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米氮平对奥沙利铂诱导大鼠神经病理性疼痛及脊髓NMDAR-2B表达的影响
目的 探讨米氮平对奥沙利铂引起的神经病理性疼痛的疗效及可能机制.方法 40只SD大鼠随机均分为葡萄糖+吐温80(C组)、奥沙利铂+吐温80(O组)、奥沙利铂+米氮平10mg/kg组(M1组)、奥沙利铂+米氮平20mg/kg组(M2组)和奥沙利铂+米氮平30 mg/kg组(M3组).每天分别给予大鼠口服吐温80和米氮平10、20、30 mg/kg,28 d后测各组大鼠的热刺激缩足潜伏期(TWL)和机械性缩足阈值(MWT).然后重新选取32只SD大鼠,随机均分为葡萄糖+生理盐水+吐温80(C组)、奥沙利铂+生理盐水+吐温80 (O组)、奥沙利铂+生理盐水+米氮平20mg/kg(M组)和奥沙利铂+WAY100635+米氮平20 mg/kg (W组).W组在给予米氮平灌胃前30 min腹腔注射1 mg/kg WAY100635,连续应用28 d后测各组大鼠的MWT.同时应用western blot检测脊髓N-甲基-D-天冬氨酸受体2B(NMDAR-2B)即NR2B的表达.结果 在冷水缩尾测试中,其他四组大鼠的TWL在第3天和第10、17、24天明显低于C组(P＜0.05或P＜0.01).奥沙利铂注射后第7、14、21、28天,O组大鼠MWT明显低于C组(P＜0.05).治疗后第14、21、28天,M2和M3组大鼠MWT明显高于O组(P＜0.05).预先给予WAY100635,在奥沙利铂注射后第14、21、28天,W组大鼠MWT明显低于M组(P＜0.05).O组脊髓水平NR2B表达明显高于C组(P＜0.05),M2和M3组明显低于O组(P＜0.05).预先给予WAY100635,W组脊髓水平NR2B表达明显高于M组(P＜0.05).结论 奥沙利铂引起的触觉痛觉异常与脊髓NR2B表达增高有关,米氮平可能通过5-HT1A受体减轻触觉痛觉异常和上调NR2B表达；但米氮平对冷痛觉过敏无明显改善.
关键词： 奥沙利铂 米氮平 神经病理性疼痛 N-甲基-D-天冬氨酸受体 5-羟色胺1A受体 -
改善精神分裂症认知障碍与5-羟色胺1A受体的关系研究进展
综述精神分裂症认知障碍与5-羟色胺1A受体间的关系。
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5-羟色胺1A受体激动剂高通量筛选模型的建立
目的 为发现5-羟色胺1A(5-HT1A)受体的激动剂,通过报告基因活性检测的方法建立高通量筛选(HTS)细胞模型.方法 将带有人源5-HT1A受体的真核表达质粒pcDNA3.1(pcDNA3.1-h5-HT1AR)与带有报告基因pCRE-luc的pcDNA3.1质粒(pcDNA3.1-pCRE-luc)共转染到工具细胞中,通过对工具细胞选择、共转染质粒比例、化合物孵育时间及阳性化合物选择等条件进行探索和优化,建立了稳定表达人源5-HT1A受体并可用于该受体激动剂筛选的细胞模型(HEK293-h5-HT1AR).结果 ①根据瞬转实验中信号值的高低,模型采用HEK293细胞作为工具细胞;② 根据瞬转实验中的信噪比,发现pcDNA3.1-h5-HT1AR:pcDNA3.1-pCRE-luc的佳比例为1:3;③ 对化合物孵育时间进行优化,选择的佳孵育时间为6 h;④阳性化合物的选择过程中,实验研究了5-HT.HCl,Flibanserin,8-OH-DPAT 以及 Lorcaserin(APD356)4个已报道有5-HT1A受体激动活性的化合物,结果表明APD356在该体系中适合作为阳性对照化合物.⑤ 该细胞株连续培养12代,信号稳定.结论 通过对一系列实验条件进行选择和优化,建立了一个稳定表达人源5-HT1A受体的细胞模型,该模型可用于高通量5-HT1A激动剂的筛选.
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5-羟色胺1 A 受体及其二聚化研究进展
5-羟色胺1 A（5-HT1 A）受体是典型的视紫红质样 G 蛋白偶联受体（GPCRS），广泛分布于脑组织中，与多种精神类疾病的发病机制密切相关，是精神类疾病（抑郁症、慢性疼痛等）治疗的重要药物靶点。以往的研究集中于5-HT1 A 受体单体，近来研究发现，5-HT1 A 受体还能以二聚体的形式存在并发挥其独特的生理、药理作用。本文就5-HT1 A 受体与多种 G 蛋白偶联受体所形成的二聚体，以及二聚化之后对相关疾病产生的作用做一简要综述，为与5-HT1 A 受体相关精神疾病的研究提供新的理论基础，为药物研发提供新的靶点。
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滋肾疏肝胶囊对焦虑模型大鼠海马区5-HT1AR表达的影响
目的：通过建立焦虑大鼠模型，研究中药复方滋肾疏肝胶囊的抗焦虑作用及其机制。方法：采用不确定性空瓶刺激法制备焦虑大鼠模型，24只大鼠随机分为4组，即空白对照组、模型组、地西泮片给药组、滋肾疏肝胶囊给药组，除空白对照组外，分别以蒸馏水、地西泮片、滋肾疏肝胶囊灌胃给药。运用RT-PCR和Western Blotting方法分别检测5-羟色胺1A受体（5-HT1AR） mRNA及蛋白表达水平，单因素方差分析相关数据。结果：与空白对照组比较，模型组大鼠攻击行为和修饰行为频率均显著性升高（P<0.01），高架十字迷宫实验OE%和OT%值均显著性下降（P<0.01），海马区5-HT1AR mRNA及蛋白表达均显著性降低（P<0.01）。与模型组比较，滋肾疏肝胶囊给药组大鼠攻击行为和修饰行为频率均显著性降低（P<0.01），OE%和OT%值均显著性升高（P<0.01），海马区5-HT1AR mRNA及蛋白表达均显著性升高（P<0.01）。结论：滋肾疏肝胶囊对焦虑症大鼠具有明显的治疗效果，5-HT1AR基因可能是该药物的作用靶点。
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睡眠剥夺对大鼠不同脑区5-羟色胺1A受体和多巴胺D2受体基因表达的影响
目的 通过检测不同睡眠剥夺程度模型大鼠海马、下丘脑、纹状体三个脑区5-HT受体1A((5-HT1A))和DA受体D2(D2R)基因表达改变情况,分析睡眠剥夺对5-HT1A和多巴胺D2受体(D2R)基因表达的影响,探讨不同神经递质通路参与睡眠调节的差异.方法 10周龄雄性SD大鼠分别进行24 h、48h、72 h REM睡眠剥夺,不处理动物作为正常对照组.取大鼠海马、下丘脑、纹状体三个部位脑组织利用RT-PCR技术检测5-HT1A和D2R基因的表达情况,分析睡眠剥夺对这些基因表达的影响及不同脑区的差异.结果 睡眠剥夺对大鼠海马和纹状体区域5-HT1A基因表达有显著性影响(F=56.203,P＜0.01;F=77.288,P＜0.01),不同睡眠剥夺时间组均高于对照组,差异具有统计学意义(均P＜0.05).在海马区域,剥夺72 h组(0.618±0.054)高于剥夺24 h和48 h组(0.404±0.023,P＜0.01;0.455±0.042,P＜0.05),纹状体区,剥夺24 h(0.413±0.033)、48 h (0.464±0.034)和72 h (0.610±0.040)组动物的差异有统计学意义(均P＜0.05);睡眠剥夺对大鼠海马和纹状体区域D2R基因表达有显著性影响(F=74.708,P＜0.01;F=80.687,P＜0.01),不同睡眠剥夺时间组大鼠在海马(24 h:0.386±0.027,48 h:0.318±0.014,72 h:0.250±0.010)和纹状体(24 h:0.396±0.013,48 h:0.349±0.017,72 h:0.260±0.013)区域的表达量均低于对照组,差异具有统计学意义(均P＜0.05).睡眠剥夺各组动物两个基因在海马和纹状体两个基因的表达呈负相关(均P＜0.05).结论 睡眠剥夺大鼠在海马和下丘脑5-HT1A基因表达增高,D2R基因表达下降,两者基因表达呈负相关.
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慢性不可预见性应激易感性差异的5-羟色胺转运体和5-羟色胺受体机制研究
目的 探讨大鼠慢性不可预见性应激(Chronic Unpredictable Stress,CUS)易感性差异的中脑边缘系统5-羟色胺转运体(5-HTT)和5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)机制.方法 150只雄性Sprague-Dawley大鼠以随机数字表法分为试验组(n=120)和对照组(n=30).实验组建立CUS模型,根据旷场试验(Open Field Test,OFT)和强迫游泳试验(Forced Swimming Test,FST)测评指标将大鼠分为高、中、低易感组.在应激模型建立后分别处死高、低偏爱组和对照组大鼠各8只,原位杂交检测大鼠内侧前额叶皮质(mPFC)、中脑腹侧被盖区(VTA)和伏隔核(NAc)区5-HTT和5-HT1AR的表达.结果 高易感组三个脑区5-HTT的灰度值高于低易感组,3组脑区灰度值分别为:mPFC区169.20±8.23,143.53±5.31、Nac区177.41±5.68,158.65±5.24、VTA区174.16±5.61,158.65±4.85,且差异均有统计学意义(P＜0.01)；高易感组三个脑区5-HT1AR的灰度值低于低易感组,3组脑区灰度值分别为:mPFC区113.98±7.46,125.90 ±3.30、Nac区112.11 ±5.50,125.06±3.97、VTA区103.11±6.05,115.57 ±3.19,且差异有统计学意义(P＜0.01).结论 中脑边缘系统VTA-NAc-mPFC环路中5-HT1AR高表达状态和5-HTT低表达状态与大鼠CUS高易感性有关.
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SD大鼠吗啡依赖易感性差异与脑内5-羟色胺转运体和5-羟色胺1 A受体mRNA表达的关系
目的:探讨5-羟色胺转运体(5-HTT)和5-羟色胺1 A受体(5-HT1 AR)在吗啡精神依赖易感性差异形成中的可能作用机制.方法:使用条件性位置偏爱模型,将大鼠分为高、低偏爱组,采用原位杂交对成瘾密切相关的3个脑区:内侧前额叶皮质(mPFC)、中脑腹侧被盖区(VTA)和伏隔核(Nac)内5-HT转运体和5-HT1 A受体mRNA的表达在依赖和戒断过程中的动态变化.结果:在大鼠依赖状态下,5-HT转运体mRNA的表达在mPFC,VTA,Nac 3个区域,高吗啡CPP组显著低于低吗啡CPP组,而5-HT1 A受体mRNA的表达却相反,高吗啡CPP组显著高于低吗啡CPP组(P<0.05);在戒断状态时正好相反,5-HT转运体mRNA的表达在mPFC,VTA,Nac 3个区域,高吗啡CPP组显著高于低吗啡CPP组,而5-HT1 A受体mRNA的表达却是高吗啡CPP组显著低于低吗啡CPP组(P<0.05).结论:5-HT转运体和5-HT1 A受体可能参与了大鼠吗啡易感性差异的形成.
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5-羟色胺1A受体基因C(-1019)G(rs6295)单核苷酸多态性与中国汉族人群焦虑障碍的关联分析
目的 探究5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)基因C(-1019)G(rs6295)单核苷酸多态性(SNP)是否与中国汉族人群焦虑障碍[广泛焦虑障碍(GAD)和惊恐障碍(PD)]相关.方法 采用连接酶反应技术(LDR)检测5-HT1AR基因C(-1019)G (rs6295)SNP在319例焦虑障碍患者(210例GAD患者和109例PD患者)及300例健康者(对照组)中的分布,根据精神障碍诊断与统计手册(DSM-Ⅳ)诊断系统诊断GAD和PD.另外,比较5-HT1AR基因C(-1019)G(rs6295)SNP在GAD+PD组、对照组之间的性别差异.结果 GAD+PD组与对照组5-HT1AR基因C(-1019)G(rs6295)SNP的基因型和等位基因频度比较,差异无统计学意义(P＞005).结论 由于缺少相关联的证据,5-HT1AR基因C(-1019)G(rs6295)可能不是汉族人群焦虑障碍有标志性意义的位点.
关键词： 5-羟色胺1A受体 基因C(-1019)G 焦虑障碍 广泛焦虑障碍 惊恐障碍 -
佛手宁神方改善睡眠作用的机制
目的 评价佛手宁神方镇静催眠作用并研究其对失眠大鼠海马5-羟色胺(5-HT)、5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)表达的影响.方法 雄性昆明小鼠随机分为空白组,艾司唑仑组[0.4 mg/(kg·d)],佛手宁神方低、中、高剂量组[12,24,48 g/(kg·d)];连续给药1周,末次给药后进行阈下剂量和阈剂量戊巴比妥钠致小鼠睡眠实验.雄性SD大鼠随机分为空白组,模型组,艾司唑仑组[0.2 mg/(kg·d)],佛手宁神方低、中、高剂量组[6,12,24 g/(kg·d)],每组8只;采用腹腔注射对氯苯丙氨酸(PCPA)350 mg/(kg·d)制作失眠大鼠模型;造模完成后第1天开始灌胃给药,连续1周.旷场实验测试各组大鼠运动总路程和站立次数;酶联免疫吸附法测定海马5-HT的含量;免疫组化法和实时荧光定量PCR分别检测海马5-HT1AR蛋白和mRNA的表达.结果与空白组相比,佛手宁神方高剂量组阈下剂量戊巴比妥钠致小鼠入睡只数增加(P<0.05),阈剂量戊巴比妥钠致小鼠睡眠潜伏期缩短(P<0.01),睡眠持续时间延长(P<0.01).与空白组比较,模型组大鼠在旷场实验中运动总路程增加(P<0.05),海马5-HT含量减少(P<0.01),海马5-HT1AR蛋白和mRNA表达水平下降(P<0.01).与模型组相比,艾司唑仑组和佛手宁神方高剂量组运功总路程减少(P<0.05),海马5-HT含量增加(P<0.05),海马5-HT1AR蛋白和mRNA表达水平上升(P<0.01).结论 佛手宁神方可能通过提高海马5-HT的含量,上调海马5-HT1AR蛋白和mRNA的表达,从而起到治疗失眠的作用.
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5-羟色胺1A受体C（-1019）G基因多态性与老年抑郁症和伴有抑郁症状的阿尔茨海默病的关联研究
目的：探讨中国汉族人群中5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）1A受体C（-1019）G基因多态性与老年抑郁症和伴有抑郁症状的阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease， AD）的关系。方法：采用病例对照研究方法，以106例老年抑郁症（老年抑郁症组）、72例伴有抑郁症状的AD患者（AD组）和150例正常老年人（正常对照组）为研究对象，用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术检测5-HT1AC（-1019）G多态性。结果：老年抑郁症组5-HT1A（-1019）C/G基因型（39．6％）、G/G基因型频率（24．5％）、G等位基因频率（44．3％）均高于正常对照组（分别为35．3％、13．3％、31．0％），差异有统计学意义（字2分别为7．9549、9．5157，均P＜0．05）。伴有抑郁症状的AD组5-HT1A（-1019）G等位基因频率（41．0％）高于正常对照组（31．0％），差异有统计学意义（字2＝4．2879，P＜0．05），基因型分布频率差异无统计学意义（字2＝3．6506，P＞0．05）。老年抑郁症组5-HT1A （-1019）G等位基因及各基因型分布频率与AD组的差异均无统计学意义（字2值分别为0．3656、0．3957，均P＞0．05）。结论：5-HT1A受体C（-1019）G基因多态性可能在老年抑郁症及伴有抑郁症状的AD患者的发病中起一定作用，G等位基因可能是其风险因子之一。
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经前期综合征肝气郁证大鼠血清对海马神经元5-HT1AR信号转导通路的影响
目的:研究经前期综合征(PMS)肝气郁证大鼠血清对大鼠原代海马神经元的5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)信号转导通路相关基因5-羟色胺转运蛋白(SERT)、单胺氧化酶(MAO) -A、MAO-B表达的影响.方法:采用慢性束缚应激法复制PMS肝气郁证大鼠模型；高效液相色谱(HPLC)法检测血清中5-HT的含量；运用RT-PCR半定量和Western blot法检测正常、模型、经前舒干预大鼠的血清对海马神经元中5-HT1AR、SERT、MAO-A、MAO-B表达的影响.结果:加入模型大鼠血清的大鼠海马原代神经细胞中MAO-A表达较正常大鼠显著升高(P＜0.05),5-HT1AR、SERT表达显著降低(P＜0.05),MAO-B表达无显著性差异.而加入经前舒干预大鼠血清后,5-HT1AR、SERT、MAO-A表达均趋于正常.结论:PMS肝气郁证的发生与海马神经元中MAO-A、SERT、5-HT1AR表达异常相关,可能是PMS肝气郁证发病的微观机制.
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5-羟色胺1A/2A受体基因多态性与SSRIs抗抑郁疗效的相关性研究
目的:研究患者5-羟色胺1A/2A(5-HTR1A/2A)基因多态性与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类药物(SSRIs)抗抑郁疗效的相关性,为SSRIs的合理使用提供参考.方法:采用前瞻性研究方法,选取2016年10月-2017年10月内蒙古自治区人民医院精神专科符合入组标准的85例抑郁症住院患者,随机口服SSRIs帕罗西汀或舍曲林或艾司西酞普兰中的任意一种进行治疗,治疗周期为8周.以汉密尔顿焦虑量表(HAMD)评分计算所得患者治疗后的HAMD减分率为标准,分为有效组(HAMD减分率≥50％)和无效组(HAMD减分率＜50％).采用,检验分析两组患者5-HTR1A (rs6295)、5-HTR2A(rs6313、rs6311)的基因型分布和基因分布频率的差异,t检验比较有显著影响基因型对HAMD减分率的影响.结果:有效组患者45例,无效组患者40例,两组患者间民族、性别、年龄差异均无统计学意义(P＞0.05).两组患者5-HTR1A(rs6295)等位基因G、C的分布频率差异有统计学意义(x2=13.75,P＜0.001),基因型分布差异无统计学意义(x2=4.72,P=0.09);5-HTR2A(rs6313)等位基因G、A和5-HTR2A(rs6311)等位基因C、T的分布频率差异均有统计学意义(x2=15.20、15.20,P＜0.001),基因型分布差异也均有统计学意义(x2=23.68、23.68,P＜0.001).5-HTR2A(rs6313)G/A、G/G、A/A 3种基因型患者间HAMD减分率差异无统计学意义(P＞0.05).5-HTR2A(rs6311)T/T与C/C、T/T与C/T基因型患者间HAMD减分率差异无统计学意义(P＞0.05),仅C/C基因型患者HAMD减分率明显高于C/T基因型患者(P=0.02).结论:5-HTR2A(rs6313、rs6311)基因多态性可能与SSRIs治疗抑郁症的临床疗效有关,其中5-HTR2A(rs6311)C/C基因型有希望作为SSRIs治疗抑郁症时判别疗效的预测因子.
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5-羟色胺转运体基因LPR及5-羟色胺1A受体C(-1019)G基因多态性的联合作用与重性抑郁症的关联研究
目的 探讨5-羟色胺转运体基因LPR(5-HTT LPR)多态性和5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)C(-1019)G基因多态性的联合作用与重性抑郁症的关系.方法 采用病例对照研究,以2005年10月-2007年5月在山西医科大学第一医院就诊的197例重性抑郁症患者为患者组,选取同期该院体检中心与患者组性别、年龄匹配的健康对照者197例为对照组.应用聚合酶链反应技术(PCR)、SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)及DNA直接测序法对两组的5-HTT LPR及5-HT1AR C(-1019)G基因多态性进行检测.应用UNPHASED软件进行统计分析.结果 患者组与对照组的5-HTT LPR和5-HT1AR C(-1019)G多态性位点基因型及等位基因分布频率差异均无统计学意义(P均>0.05).多态性联合作用分析显示,患者组G-S等位基因组合频率高于对照组,差异有统计学意义(21.4% vs.12.4%, P=0.022).结论 在中国汉族人群中,5-HTT LPR和5-HT1AR C(-1019)G的联合作用与重性抑郁症存在关联,G-S等位基因组合可能会增加重性抑郁症发病的危险性.
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大鼠前庭神经核复合体内5-羟色胺1A受体的分布
为了研究5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)亚型在大鼠前庭神经核复合体(VNC)内的分布情况,本文采用免疫组织化学方法,在光学显微镜下对5-HT1AR亚型免疫阳性结构进行了观察.结果显示:5-HT1AR免疫阳性产物在VNC各个核团全长均有分布,主要定位于VNC神经元的胞体和近侧端树突,呈弥散分布,但在胞浆中也观察到许多染色深浅不同、分布不均匀的点状阳性结构.其中5-HT1AR样阳性神经元在前庭内侧核的全长呈密集分布,在前庭下核的尾段呈中等密度分布,在前庭上核、前庭外侧核和X核的全长、前庭下核的吻段和中段以及Y核的中、尾段均呈低密度分布,Y核的吻侧呈稀疏分布.本文结果提示,5-HT1AR阳性结构广泛地分布于大鼠VNC内,它们可能在介导5-HT对神经元活动的调节,参与前庭信息的整合与加工方面发挥重要作用.
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5-HT1A受体亚型mRNA在坐骨神经分支选择性损伤模型大鼠脊髓和背根节中的表达变化
坐骨神经分支选择性损伤(SNI)模型是一种新型神经病理痛模型.本实验用SD雄性大鼠,分支结扎并切断左侧坐骨神经干的胫神经和腓总神经,保留腓肠神经分支,右侧仅暴露坐骨神经.术后1、2、3、4、7、14、21和28 d,用RT-PCR的方法对5-HT1A受体mRNA在腰髓的背角和背根神经节(DRG)的表达水平进行检测.结果显示,5-HT1A受体mRNA在损伤侧腰髓背角内的表达水平于1 d后开始升高,7 d时达高峰,随后逐渐下降,但仍高于正常水平.其表达水平在对侧脊髓背角内没有明显变化.在损伤侧DRG内,5-HT1A受体mRNA的表达水平于1 d后开始增高,4 d时达高峰,随后开始下降,但仍维持较高的表达水平;而损伤对侧DRG内的5-HT1A受体mRNA的表达没有变化.上述结果提示5-HT1A受体亚型可能在脊髓及外周伤害性信息的传递和调节中发挥着重要作用,本研究的结果为进一步了解5-HT1A受体在神经病理性痛中的作用机制提供了依据.
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弓形虫病淋巴结炎组织中5-HT及5-HT1 AR的表达
目的探讨弓形虫病淋巴结炎组织中神经内分泌免疫网络系统共用的生物学语言:5-HT与5HT1 AR表达的意义.方法应用免疫组化PictureTM二步法检测淋巴结炎组织中的弓形虫、5-HT及5-HT1 AR.将弓形虫检测结果分为阳性组与阴性组,分析两组5-HT与5-HT1 AR的检测结果.结果 50例淋巴结炎组织中有16例弓形虫阳性.5-HT与5-HT1 AR阳性标志物在两组淋巴结炎组织中分布大致相似,主要位于副皮质区的T淋巴细胞、淋巴滤泡生发中心B淋巴细胞及巨噬细胞等部位.5-HT在两组的表达强度有显著性差异(P<0.005),而5-HT1 AR在两组的表达强度无差异(P>0.05).结论弓形虫可引起神经内分泌免疫网络中的5-HT与5-HT1 AR表达强度的变化,可能与弓形虫病淋巴结炎的发生与病情发展有一定的关系.
