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中医阴阳学说指导下的DNA甲基化研究思路
中医理论认为,阴阳失调是疾病发生与发展的关键,通过调和阴阳使“阴阳自和”是中医治疗疾病的目标.认为阴阳失调的部分现代生物学基础在于DNA甲基化的失控(包括异常的高甲基化与低甲基化).从中医阴阳的“自和”角度出发,调节疾病异常的高甲基化基因与异常的低甲基化基因,使其恢复正常,对于上述疾病的治疗具有重大意义.提出在进行中药干预疾病异常基因甲基化水平的相关研究时,不仅要关注其去甲基化效应,同时还应关注其促甲基化作用,即中药的双向甲基化调控作用.
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5-氮杂-2'-脱氧胞苷诱导肝癌细胞HepG2 RUNX3基因表达及增强药物敏感性
UNX3(PEBP2aC/CBFK3/AML2)为新近克隆的一种候选抑癌基因,该基因在人类多种肿瘤中存在甲基化异常,而抑癌基因启动子及其CpG岛胞嘧啶高甲基化可导致基因表达失活.
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细胞因子信号传导抑制蛋白-1(SOCS-1)研究进展
细胞因子信号传导抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling,SOCS)家族是一类由细胞产生并反馈性阻断细胞因子信号转导过程的负性调节因子,先发现的是SOCS-1.SOCS-1可抑制IL-6、LIF、OSM、INF-γ以及GH等多种细胞因子的信号转导,对体内多种免疫反应的激活起调控作用.SOCS-1异常表达与多种疾病的发病相关,在急慢性白血病、类风湿性关节炎、肝硬化和肝癌的发病中起重要作用.本文就SOCS-1与细胞因子的关系及其临床研究进展进行综述.
关键词: 细胞因子信号传导抑制蛋白-1 细胞因子 高甲基化 信号转导 白血病 -
DNA甲基化与心力衰竭
心力衰竭(简称心衰)是危害人类健康的一类重要疾病,可明显缩短寿命、降低患者生活质量.虽然药物治疗可缓解患者症状,延长患者生命,但其发病率和病死率仍然居高不下.因此,探究心衰的分子机制及特异性治疗措施已成为当今研究热点,尤其是心衰表观遗传学改变的研究越来越受到重视,其中DNA甲基化备受关注.以往研究发现动脉粥样硬化患者雌激素受体α (ER-α)等抗增殖基因高甲基化,使血管平滑肌异常增生,促进动脉粥样硬化的发生[1].
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DNA去甲基化与肿瘤治疗的研究进展
近年来大量的研究结果显示,肿瘤的发生不但存在遗传学上的改变,而且存在表观遗传学的改变[1].遗传学改变是指基于基因序列改变而导致基因表达水平的变化,如基因突变、杂合性缺失、微卫星不稳定性等.表观遗传学是非基因序列改变所导致的基因水平的变化,如组蛋白修饰、染色质重塑、DNA甲基化等染色质结构上的变异.其中DNA甲基化异常已成为DNA突变、缺失以外导致抑癌基因失活的第三大机制,主要表现为肿瘤细胞中普遍性低甲基化和CpG岛区域性高甲基化.研究提示肿瘤抑癌基因启动子区域性高甲基化是肿瘤抑癌基因失活的重要途径,而抑癌基因的去甲基化已成为近年来研究和开发抗癌药物的新靶点.
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DNA甲基化在白血病中临床研究进展
越来越多研究表明DNA甲基化状态异常尤其是抑癌基因的高甲基化失表达在白血病的发生发展、诊断、检测微小残留病(minimal residual disease,MRD)、预测病情以及指导治疗方面都有重要作用[1].近年来DNA甲基化谱研究的进展以及尝试利用去甲基化药物辅助治疗白血病越来越引人注目[1].本文就近年来DNA异常甲基化在白血病临床意义研究及检测方法进展作一综述.
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去甲基化治疗在恶性血液病中的进展
目前恶性血液病治疗以化疗为主,化疗药物的耐药导致疾病复发仍为治疗中的大难题,并且化疗对骨髓及其他脏器具有严重的毒副作用,限制了临床治疗效果及影响患者的生活质量。DNA高甲基化在恶性血液病中广泛存在,且具有潜在的可逆性,人们以此作为治疗的靶点,研究去甲基化药物治疗恶性血液病,并有望成为一种新的治疗途径。
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DNA甲基化及其在肿瘤分子诊断中的前景
DNA甲基化是研究为深入的表观遗传学机制.该机制的异化可导致基因表达的异常及基因组稳定性的降低,继而促进肿瘤发生和发展.启动子CpG岛的高甲基化已被认为是与遗传性缺陷同等重要的、造成抑癌基因在肿瘤中失活的分子生物学机制.
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胃癌MGMT基因启动子CpG岛甲基化与蛋白表达缺失
目的:探讨6-氧-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶基因启动子甲基化状况在胃癌发生、发展中的作用.方法:用甲基特异性聚合酶扩增链式反应检测20例正常胃黏膜组织、38例胃癌组织及癌旁正常组织DNA中MGMT基因启动子的甲基化状况,用免疫组化方法检测MGMT蛋白的表达情况.结果:19.1%(9/47)的肿瘤组织和10.6%(5/47)的癌旁正常组织存在MGMT基因启动子甲基化,正常胃黏膜组织均不存在甲基化.免疫组化发现有21.3%(10/47)的肿瘤组织MGMT蛋白失表达,其中7例(70.0%)存在启动子甲基化.胃癌中MGMT基因启动子高甲基化与MGMT蛋白表达缺失存在显著联系(P<0.001).结论:胃癌组织中存在一定程度的MGMT基因启动子高甲基化和MGMT蛋白表达缺失.胃癌发生过程中MGMT基因高甲基化可导致MGMT蛋白表达缺失,可能是胃癌发生的重要途径之一.
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DNA高甲基化与抑癌基因
哺乳动物基因组中,DNA甲基化是指CpG二核苷酸中的胞嘧啶第5位碳原子被甲基化.DNA甲基化是一种基因外修饰,不改变DNA的一级结构;他在细胞正常发育、基因表达模式以及基因组稳定性中起着至关重要的作用.全基因组低甲基化,维持甲基化模式酶的调节失控和正常非甲基化CpG岛的高甲基化是人类肿瘤中普遍存在的现象.DNA高甲基化是导致抑癌基因失活的又一个机制.本文综述了抑癌基因的高甲基化、DNA修复基因的高甲基化、甲基化与转录的关系以及导致转录失活可能存在的作用机制、寻找甲基化相关基因的依据原则、甲基化的检测方法、肿瘤甲基化图谱的特征、甲基化与突变的相互作用、导致甲基化产生的原因、及其广泛的应用前景.
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错配修复基因甲基化紊乱与消化系肿瘤
肿瘤的发生过程中,表型遗传修饰对肿瘤相关基因的表达起调控作用,主要有总基因组甲基化水平降低,癌基因的低甲基化和抑癌基因的高甲基化及抑癌基因的低乙酰化.其中,DNA错配修复基因的失活与基因的甲基化紊乱密切相关.hMLHl(human Mut L homologue 1)和hMSH2(humanMut S homologue 2)是DNA错配修复的主要控制基因,其表达的失活与该启动子区高甲基化有关.本文就消化系肿瘤发生中错配修复与甲基化紊乱关系作一综述.
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hMSH2在胃癌组织中的表达及其与DNA甲基化之间的关系
目的:分析胃癌组织中DNA甲基化酶Dnmtl和hMSH2表达情况的相关性及与肿瘤生物学行为之间的关系.方法:以real-time RT PCR法检测28例胃癌组织中Dnmtl和hMSH2 mRNA的表达,亚硫酸氢钠变性后测序分析hMSH2启动子区甲基化状态.结果:在28例胃癌组织中有9例(32%)DNMT1 mRNA的高表达,10例hMSH2(35.7%)的低表达,在hMSH2低表达的胃癌组织中有2例存在DNA启动子区的高甲基化.两个基因mRNA的表达与胃癌生物学行为包括肿瘤大小、淋巴结转移、组织学类型均无明显相关性.结论:胃癌组织中存在Dnmtl的高表达,DNA甲基化在一定程度上参与了hMSH2基因表达的缺失.
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胃癌发生中后生修饰的异常
胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤,其发生与发展与肿瘤相关基因的表达异常,包括癌基因的过度表达和抑癌基因的失活等有关.染色体由DNA和组蛋白等组成,DNA的甲基化和组蛋白的乙酰化是调控各种基因表达的后生修饰的主要内容.甲基化使基因转录水平降低,而与基因相关的组蛋白的乙酰化往往活化该基因.胃癌的发生中常常有总基因组DNA甲基化水平降低、c-Ha-ras等癌基因的低甲基化和包括p16INK4A等抑癌基因的高甲基化,及p21WAF1基因相关组蛋白的低乙酰化紊乱等.本文重点讨论几种较重要的肿瘤相关基因的后生修饰变化和纠正策略.
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大肠癌组织微卫星不稳与hMLH1和hMSH2基因启动子区甲基化状态
目的:探讨大肠癌组织微卫星DNA不稳与hMLH1和hMSH2基因启动子区甲基化状态的关系.方法:采用PCR为基础的方法检测微卫星DNA不稳;采用甲基化特异性PCR方法检测hMLH1和hMSH2基因启动子区的甲基化状态.结果:正常大肠黏膜未见hMLH1和hMSH2基因启动子区的高甲基化.76例大肠癌中检出hMLH1高甲基化8例,占10.5%,而且均为去甲基化和高甲基化并存,未见有hMSH2高甲基化者.检出MSI 20例,检出率为26.3%.将MSI分为高频率MSI(MSI-H,≥2个位点)10例、低频率MSI(MSI-L),仅为1个位点10例和MSI阴性(MSS)56例三组,结果右侧大肠癌hMLH1高甲基化检出率(23.1%)显著高于左侧大肠癌(4.0%,P<0.05).MSI-H组hMLH1高甲基化的检出率(8/10)显著高于MSI-L(2/10)和MSS组(6/56,P<0.01-0.001).结论:hMLH1高甲基化与右侧大肠癌的发生有关,可能参与了MSI病理途径,而hMSH2甲基化状态可能与MSI途径无关.
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抑癌基因p16和RASSF1A启动子甲基化与乳头状甲状腺癌的相关性研究
乳头状甲状腺癌(PTC)是甲状腺常见的恶性肿瘤,目前国外有少量研究报道甲状腺癌的发生与p16和RASSF1A两种抑癌基因启动子的高甲基化密切相关[1-2],本研究采用RT-PCR和甲基化特异性PCR(methylation-specific PCR,MSP)法对PTC及对照组织进行研究,以探讨这两种抑癌基因启动子的高甲基化与PTC的发生是否有关.
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去甲基化在治疗恶性血液病中的研究
抑癌基因失活是恶性肿瘤发生发展的重要机制,近年来研究发现DNA甲基化是抑癌基因失活的第三种机制,它与另外两种机制,即基因突变和缺失不同的是,它不必改变DNA链的碱基顺序,而是通过表观遗传学修饰抑制基因转录导致基因失活[1],并且多种研究发现这种甲基化修饰可以用药物逆转.由于DNA高甲基化在恶性血液病中广泛存在,使得恶性血液病的去甲基化治疗成为可能.
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前列腺癌向激素非依赖型转化时激素受体基因甲基化的作用
目的探讨晚期前列腺癌转为雄激素非依赖型时,雄激素受体(AR)基因启动子区域甲基化的作用.方法采用Southern杂交、PCR特异的甲基化反应、甲基化敏感的单链结构分析等技术检测大鼠激素非依赖型前列腺癌和细胞株(PLS 10、20和30)的AR基因启动子区域甲基化状态.结果Northern杂交技术检测的大鼠激素非依赖型前列腺癌和细胞株中均无AR mRNA表达.RT-PCR结果显示,PLS 10和30细胞株中有AR mRNA表达,而PLS 20细胞株中无AR mRNA表达.Southern杂交分析AR基因启动子区域甲基化状态,PLS 10细胞株中EcoRⅠ/HpaⅡ消化的DNA出现1.0和0.7kb条带;PLS 20细胞株出现1.5、1.2和0.7kb条带;PLS 30出现1.3、1.2、1.0和0.7kbDNA条带,PLS 20细胞株CpGs甲基化状态明显高于细胞株PLS 10和30.用去甲基化剂5-aza-2-脱氧胞苷(5AC)处理后PLS20细胞恢复AR mRNA表达.CpGs位于转录起始位点上游-1和-9核苷酸.大鼠前列腺和精囊癌中均检测到CpG位点甲基化状态.结论雄激素非依赖型前列腺癌中,AR基因启动子区域异常高甲基化在AR表达中起关键作用,而AR表达丧失可导致激素非依赖型前列腺癌的发生.
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北京大学发布肝癌无创早期诊断新技术
本刊讯 近日,北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心与首都医科大学附属北京世纪坛医院肝胆胰外科合作,研发了一种肝癌的无创早期诊断新技术——甲基化CpG短串联扩增与测序(MCTA-Seq).该技术通过对患者血浆游离DNA中异常高甲基化CpG岛进行全面测序分析,实现对肝癌的早期诊断,是癌症诊断方法上的一个突破.研究结果在线发表于《细胞研究》上.
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启动子甲基化调控胰腺癌他扎罗汀诱导基因1表达的研究
目的 研究他扎罗汀诱导基因1(tazarotene-induced gene-1,TIG1)在胰腺癌中的表达情况及启动子在胰腺癌细胞中的甲基化状态.方法 收集67组胰腺癌和对应癌旁组织,用SP法进行TIG1蛋白检查并分析TIG1在癌、癌旁组织的表达差异.培养胰腺癌细胞株PANC1、BxPC3和SW1990,提取细胞总DNA,甲基化修饰后亚硫酸盐测序PCR(BSP)分析启动子CpG岛甲基化状态;筛选细胞总RNA,用实时定量PCR(real-time PCR)依次测各细胞株、经5-杂氮-2-脱氧胞嘧啶(5-aza-dC)干预前后TIG1 mRNA的表达差异.结果 TIG1在癌组织中的表达低于癌旁组织(P<0.05).TIG1的表达与胰腺癌的大小、分期无相关性,但与部位存在相关性(P<0.05).TIG1在BxPC3和SW1990细胞中存在高甲基化状态,分别为(92±2)%和(86±2)%,在PANC1细胞甲基化率为(40±2)%.TIG1甲基化的BxPC3和SW1990细胞经5-aza-dC处理后TIG1表达明显上调(P<0.05),而甲基化的PANC1细胞经同样处理后TIG1的表达变化不明显.结论 癌组织中TIG1的表达显著低于癌旁组织.不同部位胰腺癌TIG1的表达存在差异.TIG1基因在BxPC3和SW1990胰腺癌细胞中的低表达与甲基化有关.TIG1基因甲基化可能是调控胰腺癌细胞TIG1表达的重要分子机制之一.
关键词: 胰腺癌 他扎罗汀诱导基因1 高甲基化 5-杂氮-2-脱氧胞嘧啶 -
肝细胞癌RUNX3基因高频率的甲基化和等位缺失
近,位于1p36.1的RUNX3基因被认为是一种新发现的抑癌基因,对胃癌细胞的生长有明显的抑制作用,并能阻止其在裸鼠体内的致瘤性.相反,敲除掉RUNX3基因,可使鼠胃黏膜发生异常增生.在人类胃癌,RUNX3基因失活的主要机制是高甲基化和缺失[1].然而,先前的实验曾发现,1p36.1也是肝细胞癌发生高频率等位缺失的位点,甚至发生在肝癌前病变[2].RUNX3基因是否在肝细胞癌的发病中起重要作用,目前尚不清楚.本研究对肝细胞癌RUNX3基因的遗传学和表遗传学改变进行初步研究,以期发现RUNX3基因在肝细胞癌的发生、发展过程中的作用.