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抗结核新药研发进展
一、抗结核药物研制和开发简史1944年,链霉素的问世开创了抗结核药物治疗的新时代.随后1946年对氨基水杨酸开发成功,1950年乙胺丁醇的研制,1951年异烟肼的顺利应用于临床,宣告了结核病从此进入了化学治疗(简称化疗)时代.链霉素、异烟肼和对氨基水杨酸组合被称为抗结核病的"老三化",一个又一个的结核病患者获得了治愈.1952年吡嗪酰胺、1955年环丝氨酸以及1956年乙硫异烟胺和卡那霉素的先后问世为结核病的治疗添砖加瓦.1965年利福平的问世被认为是结核病化疗史上具有里程碑意义的重大事件.
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结核分枝杆菌耐环丝氨酸相关基因研究进展
耐多药结核病(MDR-TB)需采用二线抗结核药物治疗,是目前全球范围内结核病防控工作面临的主要挑战.环丝氨酸抗结核分枝杆菌作用较强,世界卫生组织(WHO)于2011年推荐环丝氨酸作为MDR-TB的二线核心口服抗结核药物之一,但近年来结核分枝杆菌对环丝氨酸耐药增多且具体耐药机制尚未完全明确.本文综述了结核分枝杆菌耐环丝氨酸相关基因,旨在为结核分枝杆菌对环丝氨酸的耐药机制研究提供参考.
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环丝氨酸致癫痫样发作1例并文献复习
患者，男，24岁，主因咳嗽，咳痰伴发热10月余于2013年11月入院，患者于2012年12月出现咳嗽、咳痰、发热。就诊于山西大医院，诊断为“支气管扩张”，抗感染治疗3月余，症状未完全控制。2013年8月上述症状反复加重，于山西大医院再次就诊，行支气管镜检，确诊“肺结核、支气管结核”，院外抗结核治疗1.5个月，仍有咳嗽，咳痰，间断性发热入住太原市第四人民医院，进一步确诊后给予 HRZELfx 抗结核，治疗1月余，症状无缓解，病灶未吸收，痰菌未转阴。期间痰抗酸杆菌培养阳性，BD960药敏结果为耐多药结核病（H，R，E， S 耐药），于2013年12月5日纳入全球基金耐多药结核病项目治疗管理，方案为6ZAmMfxCsPto/18ZmfxCsPto，期间使用全球基金结核病项目提供的环丝氨酸临床使用指导心理状态自评表对患者进行评估，符合服药标准。治疗过程中，阿米卡星因耳毒性用药3 d 停药。据药敏结果加乙胺丁醇。抗结核2个月后症状消失，痰菌阴转，胸片病灶有所吸收出院。
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聚乳酸羟基乙酸-环丝氨酸缓释微球植入剂的制备及其体外释药性能
背景:环丝氨酸肝毒性小,与现有抗结核药物无交叉耐药性,目前多用于耐药结核菌的治疗,但其口服和注射均有一定的神经毒性.目的:为克服该药的神经毒性,同时提高结核病灶局部位药物浓度,制备聚乳酸羟基乙酸-环丝氨酸缓释微球植入剂,观察其体外释药性能.方法:应用复乳溶剂挥发法制备聚乳酸羟基乙酸-环丝氨酸缓释微球,将微球经白芨多糖提取物黏结成海绵体植入剂,观察植入剂中乳酸羟基乙酸-环丝氨酸缓释微球的形态、粒径、载药量、包封率及体外实验性能.将聚乳酸羟基乙酸-环丝氨酸缓释微球植入剂分别置于室温(25℃)、高温(60℃)、高湿(93％)条件下放置,于0,1,2个月取样,考察微球的载药量、突释量、外观形态和分散性.结果与结论:聚乳酸羟基乙酸-环丝氨酸缓释微球球体圆整,平均粒径为(143±38) μm,植入剂微球载药量和包封率分别为38.38％和67.54％;植入剂中聚乳酸羟基乙酸-环丝氨酸缓释微球无明显突释现象,50 d药物累计释放65.62％;在室温、高温、高湿放置1,2个月后,聚乳酸羟基乙酸-环丝氨酸缓释植入剂微球的外观形态完整,载药量和突释量均无明显变化,质量稳定.结果表明,聚乳酸羟基乙酸-环丝氨酸缓释微球植入剂降解时间和药物释放结果符合骨恢复生长生物学要求.
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高脂饮食对环丝氨酸在中国健康受试者体内药动学中的影响
目的 研究高脂饮食对环丝氨酸在健康中国人体内药动学中的影响.方法 10名健康受试者(男女各半)双周期交叉设计,分别于空腹或进食高脂餐后经口给予环丝氨酸胶囊1粒(含环丝氨酸250mg),采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中环丝氨酸的质量浓度,用Phoenix WinNonlin 6.0软件计算主要药动学参数,用SPSS 16.0软件对主要药动学参数进行统计学分析.结果 受试者于空腹和进食高脂餐后的主要药动学参数分别为:ρmax:(9.56±3.15)和(7.21±2.90) mg·L-1;t1/2:(11.4±3.2)和(12.5±4.4)h;tmax:(1.8±1.4)和(2.8±1.1)h;AUC0-48h:(125.73±34.36)和(111.83±43.49) mg· h· L-1; AUC0-∞:(134.97±36.84)和(125.23±46.75) mg·h·L-1.对空腹与进食高脂餐后给药的主要药动学参数采用配对t检验进行统计分析:ρmax具有显著性差异(P＜0.05).结论 进食高脂餐可对环丝氨酸的吸收速度有显著影响,使tmax延迟ρmax显著降低,但并不影响环丝氨酸的吸收程度.
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探讨环丝氨酸联合抗结核药物对耐多药肺结核的应用价值
目的:探讨环丝氨酸联合抗结核药物对耐多药肺结核(MDR-TB)的应用价值.方法:选择2011年1月-2015年5月我院耐多药结核病患者作为研究对象,一共98例,随机分组为观察组和对照组,各组为49例,观察组采用抗结核药物结合环丝胺酸进行治疗,对照组仅采用抗结核药物进行治疗,比较两组患者6个月-24个月末的痰菌阴转率和不良反应的发生率.结果:(1)两组患者6个月、9个月、12个月、24个月末的痰菌阴转率无明显差异,不具有统计学意义,P>0.05.(2)和对照组对比,观察组中枢神经系统症状、药物肝损伤、胃肠道反应的发生率明显更低,数据差异明显,P<0.05;两组患者精神疾病、甲状腺功能减退发生率无明显差异,P>0.05.结论:环丝氨酸联合抗结核药物对耐多药肺结核(MDR-TB)的疗效确切,值得推广;但是需要注重其不良反应,在用药期间应当严格禁酒,并且加强观察,及时评价不良反应.
关键词： 环丝氨酸 抗结核药物 耐多药肺结核(MDR-TB) -
莫西沙星联合治疗耐药肺结核的疗效观察
目的：临床观察莫西沙星联合治疗耐药肺结核的疗效及其安全性。方法将62例耐药肺结核患者随机分为治疗组与对照组，两组患者除采用阿米卡星、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、环丝氨酸治疗外，治疗组加莫西沙星，对照组加左氧氟沙星，共观察21个月（注射期6个月，非注射期15个月）。住院期间及出院均面视下督导治疗。结果注射期结束时，治疗组与对照组的痰涂片和痰培养结核杆菌阴转率分别为78.1%和46.7%；非注射期21个月时分别为93.7%和83.3%。X线影像学检查病灶吸收显效率分别是58%和53%；有效率分别90.1%和80.0%。结论莫西沙星联合抗结核药阿米卡星、氨基水杨酸、丙硫异烟胺、环丝氨酸等治疗耐药肺结核，具有促进痰菌阴转，病灶吸收等方面疗效，安全性良好。
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结核分枝杆菌环丝氨酸药物敏感性及耐药机制研究
目的 检测耐多药结核病(MDR-TB)临床分离株的环丝氨酸低抑菌浓度(MIC),并从基因水平进行环丝氨酸耐药机制的研究,为环丝氨酸的快速耐药测定提供理论依据.方法 采用Middlebrook 7H9液体培养基,在96孔板中对140株MDR-TB和37株敏感结核分枝杆菌(MTB)临床分离株进行环丝氨酸药敏试验,筛选出对环丝氨酸耐药及敏感的菌株,再对Ald、Alr、ddlA基因进行突变位点及基因表达量的分析.结果 MDR-TB对环丝氨酸的耐药率仅为4.28％,初步将MIC≥32 μg/mL的结核分枝杆菌菌株判定为对环丝氨酸耐药;Ald、Alr、ddlA基因位点突变与结核分枝杆菌对环丝氨酸耐药无明显相关性,环丝氨酸耐药菌株在Alr基因位点处基因表达量明显高于敏感菌株.结论 目前临床的MDR-TB患者对环丝氨酸的耐药率较低,使用环丝氨酸治疗MDR-TB是一种有效的选择.尚未发现明确的环丝氨酸耐药突变位点,但Alr基因的过表达与MTB环丝氨酸耐药高度相关,可能是其耐药的新机制.
关键词： 环丝氨酸 药敏试验 耐多药结核分枝杆菌 广泛耐药结核分枝杆菌 耐药机制 -
环丝氨酸对结核分枝杆菌的耐药性及耐药机制探讨
目的 为了为临床治疗耐药结核分枝杆菌提供参考依据,分析和探讨加用的环丝氨酸的价值和意义.方法 从2012年1月至2016年8月间来我院治疗的耐药性结核分枝杆菌感染患者中选取100例作为研究对象并通过抽签的方法将其分为试验组和对照组各50例,入组患者均接受常规治疗措施:利福平胶囊+异烟肼+乙胺丁醇+吡嗪酰胺,而试验组患者同时接受环丝氨酸治疗,比较两组疗效差异.结果 研究数据显示,对照组患者在治疗后不同时间点(3月、6月、1年、2年)的痰菌阴转率和试验组患者相比显著降低,且两组比较差异有统计学意义(P<0.05).结论 耐药性结核分枝杆菌感染患者在常规治疗方案基础上加用环丝氨酸治疗,有助于提高治疗效果,值得临床推广使用.
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环丝氨酸联合胸腺肽对耐多药肺结核患者痰菌阴转及细胞免疫功能的影响
探讨环丝氨酸联合胸腺肽对耐多药肺结核患者痰菌阴转及细胞免疫功能的影响.选择2013年6月～2015年12月我院确诊的50例耐药性肺结核患者作为研究对象,根据随机数表法将其分为观察组与对照组,各25例.对照组采用吡嗪酰胺、卡那霉素、左氧氟沙星、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸治疗.观察组在上述治疗基础上加用胸腺肽与环丝氨酸治疗.比较两组治疗前后免疫指标变化及痰菌阴转情况.两组治疗前免疫指标相比,差异无统计学意义(P>0.05);与治疗前相比,治疗后观察组CD4+、CD4+/CD8+明显上升,CD8+水平明显下降,且均优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗3个月后两组痰菌阴转率相比,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6、9、12个月后,观察组痰菌转阴率较对照组高,差异有统计学意义(P<0.05).耐多药肺结核患者采用环丝氨酸联合胸腺肽治疗,可明显改善患者细胞免疫功能,利于痰菌转阴,提高防控效果,值得临床广泛应用.
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对接受含环丝氨酸方案治疗的耐多药肺结核病患者的护理
目的 探讨含环丝氨酸方案治疗耐多药肺结核的疗效和护理.方法 将60例耐多药肺结核患者随机分为观察组和对照组各30例.观察组采用6VZthKCs/18VZthCs方案,对照组采用6VZthKP/18VZthCP化疗方案.两组患者均同时配合支持治疗和整体护理.结果 经过多重护理干预,疗程结束时治疗组和对照组在痰菌阴转、病灶吸收、症状改善均有显著性差异(P＜0.05).药物不良反应发生率治疗组略低于对照组,但无统计学意义(P＞0.05).结论 采用合环丝氨酸方案治疗耐多药肺结核的疗效确切,针对化疗药物不良反应给予及时有效的护理是取得治疗成功的重要保证.
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环丝氨酸注射液的荷移分光光度法测定
目的:研究分光光度法测定环丝氨酸注射液的含量.方法:基于在硼砂溶液中药物与 2,3- 二氯 -5,6- 二氰 -1,4- 苯醌(DDBQ)生成荷移络合物.结果:络合物的组成比为 1∶1,大吸收波长λmax=340 nm,表观摩尔吸光系数ε=1.73×104 L/mol·cm,线性范围为 1～7 μg/ml,回收率为 99.6%,相对标准偏差在 0.98% 以内.结论:应用本方法测定环丝氨酸注射液的含量,可得到满意的结果.
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联用环丝氨酸治疗耐多药肺结核临床疗效及对免疫功能的影响
[目的]主要是通过联用环丝氨酸来治疗耐多药肺结核,观察临床疗效,探讨该药和免疫系统之间的关系.[方法]共102例患者,根据对照原则分为:实验组,52例;对照组,50例.采用标准MDR-TB的治疗方案,实验组加用环丝氨酸,对照组加用乙胺丁醇.[结果]从性别、肺野数、空洞数、耐药情况比较,实验组和对照组差别不大;痰细菌学阴转率,实验组65.3％,对照组62.0％,差异不大;X线检查病灶的有效率,实验组82.3％,对照组76.0％,有明显差异;空洞关闭率,实验组26.9％,对照组24.0％,无统计学上的差异;治疗后CD3+、CD4+、IFN-γ值明显升高,CD8+和IL-4值明显降低.[结论]联用环丝氨酸能在一定程度上使T淋巴细胞亚群得到调整,细胞免疫功能提高,该药治疗耐多药肺结核较为安全、有效.
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环丝氨酸联合胸腺肽对耐多药肺结核患者痰菌阴转率及血清T细胞亚群、γ-干扰素水平的影响
目的 探讨环丝氨酸联合胸腺肽对耐多药肺结核患者痰菌阴转率及血清T细胞亚群、γ-干扰素(IFN-γ)水平变化的影响.方法 选取耐多药肺结核患者79例,按照随机数字表法分组,对照组39例予以环丝氨酸治疗,观察组40例予以环丝氨酸+胸腺肽治疗,观察比较两组痰菌阴转率及血清T细胞亚群(CD4+、CD8+、CI4+/CD8+)、IFN-γ水平变化情况,并统计两组不良反应发生情况.结果 治疗后1年观察组痰菌阴转率为87.50％ (35/40),高于对照组的58.97％(23/39),差异有统计学意义(P＜0.05);治疗后1年观察组CD4+、CD4+/CD8+及血清IFN-γ水平均高于对照组,CD8+低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);观察组不良反应发生率为17.50％(7/40),对照组为10.26％ (4/39),差异未见统计学意义(P＞0.05).结论 环丝氨酸与胸腺肽联合治疗可提高耐多药肺结核痰菌阴转率及血清IFN-γ水平,改善血清T细胞亚群,且安全性高.
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环丝氨酸联合胸腺肽干预耐多药肺结核研究
目的 探讨环丝氨酸联合胸腺肽肠溶片干预耐多药肺结核的效果.方法 将耐多药肺结核患者60例按信封法随机分为试验组(n=30)和对照组(n=30).对照组行全球基金的耐多药肺结核标准治疗方案,试验组在对照组治疗的基础上采用环丝氨酸胶囊和胸腺肽肠溶片治疗,均连续治疗24个月.在两组治疗3、6、12和24个月末进行疗效相关指标、血清C反应蛋白(CRP)水平和球蛋白水平及不良反应发生率、半年复发率等评估,并分析血清CRP水平和球蛋白水平与痰结核菌转阴和复发等临床转归情况的关系.结果 与对照组比较,试验组治疗12和24个月末痰结核菌转阴率、胸部X线病灶吸收率、空洞缩小率均升高而同期血清CRP水平和球蛋白水平及半年复发率均降低(P<0.05).与治疗前比较,2组治疗12和24个月的血清CRP水平和球蛋白水平均降低(P<0.05).试验组痰结核菌未转阴患者治疗前后的血清CRP水平和球蛋白水平均较高,且其复发患者治疗前后的血清CRP水平和球蛋白水平亦均较高(P<0.05).试验组血清CRP水平和球蛋白水平与其24个月末痰结核菌转阴率和半年复发率有相关性(P<0.05).结论 环丝氨酸联合胸腺肽肠溶片干预耐多药肺结核可有效控制其炎症反应,其临床转归良好且与其炎症因子相关.
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含环丝氨酸联合胸腺肽方案治疗耐多药肺结核的效果
目的：观察和评价含环丝氨酸联合胸腺肽方案治疗耐多药肺结核的疗效及安全性。方法选取确诊为耐多药肺结核并纳入中国全球基金耐多药肺结核病防治项目治疗的病例60例作为研究对象，按数字表法随机分为观察组和对照组各30例，对照组采用中国全球基金耐多药肺结核病防治项目的标准化治疗方案，即6VZthKP／18VZthP，观察组在此基础上在注射期加用胸腺肽肠溶片，并在全疗程加用环丝氨酸（ Cs）胶囊，即6VZthKP＋Cs＋胸腺肽／18VZthP＋Cs，所有患者均常规加用葡醛内酯片进行保肝治疗。对两组治疗后不同时期的细胞免疫指标、痰菌阴转率、影像学好转率、治疗转归及不良反应等进行分析比较。结果治疗6个月末，观察组CD4＋T淋巴细胞[（40.7±5.6）％]、CD4＋／CD8＋值（1.8±0.7）明显高于治疗前，分别为（32.6±3.2）％、1.1±0.3，差异有统计学意义（t＝6.88、5.04，P＜0.01），而CD8＋T淋巴细胞则明显降低，分别为（27.6±5.8）％、（32.0±3.3）％，差异有统计学意义（t＝3.61，P＜0.01），且与对照组[（32.5±6.1）％、1.1±0.7、（32.2±4.9）％]比较，差异有统计学意义（ t＝5.42、3.87、3.32，P＜0.01）。治疗3个月末，观察组的痰菌阴转率为40.00％，同对照组差异无统计学意义（χ2＝1.93，P＞0.05）；治疗6、12和24个月末，观察组的痰菌阴转率分别为70.00％、76.67％、86.67％，显著高于对照组的36.67％、43.33％、53.33％，两组比较差异均有统计学意义（χ2＝6.70、6.94、7.94，P＜0.01）。治疗12个月末，观察组的病灶吸收有效率和空洞闭合有效率分别为76.67％和75.00％，均高于对照组的46.67％和40.74％，差异有统计学意义（χ2＝5.71、6.63，P＜0.05）；治疗24个月末，观察组的病灶吸收有效率和空洞闭合有效率分别为86.67％和78.57％，明显高于对照组的53.33％和40.74％，两组比较差异有统计学意义（χ2＝7.94、8.20，P＜0.01）。观察组的治疗成功率为93.33％，显著高于对照组的63.33％，差异有统计学意义（χ2＝7.95，P＜0.01）。两组在不良反应发生率方面差异无统计学意义（ P＞0.05）。结论含Cs联合胸腺肽方案治疗耐多药肺结核，能够增强机体的细胞免疫功能，加快痰菌阴转，促进病灶吸收及空洞闭合，提高治疗成功率，且无严重不良反应发生。
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对氨基水杨酸与环丝氨酸在糖尿病合并耐药结核的治疗中的应用
目的:对比环丝氨酸与对氨基水杨酸治疗糖尿病合并耐药结核的疗效.方法:选取2014年3月至2015年3月我院接诊的70例糖尿病合并耐药结核患者作为本次研究对象.给予观察组采用环丝氨酸进行治疗,对照组采用对氨基水杨酸进行治疗,观察两组患者治疗第3、6、9月末痰菌阴转情况,病灶吸收情况,治疗后不良反应情况.结果:两组患者治疗3个月末和6个月末痰菌阴转情况无明显差异(P>0.05),观察组治疗9个月末痰菌阴转阴况97.14%(34/35)大于对照组80.00%(28/35)(P<0.05);两组患者治疗3个月末和6个月末病灶吸收情况无明显差异(P>0.05),观察组治疗9个月末病灶吸收情况94.28%(33/35)大于对照组77.14%(27/35)(P<0.05);两组患者不良反应在中枢神经系统症状、周围神经病变、胃肠道反应、药物性肝损伤有统计学差异(P<0.05),精神疾病、甲状腺功能减低无明显差异(P>0.05).结论:环丝氨酸与对氨基水杨酸治疗糖尿病合并耐药结核疗效相当,两种药物均会引起患者出现各种不良反应,使用时应注意观察患者的病况.
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含环丝氨酸方案治疗耐多药肺结核出现严重精神症状的临床分析
目的 评价含环丝氨酸(Cs)的标准方案治疗耐多药肺结核过程中出现严重精神症状的发生情况,为环丝氨酸在耐多药肺结核治疗的临床应用提供参考依据.方法 回顾性分析2012年6月1日-2014年6月30日武汉市结核病防治所全球基金耐多药肺结核项目采用含有环丝氨酸标准化治疗方案的113例患者,对其中6例出现严重精神症状的病例进行临床分析.结果 113例耐多药肺结核中6例出现严重精神症状(占5.3％),出现严重精神症状后均停用环丝氨酸,经药物干预后症状缓解,后续治疗予PAS替代,均未再使用环丝氨酸.结论 环丝氨酸是较安全的治疗耐多药肺结核的二线抗结核药物,环丝氨酸的不良反应主要是精神症状,出现严重精神症状需及时停药,药物干预,精神症状能在短期内缓解.
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含环丝氨酸方案治疗耐多药肺结核18例
目的：探讨环丝氨酸联合其他可配伍的抗结核药治疗耐多药肺结核的疗效。方法将36例患者随机分为治疗组和对照组，各18例。观察治疗前后痰结核菌抗酸染色转阴，痰结核菌培养转阴，胸部 X 线摄片病灶吸收、空洞闭合及药品不良反应。结果疗程结束后治疗组痰结核菌抗酸染色转阴率和痰结核菌培养阴转率均为88.89%，病灶吸收率88.89%，空洞闭合率77.78%；对照组抗酸染色转阴率、痰结核菌培养阴转率、病灶吸收率均为55.56%，空洞闭合率44.44%。两组比较，有显著性差异( P ﹤0.05)。结论环丝氨酸及与其他可配伍的结核药配伍治疗耐多药肺结核，能提高痰结核菌抗酸染色转阴率、病灶吸收好转率、空洞闭合率，且不良反应少。
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治疗耐药性结核菌的环丝氨酸脂质体的制备工艺研究
目的:选取制备环丝氨酸脂质体的佳工艺.方法:以卵磷脂和胆固醇为壁材原料,环丝氨酸为芯材原料,采用旋转薄膜蒸发法制备环丝氨酸的脂质体,通过对包封率的考察,进行单因素方差分析和正交试验设计,确定脂质体的佳制备工艺.结果:确定脂质体的佳制备工艺为A2B3D1C1.结论:以此种工艺制备的环丝氨酸脂质体呈现规则圆球形,分布均匀且无明显缺陷.
