER为因变量,与之相关的指标为自变量,进行多元逐步回归分析.结果 DM +NAU组和DM+ MAU组的血浆还原型FXI相对水平均高于对照组(P＜0.05),DM+ MAU组的血浆还原型FXI水平较DM+ NAU组升高更明显(P＜0.05).多元逐步回归分析显示,糖化血红蛋白(HbAlC)、血浆总胆固醇(TC)、纤维蛋白原(rIB)、还原型FXI与UAER呈正相关,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与UAER呈负相关.结论 血浆还原型FXI的水平增加与T2DM患者MAU的出现有密切关系,可能通过促进血液高凝状态加重肾脏损害而导致MAU的出现.
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凝血因子11基因rs2289252和rs2036914多态性与静脉血栓栓塞症易感性关系的Meta分析
目的 用Meta分析方法评价凝血因子Ⅺ(F11)基因rs2289252位点和rs2036914位点多态性与静脉血栓栓塞症(VTE)易感性的关系.方法 通过计算机检索美国国立医学图书馆PubMed、Cochrane临床试验数据库、荷兰医学文摘EMBASE、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、中国知网数据库CNKI及谷歌学术文献检索平台上所有关于F11基因rs2289252位点和rs2036914位点多态性与VTE易感性关系的病例对照研究,检索时间为建库至2015年7月.以研究组和对照组rs2289252位点和rs2036914位点各种基因模型的优势比(OR)及95％可信区间(95％CI)为效应指标,采用Stata 12.0软件进行Meta分析,评价rs2289252、rs2036914基因多态性与VTE的关系,并绘制漏斗图评估发表偏倚.结果 共纳入9篇文献的14个研究,其中8篇文献的9个研究是关于rs2289252多态性与VTE的关系,4篇文献的5个研究是关于rs2036914与VTE的关系.Meta分析显示:rs2289252多态性与VTE易感性有关,其中:等位基因模型(T比C):OR=1.32,95％CI=1.26～1.38,P＜0.001,表明等位基因T携带者能增加VTE的发病风险;显性遗传模型(TT+CT比CC):OR=1.49,95％CI=1.37～1.61,P＜0.001;隐性遗传模型(TT比CC+CT):OR=1.51,95％CI=1.38～1.65,P＜0.001;纯合子比较模型(TT比CC):OR=1.83,95％CI=1.65～ 2.03,P＜0.001;杂合子比较模型(CT比CC):OR=1.37,95％CI=1.26～ 1.49,P＜ 0.001].rs2036914多态性与VTE易感性有关,其中:等位基因模型(C比T):OR=1.28,95％CI=1.22～ 1.34,P＜0.001,表明等位基因C携带者能增加VTE的发病风险;显性遗传模型(CC+CT比TT):OR=1.49,95％CI=1.36 ～ 1.64,P＜0.001;隐性遗传模型(CC比CT+TT):OR=1.41,95％CI=1.31～1.53,P＜0.001;纯合子比较模型(CC比TT):OR=1.75,95％CI=1.57～ 1.94,P＜0.001;杂合子比较模型(CT比TT):OR=1.35,95％CI=1.22～1.49,P＜0.001.漏斗图分析显示,各研究未见明显的发表偏倚.结论 F11基因m2289252和rs2036914多态性与VTE形成有关,rs2289252C/T和rs2036914T/C可能为VTE的遗传危险因素.
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两个遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症家系FⅪ基因突变分析
目的检测两个中国汉族人遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系中FⅪ基因的突变.方法检测先证者及家系成员血浆FⅪ∶C及FⅪ∶Ag,并以其外周血单个核细胞中提取的基因组DNA为模板,PCR扩增FⅪ基因的所有外显子及其侧翼内含子序列, 用DNA测序仪检测FⅪ的基因突变.结果在两个家系中共发现三种基因突变,Trp228stop、Glu323Lys和 Leu172Pro,均为杂合型,且Leu172Pro为两个家系所共有.结论三种FⅪ基因突变Trp228stop、Glu323Lys和 Leu172Pro是导致中国人遗传性FⅪ缺陷的分子发病机制之一,突变Leu172Pro为国际首次发现.
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凝血因子Ⅺ、Ⅻ缺乏致术后严重出血
患者男,48岁.因左臀部疼痛20余天入院.既往体健,无明显出血病史,否认家族中有出血疾病史.查体:一般情况正常,左坐骨结节处有压痛,未触及肿块,局部皮温正常,左髋关节活动正常.骨盆CT示:左坐骨支溶骨性破坏,边界不清,骨皮质破坏(图1).
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乳腺癌合并凝血因子Ⅺ缺乏症诊治1例
患者女性，56岁，因发现右乳腺肿块1周于外院行乳腺B超检查，结果显示右乳腺低回声团块、不排除癌，超声引导下行右乳腺肿块穿刺活检术，病理显示右乳腺浸润性癌，凝血功能检查发现活化部分凝血活酶时间（APTT）为90.5 s、凝血Ⅺ因子浓度为6%，2015年9月11日收住温州市人民医院。
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抗血栓治疗新靶点--凝血因子Ⅺ
血栓相关性疾病在人群中广泛发生，而其主要治疗药物存在一定比例的出血风险，华法林等药物尚存在需要长期监测凝血功能等不足。是否存在一种抗凝效果好、出血风险小且方便应用的药物是目前研究的重点。临床发现在凝血因子Ⅺ缺乏人群中，其血栓栓塞性疾病发生率低，且多项动物模型实验均提示Ⅺ因子缺乏模型血栓形成比例降低，且出血比例较低，近期临床试验也得到了类似结果，降低Ⅺ因子水平可能成为抗血栓治疗新的重要靶点。
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肾病综合征患儿血浆纤维蛋白原凝血因子Ⅷ、Ⅺ、Ⅻ的改变
为探讨肾病综合征高凝状态的发生机理,检测了40例肾病综合征患儿血浆纤维蛋白原,凝血因子Ⅷ、Ⅺ、Ⅻ.发现纤维蛋白原的含量和凝血因子Ⅷ的活性均显著增高,Ⅻ因子活性明显降低,而Ⅺ因子活性无明显改变.提示肾病综合征患儿凝血因子的代谢是复杂的,凝血因子代谢紊乱是肾病综合征患儿血浆高凝状态发生的一个重要原因.
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人肝脏凝血因子Ⅺ的原核表达及其兔多克隆抗体的制备
目的：利用原核表达系统表达人肝脏凝血因子Ⅺ（ coagulation factor Ⅺ， F11）蛋白，并制备F11的兔多克隆抗体。方法从cDNA文库中筛选并扩增F11基因，将其分别与带有HIS标签的pET-32a及GST标签pGEX-4 T-1载体连接，获得表达质粒，将表达质粒转入BL21菌中表达F11融合蛋白（分别含有HIS、GST-Tag），通过SDS-PAGE进行鉴定。获得的F11融合蛋白经纯化后作为免疫原及检测原，制备兔多克隆抗体，Western blot分析获得的兔多克隆抗体的特异性。结果成功构建pET-32a-F11、pGEX-4t-1-F11表达质粒，获得两种标签的融合蛋白。将重组蛋白纯化后作为免疫原免疫兔，取得了能与重组蛋白特异性结合的兔血清。结论成功制备了F11重组蛋白及F11兔多克隆抗体，为进一步研发F11诊断试剂打下了基础。
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凝血因子Ⅺ缺陷症的研究进展
凝血因子Ⅺ(factorⅪ-FⅪ)缺陷症在1953年由Rosenthal等首次报道,其是一种常染色体隐性遗传性出血病,曾被称为血友病C.与血友病A和B相比,FⅪ缺陷症患者发病无性别差异,且出血症状较轻,一般无自发性出血,其出血常与创伤及手术相关,特别是凝血冈子Ⅺ促凝活性(factor Ⅺ clotting acuvity,FⅪ:C)的血浆水平与出血发生率及出血程度间无明显相关性,使该疾病的诊断和治疗存在多变性.本文就FⅪ缺陷症的临床特点和分子发病机制的研究进展作一综述.
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错义突变Gly400Val导致的凝血因子Ⅺ缺陷症
目的检测一个中国汉族人凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷家系中的基因突变.方法测定先证及家系成员凝血因子活性(FⅪ:C);抽取外周血单个核细胞中的基因组DNA,采用PCR扩增FⅪ基因所有外显子及其侧翼序列,直接测序;针对突变位点进行等位基因特异性PCR(ASPCR)扩增.结果先证者部分凝血活酶时间(APTT)延长94.15 s,FⅪ:C为正常的2.1%.家系成员杂合子的FⅪ:C均下降,为正常对照的27.0%～48.4%.先证者FⅪ基因外显子11第1 296位苷酸G突变为T,导致其所编码的甘氨酸残基为缬氨酸残基替代(Gly400Val).部分家系成员该位点呈杂合性改变.结论Gly400Val为FⅪ缺陷的原因,杂合子的FⅪ水平可能由于显性负机制的存在而进一步降低.
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一个遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系的基因分析
目的:对一个遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症家系进行FⅪ基因突变的分析和家系调查,探讨其分子发病机制.方法:检测先证者及其家系成员活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血因子Ⅷ活性(FⅧ:C)、凝血因子Ⅸ活性(FⅨ:C)、凝血因子Ⅻ活性(FⅫ:C)、FⅪ活性(FⅪ:C)和FⅪ抗原(FⅪ:Ag)含量等进行表型诊断;用DNA直接测序法分析先证者FⅪ基因所有15个外显子、侧翼、5'和3'非翻译区及家系成员相应的突变位点区域,用反向测序证实所发生的突变.结果:先证者APTT延长为50.0 s (正常为27.0~41.0 s),先证者弟弟与儿子APTT同样延长,分别为53.7 s和51.8 s,家系其他成员APTT无明显延长;先证者及其弟弟、儿子、父亲的FⅪ:C明显减低,分别为22.5%、22.3%、35.5%和42.0%,FⅪ:Ag含量分别为29.0%、18.0%、29.0%和40.0%,表现为交叉反应物质(CRM)阴性;先证者母亲凝血指标均在参考范围内.基因测序发现先证者及其父亲、弟弟、儿子FⅪ基因第8号外显子存在C16642T杂合无义突变,导致编码第263位氨基酸谷氨酰胺提前出现终止密码(Gln263stop).结论:FⅪ基因第8号外显子C16642T杂合无义突变是导致该遗传性FⅪ缺陷症家系FⅪ水平降低的主要原因.
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凝血因子Ⅺ缺陷症患者行脑功能区肿瘤切除术的麻醉处理
凝血因子Ⅺ (factor XI,FXI)缺陷症是一种罕见的遗传性出血性疾病,因凝血功能障碍,表现为有出血倾向及难于控制的出血,曾被称为血友病C,传统意义上此类患者是禁忌手术的.脑功能区的肿瘤手术是脑外科肿瘤中常见的手术类型,对于凝血因子Ⅺ缺陷症的脑功能区肿瘤患者,如果在围术期认识不够,处理不妥,会导致术中、术后出血不止,造成严重后果.本次研究对3例确诊为伴FXI缺陷的脑功能区肿瘤的患者,安全地施行了肿瘤的切除手术.现将麻醉处理报道如下.
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伴凝血因子Ⅺ缺陷症3例脑功能区肿瘤切除术护理巡回配合
凝血因子Ⅺ(FXI)缺陷症是一种罕见的遗传性出血性疾病,占血友病的6%～7%,以前称为血友病C,传统意义上此类患者手术是禁忌的[1].同时脑功能区的肿瘤手术极易造成患者术后出现重要神经功能障碍,该类患者若伴有凝血因子Ⅺ缺陷症,如果在围术期的各个环节认识不够,处理不妥,会导致术中、术后出血不止,造成严重不良后果甚至死亡.2008年3月～2010年11月,我们对伴凝血因子Ⅺ缺陷症的3例脑功能区肿瘤患者,安全地施行了功能区肿瘤的切除手术,术后均恢复顺利.现将手术护理巡回配合报告如下.
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凝血因子Ⅺ--抗血栓形成的新靶点
近年来血栓性疾病发病率上升，严重危害人类的健康。目前临床使用的抗血栓药物存在出血的毒副作用。大量研究表明，凝血因子Ⅺ(factor Ⅺ，FⅪ)基因剔除或缺陷无出血倾向，却可以抑制闭塞性血栓形成。近年来开展的以FⅪ为靶点的抗血栓研究已取得了一定进展。本文就FⅪ作为抗血栓药物新靶点的依据，FⅪ在血栓形成中的作用及其作为抗血栓药物靶点的研究进展做一综述，以期为研究新的抗血栓药物提供思路。
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两种无义突变p.Gln263X和p.Tyr351X导致的遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系分析
目的 对1个遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症家系进行凝血指标检测和基因突变分析,探讨其分子发病机制.方法 检测先证者及其家系成员血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、FⅪ活性(FⅪ:C)等凝血指标;对先证者FⅪ基因所有的外显子及其侧翼序列进行测序.针对先证者的突变位点,对该家系成员进行相应的基因突变检测.结果 先证者APTT为86.0 s,FⅪ:C为1.7％,基因测序发现其FⅪ基因为8号外显子c.841C＞T(p.Gln263X)及10号外显子c.1107C＞A(p.Tyr351X)复合杂合突变.家系分析表明先证者女儿为c.841C＞T杂合突变,母亲及儿子为c.1107C＞A杂合突变.结论 FⅪ基因p.Gln263X和p.Tyr351X复合杂合突变是导致先证者遗传性FⅪ缺陷症的分子发病机制,c.1107C＞A(p.Tyr351X)为国内首次报道.
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两例遗传性凝血因子Ⅺ缺乏症患者的基因分析
目的 对两例遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症的患者进行FⅪ基因突变分析,探讨其分子发病机制.方法 两例患者在常规凝血检查时发现活化部分凝血活酶时间(aPTT)明显延长,进行aPTT纠正试验和凝血因子活性检测,发现均为凝血因子Ⅺ活性(FⅪ:C)降低.收集患者外周血,分别提取DNA,使用聚合酶链式反应分别扩增两例患者FⅪ的所有外显子及其侧翼序列,并将扩增产物进行测序.测序结果应用Chromas软件与FⅪ正常序列(NG_008832.1)进行比对;有突变的片段进行反向测序并比对.结果 病例1:aPTT 109.6 s,FⅪ:C 0.4％;病例2:aPTT 50.1 s,FⅪ:C6.7％;两例患者aPTT纠正试验和其余凝血因子活性均正常.FⅪ基因测序结果显示:病例1在Exon2上发生18 delA纯合缺失,导致移码突变(Val-13 TrpfsX15),该突变为新发现的突变点;病例2在Exon7上发生738 G＞A杂合突变、导致Trp228 stop,同时在Exon9上发生1021G＞A杂合突变、导致Glu323Lys.结论 上述突变可能分别是导致两例患者FⅪ缺乏的分子致病机制.
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遗传性凝血因子Ⅺ缺陷的分子发病机制研究进展
凝血因子Ⅺ(FⅪ)是血浆丝氨酸蛋白酶活化的凝血因子Ⅺ(FⅪa)的酶原,后者在钙离子存在时,可以活化FⅪ,形成活化的凝血因子Ⅺ(FⅪa).FⅪ由肝脏和巨核细胞所产生,人体内除血浆中存在有FⅪ外,血小板中也可能含有一部分FⅪ.
