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表观遗传学相关研究概述
表观遗传学表示基因中的核苷酸序列在没有变化的情况下,产生表型明显变化,这种改变可在生物体发育和细胞增殖的过程中稳定遗传给后代.其主要分子机制有:DNA甲基化、非编码RNA调控、组蛋白修饰、染色质重塑等.随着表观遗传学的深入研究,与其相关的疾病得以了解甚至解决,此外,其对于生物体生长发育及揭露生命现象本质的相关研究提供了理论依据.
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表观遗传学修饰及其相互调控
1 表观遗传学的基本概念遗传学表明,生物体基因既是一个结构单位,也是一个功能单位.基因结构的改变必然会引起生物体表现型(phenotype)的改变,而这种改变是可以从上代传给下代.然而,近年来生命科学的研究表明,在基因的DNA序列不发生变化的条件下,基因表达发生了可遗传的改变,导致可遗传的表现型变化,且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定遗传[1].例如同卵双生的两人具有完全相同的基因组,在同样的环境中长大后,其性格、健康等均会出现较大的差异[2].这种表现型的变化因没有直接涉及基因的序列信息,而是“表观”的(apparent),因此被称为表观遗传变异(epigenetic variation)[1].于是,遗传学的研究又开辟了一个新的领域——表观遗传学(epigenetics).
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表观遗传学的研究进展
表观遗传学是一种对表观基因组基因表达的调节方式.这种调节方式不会改变基因序列但是可以遗传.表观遗传学通过DNA甲基化、染色质重塑和小RNA等作用以改变基因的表达,进而控制细胞的表现,所以维持机体内环境稳定是离不开这些表观遗传学因素的,这些表观遗传学因素有助于帮助体内正常生理功能的发挥.目前,表观遗传学的研究已经取得了显著成果,并且已经应用到了一些疾病的治疗特别是对癌症的治疗上.通过表观遗传学对人类疾病的研究和表观遗传学调节剂对疾病治疗的方法,生物医学将会迎来的新篇章——表观遗传学时代.本文通过对表观遗传学的形成和发展、部分表观遗传学的研究热点以及表观遗传学的应用加以论述,进而介绍表观遗传学的进展.
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肿瘤表观遗传学
表观遗传学(epigenetics)是指不涉及核苷酸序列的改变、但以通过有丝分裂和减数分裂进行遗传的生物现象为内容的生命学科.表观遗传修饰异常广泛存在于肿瘤的发生、发展过程中,所以近年来备受研究者们的关注.
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ARID1 A在恶性肿瘤中的研究进展
SWI／SNF是一种ATP依赖的染色质重塑复合物，ARID1A基因是SWI／SNF复合物的一个重要亚基，其功能失调可造成染色质重塑异常进而引起肿瘤等疾病的发生。 ARID1A在卵巢癌、肝癌、乳腺癌、肾癌和膀胱癌等多种恶性肿瘤中频繁发生低表达或者缺失性突变，表明ARID1A是一种重要的肿瘤抑制基因。
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SWI/SNF染色质重塑在肿瘤中的研究进展
染色质重塑复合体SWI/SNF亚基基因在肿瘤中突变率高达20％,突变造成编码蛋白失活及整个复合体功能异常,导致肿瘤发生.目前SWI/SNF抑制肿瘤的已知机制主要包括其与Polycomb复合体间的表观拮抗及与c-Myc及PIK3CA等原癌基因信号通路协同作用等.
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CHD7对发育和疾病的表观遗传调控研究进展
染色质重塑是指染色质通过其结构的动态变化影响基因组DNA的可接近性,进而影响DNA复制、转录、修复和重组的过程,属于表观遗传调控.染色质域解旋酶DNA结合蛋白7(CHD7)是一种ATP依赖的染色质重塑酶,能够调控发育过程中多种重要转录因子,广泛参与众多生理过程.本文对CHD7在发育和疾病当中的表观遗传调控作用进行简要概述.
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DNA去甲基化与肿瘤治疗的研究进展
近年来大量的研究结果显示,肿瘤的发生不但存在遗传学上的改变,而且存在表观遗传学的改变[1].遗传学改变是指基于基因序列改变而导致基因表达水平的变化,如基因突变、杂合性缺失、微卫星不稳定性等.表观遗传学是非基因序列改变所导致的基因水平的变化,如组蛋白修饰、染色质重塑、DNA甲基化等染色质结构上的变异.其中DNA甲基化异常已成为DNA突变、缺失以外导致抑癌基因失活的第三大机制,主要表现为肿瘤细胞中普遍性低甲基化和CpG岛区域性高甲基化.研究提示肿瘤抑癌基因启动子区域性高甲基化是肿瘤抑癌基因失活的重要途径,而抑癌基因的去甲基化已成为近年来研究和开发抗癌药物的新靶点.
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ARID1 A基因在妇科肿瘤发生中的作用研究进展
染色质重塑（ chromatin remodel ）是指在DNA 复制、转录、修复、重组过程核小体位置和结构的变化，这些变化是在染色质水平发生的，并终引起染色质的变化。 SWI／SNF是一种多亚基构成的染色质重塑复合物，与胚胎发育、组织再生、细胞衰老、细胞凋亡和癌症抑制等密切相关［1］。当其亚基功能失调时，局部染色质重塑发生异常，基因表达调节紊乱，从而导致多种疾病如肿瘤的发生［2］。
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肿瘤表观基因型在临床中的应用
肿瘤不仅是遗传性疾病,同时也是由基因转录沉默所引起的表观遗传学性疾病.表观遗传学(epigenetics)是研究不涉及DNA序列变化的、可遗传的基因表达调控方式的一门科学.肿瘤中表观遗传学的改变包括影响基因差异表达的DNA甲基化、组蛋白乙酰化/组蛋白去乙酰化和染色质重塑等几个方面,表观基因型(epigenotype)是描述有共同基因型的不同类型细胞的基因表达模式和基因失活模式,表观遗传学机制决定了表观基因型的形成.肿瘤表观遗传学机制贯穿肿瘤发生、发展的整个过程,并具有一定的广泛性和组织特异性,因此认识肿瘤中表观基因型将对肿瘤的临床诊断、治疗和预防有着重要的指导意义.
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组蛋白修饰对炎症反应的调控
表观遗传学(epigenetics)是指在基因的 DNA 序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与功能发生改变,并产生可遗传表型的遗传现象。表观遗传学的研究内容主要包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码 RNA 调控等。固有免疫应答是机体免疫反应的重要组成部分。当病原微生物入侵并突破皮肤黏膜屏障时,机体内的模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)能特异性地识别病原微生物进化中保守的抗原分子,即病原相关分子模式(patho-gen associated molecular pattern,PAMP),进而通过激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)或核因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路,导致与炎症相关的细胞因子的基因表达上调,在启动针对细菌和病毒感染的固有免疫应答中发挥至关重要的作用。越来越多的研究表明,在炎性因子的基因转录过程中表观遗传学调控具有重要作用,而组蛋白修饰是其中的一个重要部分。本文将表观遗传学中组蛋白修饰对炎症反应调控的研究进展综述如下。
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ARID1A抑癌基因的研究进展
自2010年Wiegand等[1-2]证实AT丰富结合域1A(AT rich interaction domain 1A,ARID1A)基因突变与卵巢透明细胞癌密切相关以来,陆续有研究发现在多种肿瘤中存在该基因的突变.由于人类肿瘤中绝大多数涉及ARID1A的体细胞突变机制为插入或缺失导致的框移或无义突变,ARID1A被认为是候选的肿瘤抑制基因.ARID1A基因编码BAF250a蛋白,后者是SWI/SNF染色质重塑复合物的一个关键组分[3],不仅对细胞增殖和肿瘤抑制起重要作用,亦与糖皮质激素的敏感性有关.本文就相关研究进展作一综述.
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表观遗传与神经发育性疾病
表观遗传(epigenetics)是指一组不改变基因型而可决定细胞表现型的遗传机制与现象,其研究的内容是基因序列不发生改变的可遗传变化,这种可遗传改变调控基因表达的变化,是基因表达转录调控的另一种方式.表观遗传的主要机制包括组蛋白修饰、染色质重塑、DNA甲基化、组蛋白变异、ⅱ基因印记及RNA干扰等.表观遗传机制在正常的发育和细胞生长过程中,在基因,环境与疾病的相互作用中都起作用.研究已证实,表观遗传异常与癌症、复杂遗传病、神经精神疾病及衰老的发生有关 [1-2].
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基因表达调控与肿瘤转移
肿瘤转移是癌细胞从原发部位转移到远端部位形成肿瘤的过程.近年来的研究表明,细胞中基因表达的改变与肿瘤侵袭转移的发生、发展有着密切的联系.除DNA序列自身的改变外,DNA甲基化、微小RNA(microRNAs)的作用、组蛋白修饰以及染色质重塑等亦是造成基因表达改变的调控途径.本文主要就这些调控途径在肿瘤侵袭转移中的作用进行综述.
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染色质结构影响肿瘤细胞辐射敏感性的研究进展
染色质结构修饰在DNA复制、转录、修复和重组的过程中发挥重要作用.近年来研究表明,染色质结构修饰不仅影响电离辐射后的DNA损伤的产生并且还参与多个DNA损伤反应(DDR)的信号通路.本文就染色质结构及其在DNA损伤修复中的作用,特别是特征性染色质结构、组蛋白修饰对肿瘤细胞辐射敏感性的影响进行了综述.
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恐惧记忆消退的表观遗传学机制
恐惧消退被认为是一种通过形成新的抑制性学习来拮抗初的恐惧记忆的复杂过程.目前,通过旨在促进恐惧消退的疗法治疗诸如创伤后应激障碍等神经精神疾病已在临床上取得了较好的疗效,并且持续的恐惧记忆是很多精神心理障碍的重要基础,如焦虑症、抑郁症、恐惧症、创伤后应激障碍等.这也使得恐惧记忆消退的相关研究在近年来受到高度重视.此外,恐惧记忆的消退受到表观遗传机制的调控,关于表观遗传调控的研究为恐惧记忆相关疾病的治疗提供了潜在靶点.因此,深入探讨恐惧记忆消退的表观遗传学机制,对于相关疾病的临床治疗及药物研发具有十分重要的意义.本文就恐惧记忆消退的表观遗传学机制研究进展进行综述.
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染色质重塑基因 ARID1 A 在妇科肿瘤中的研究进展
在真核细胞中，遗传信息储存于染色质，这是一种由DNA、组蛋白及非组蛋白通过高度浓缩机制而形成的复杂结构，但在DNA复制、修复、重组及转录等过程中需动态变化以促使相关因子与DNA结合，这种作用称为染色质重塑。而染色质重塑包括DNA复制、转录、修复、甲基化和重组，对于细胞核活动至关重要，染色质重塑复合物的分子基因型改变是癌症发病的一个新机制。其中染色质重塑基因ARID1 A在多种人类癌症中频繁突变，特别是在来源于子宫内膜上皮细胞的相关癌症中，包括卵巢透明细胞癌、卵巢子宫内膜样癌和子宫内膜癌。本文将就ARID1 A基因突变在妇科肿瘤中重要作用的新研究进展作一综述。
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Brg1调控重组人骨形态发生蛋白2诱导成骨细胞分化
背景:Brg1是依赖ATP的染色质改变复合物的核心催化亚基,该亚基在基因的转录调控、复制、重组,骨骼肌的分化、抑制肿瘤的发生等活动中起着重要的作用.目的:探索Brg1基因在骨形态发生蛋白2诱导成骨细胞分化过程中的调控机制.方法:采用胶原酶消化法进行小鼠颅骨成骨细胞的原代培养;分别用0,50,200 μg/L的重组人骨形态发生蛋白2诱导原代培养的成骨细胞的分化,摸索骨形态发生蛋白2的佳作用剂量;实时荧光定量PCR和Western blot进行骨形态发生蛋白2对Brg1的作用时间的动力学分析;实时荧光定量PCR和钙钴染色法检测敲除Brg1对骨形态发生蛋白2诱导的成骨分化的影响;构建Dlx5腺病毒重组表达载体,实时荧光定量PCR和钙钴染色法检测Brg1在骨形态发生蛋白2诱导的成骨分化过程中对Dlx5的调控作用.结果与结论:用自行合成的重组人骨形态发生蛋白2可诱导原代培养小鼠成骨细胞分化,200 μg/L剂量有着较好的诱导分化效果;重组人骨形态发生蛋白2可诱导Brg1基因转录水平和翻译水平表达水平上调;敲除Brg1可抑制重组人骨形态发生蛋白2诱导的成骨分化;Brg1能够调控Dlx5的表达水平.说明Brg1通过调控Dlx5的表达水平调控重组人骨形态发生蛋白2诱导的小鼠成骨细胞的分化.
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精神分裂症表观遗传学研究进展
精神分裂症是以基本个性改变、思维、情感、行为的分裂、精神活动与环境的不协调为主要特征的一类常见的精神疾病。精神分裂症的发病机理主要是脑内递质出现异常，导致脑内存在病变，而遗传因素和环境因素在精神分裂症的发病过程中均起到重要作用，可能是两者相互作用共同导致精神分裂症的发作。环境因素主要是通过基因突变和表观遗传学改变来实现两者交互作用。基因型完全相同的单卵双生子，同时患有通神分裂症的几率只有50％［1］，说明并不是只有基因的变化导致疾病，表观遗传学解释了在不改变基因型的情况下环境如何致病。表观遗传学的机制包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、microRNA、染色质重塑、基因组印记、X 染色体失活等。本文将从与精神分裂症相系密切的的DNA 甲基化、组蛋白修饰和 microRNA 几个方面进行综述。
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肿瘤表遗传学(六)
第六讲 染色质重塑真核生物染色质是一切遗传学过程的物质基础,是多层次、高度可塑性的核蛋白多聚体.染色质构型局部和整体的动态改变,是基因功能调控的关键因素.
