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氯离子转运体KCC2/NKCC1参与病理性疼痛的研究进展
阳离子氯离子联合转运蛋白(cation-Cl-cotransporter,CCC)是一组转运Na+、K+、Cl-进出细胞的膜蛋白.其中,钾氯联合转运蛋白2(K+-Cl-cotransporter 2,KCC2)和钠钾氯联合转运蛋白1(Na+-K+-C1-cotransporter 1,NKCC1)是调节神经系统氯离子稳态的主要CCC,NKCC1将CI-转运入胞内,KCC2将C1-转运至胞外,两者共同调节氯离子平衡及神经元的兴奋性[1].近年来越来越多的研究表明,KCC2/NKCC1在伤害性信息的传递过程中发挥重要的调节作用,其表达及功能异常促进了病理性疼痛的发生与发展,本文就KCC2/NKCC1与病理性疼痛关系的新研究进展作一综述,以期深入理解KCC2/NKCC1在病理性疼痛发生与发展中的作用.
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少突胶质前体细胞与神经元突触联系的特点及功能
少突胶质前体细胞(oligodendrocyte precursor cells,OPCs)广泛分布于中枢神经系统(central neural system,CNS)中,约占成年大鼠脑内总细胞数的5％ ～ 10％,占人脑内白质区细胞总数的20％,且约80％的OPCs处于活化状态,能够不断增殖或分化[1].因OPCs表面表达神经/胶质抗原2 (nerve/glial antigen 2,NG2)蛋白多糖,故又被称为NG2细胞.OPCs是一类比较特殊的细胞,同时具有未成熟前体细胞特性和似成熟细胞样的生理特点[2].在脑不同发育阶段及不同生理病理状态下,NG2细胞的数量、形态及功能均存在一定差异,且其增殖、分化及迁移受到与神经元形成的突触调节.这种调节作用可能对某些病理生理过程产生了一定影响[3].本文就OPCs及其与神经元间突触联系的特点、功能进行综述.
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甘珀酸钠苦参素包合物对小鼠中枢的抑制作用
目的:研究甘珀酸钠苦参素包合物(OCSIC)对小鼠中枢的抑制作用并探讨其机制.方法:采用行为药理学方法观察OCSIC对小鼠主动、被动活动协调能力及耐力对戊巴比妥钠(PENT)催眠作用的影响;γ-氨基丁酸(GABA)、地西泮(DZ)、3-哌啶甲酸乙酯(EN)的协同作用及对印防已毒素(PTX)、海人藻酸(KA)、N-methyl-D-aspartate(NMDA)所致惊厥的拮抗作用.采用免疫组织化学方法(SABC法)检测OCSIC对小鼠大脑皮层、海马GABA转运体1(GAT-1)蛋白表达的影响.结果:OCSIC 100,50,25 mg/kg分别使小鼠自主活动减少86.7%,85.6%,17.2%;PENT使入睡潜伏期分别缩短61.2%,49.0%,36.7%,而睡眠持续时间分别延长379.8%,146.2%,132.2%(P＜0.01,P＜0.05)并能明显加强阈下剂量PENT的催眠作用.阈下剂量的OCSIC与阈下剂量的GABA或EN合用分别可使小鼠自主活动率减少78.8%,47.0%(P＜0.01);OCSIC 100 mg/kg与阈下抗惊厥剂量DZ(0.5 mg/kg)合用能对抗PTX致惊厥作用(P＜0.05),但不能对抗KA,NMDA致惊厥作用.OCSIC能明显减少小鼠大脑皮层和海马GAT-1免疫阳性细胞的表达(P＜0.01).结论:OCSIC具有中枢抑制作用,其作用机制与GABA神经功能有关.
关键词： 甘珀酸钠苦参素包合物 GABA 镇静 催眠 -
大鼠延髓背角浅层内CGRP阳性终末与GABA及甘氨酸能神经元的突触联系
目的观察大鼠延髓背角(MDH,三叉神经脊束核尾侧亚核)浅层(Ⅰ, Ⅱ层)内降钙素基因相关肽(CGRP)阳性终末与γ-氨基丁酸(GABA)能和甘氨酸(Gly)能神经元的突触联系. 方法包埋前GABA或Gly免疫组织化学染色方法结合包埋前CGRP免疫金标记电镜技术. 结果 GABA或Gly阳性产物广泛分布于神经元胞体、轴突和树突内,CGRP阳性标记主要见于无髓和薄髓轴突内. 约53%和51%的CGRP阳性轴突终末分别与GABA和Gly阳性神经元的胞体或树突形成非对称性突触,其中的多数为轴-树突触,轴-体突触较少. 结论含CGRP的初级传入纤维直接与MDH浅层内的GABA能及Gly能抑制性中间神经元形成突触联系.
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大鼠中脑导水管周围灰质内GABA与阿片μ受体共存能神经元的观察
目的观察中脑导水管周围灰质(PAG)内是否存在γ-氨基丁酸(GABA)与阿片μ受体(MOR)共存神经元. 方法免疫荧光组织化学双重染色技术,染色结果在激光扫描共聚焦显微镜下观察. 结果 GABA阳性神经元主要见于PAG中、尾段内侧区和腹外侧区,阳性神经元多散在分布并多为小型,中型者较少;散在分布的MOR阳性神经元主要见于PAG中、尾段的腹外侧区,多为中、小型神经元;散在并同时呈GABA和MOR双重染色阳性的中、小型神经元主要见于PAG中、尾段的腹外侧区. 结论 PAG内有GABA与MOR共存的神经元,提示内源性阿片物质对PAG内的GABA能神经元可能有调控作用.
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GABA对大鼠下丘脑薄片室旁核神经元放电活动的影响
目的:观察γ-氨基丁酸(GABA)对室旁核神经元(PVN)放电活动的影响,并探讨其作用机理.方法:用玻璃微电极细胞外记录了GABA对60个大鼠脑薄片111个室旁核神经元(PVN)放电活动的影响.结果:GABA可以使98个PVN中的73％放电频率明显减少甚至停止,具有浓度依赖性,此反应可以部分被GABAA受体的竞争性拮抗剂荷包牡丹碱所拮抗.另外GABAB受体的选择性激动剂苯氯丁氨酸也可明显抑制PVN的放电活动.结论:GABA对室旁核神经元的放电活动具有明显的抑制作用,是通过GABAA和GABAB受体共同介导的.
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过量表达GABA转运蛋白-1的转基因小鼠对药物诱发癫痫易感
目的:应用过量表达GABA转运蛋白Ⅰ(GAT-1)的转基因小鼠研究GAT-1在癫痫发生中的作用.方法:采用腹腔注射戊四唑(PTZ),印防己毒素(PIC)或红藻氨酸(KA)诱导的癫痫发作为模型,比较GAT-1转基因小鼠和C57BL/6J对照小鼠阵挛性发作和强直性痉挛发生的百分率及潜伏期.结果:GAT-1转基因小鼠不但对不同剂量GABAA受体抑制剂PTZ,PIC,也对谷氨酸受体激动剂KA诱导的癫痫易感.GAT-1抑制剂ethyl nipecotate可明显减轻PTZ诱导的癫痫发作.结论:GAT-1转基因小鼠对癫痫易感证明GABA系统参与了癫痫发生,并且该转基因小鼠模型可作为研究癫痫发生的有用动物模型.
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GABA合成酶抑制剂盐酸氨基脲对褪黑激素催眠作用的影响
目的:观察GABA合成酶抑制剂盐酸氨基脲对褪黑激素催眠作用的影响.方法:采用小鼠协同戊巴比妥钠睡眠法和大鼠脑电图描记法测定盐酸氨基脲对睡眠和褪黑激素催眠作用的影响.结果:褪黑激素对小鼠和大鼠均具有明显的催眠作用.盐酸氨基脲单独使用对小鼠和大鼠的睡眠无影响,但能明显阻断褪黑激素对戊巴比妥钠引起的小鼠睡眠时间的延长,并且明显抑制褪黑激素引起的大鼠总睡眠时间,慢波睡眠时间,快波睡眠时间的增加和觉醒时间的减少.结论:盐酸氨基脲能明显拮抗褪黑激素的催眠作用,提示褪黑素的催眠作用由GABA能系统介导.
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预先应用咪哒唑仑抑制小鼠和大鼠吗啡戒断反应
目的:研究咪哒唑仑对小鼠和大鼠吗啡戒断反应的影响.方法:实验中采用急性和慢性吗啡依赖和纳洛酮催促戒断模型.使用放免法测定cAMP含量,免疫组织化学方法观察Fos蛋白表达变化.结果:合用咪哒唑仑和吗啡可抑制小鼠急性和慢性吗啡依赖的发展.在急性吗啡依赖小鼠,咪哒唑仑-吗啡组纳络酮催促跳跃的ED50(10.4,8.5-12.3 mg/kg)明显大于生理盐水-吗啡组(3.0,1. 9-4.3 mg/kg)(P＜0.01).在慢性吗啡依赖小鼠,咪哒唑仑-吗啡组纳络酮催促跳跃的发生率和跳跃次数明显低于生理盐水-吗啡组(P＜0.01).预先使用咪哒唑仑抑制吗啡戒断大鼠脊髓Fos蛋白表达,但不能抑制脊髓cAMP含量的增加.结论:咪哒唑仑通过抑制脊髓神经元敏感化减轻吗啡戒断反应,cAMP信号转导通路不参与介导这一效应.
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尼卡地平对大鼠杏仁核点燃效应的抑制作用
目的：探讨钙通道阻滞剂尼卡地平对大鼠杏仁核点燃的作用及机制.方法：恒定电流每日一次刺激大鼠右侧杏仁核，观察尼卡地平对杏仁核点燃发展和发作的影响，测定点燃大鼠脑内各种氨基酸神经递质的含量.结果：腹腔注射尼卡地平2 mg·kg-1显著延缓杏仁核点燃发展进程(P＜0.01)；尼卡地平2-20mg·kg-1剂量依赖性抑制大鼠杏仁核点燃发作，升高发作阈值(ADT)，降低Racine分级；20 mg·kg-1尼卡地平显著提高杏仁核点燃大鼠脑内抑制性氨基酸神经递质GABA的含量(P＜0.05).结论：尼卡地平对大鼠杏仁核点燃的发展和发作有抑制作用，其机制可能与阻断电压依赖性钙通道及增强GABA系统功能有关.
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全脑缺血诱导沙土鼠纹状体，海马和皮层氨基酸水平的改变
目的：研究全脑缺血时沙土鼠海马、纹状体和皮层谷氨酸、天冬氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酰胺、甘氨酸和牛磺酸含量的变化及氯胺酮对上述氨基酸含量的影响.方法：采用结扎双侧颈总动脉的方法制备沙土鼠全脑缺血模型，应用HPLC和荧光检测器联用测定氨基酸的含量.结果：全脑缺血显著增加沙土鼠海马，纹状体和皮层的谷氨酸，天冬氨酸，谷氨酰胺，GABA，甘氨酸和牛磺酸含量；氯胺酮(120 mg/kg，ip)预处理能完全逆转缺血诱导的谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸和谷氨酰胺释放的增加，但不能完全逆转缺血诱导的GABA和牛磺酸释放增加.结论：脑缺血诱发的神经元损伤可能与其增加谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺含量有关，而抑制性氨基酸GABA和牛磺酸释放增加则可能是机体一种重要的自身脑保护机制.氯胺酮逆转脑缺血诱导的兴奋性氨基酸释放增加可能是其抗兴奋性神经毒的牛化基础.
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大鼠脊髓背角浅层GABA能轴突与SP受体阳性神经元的突触联系
目的：研究大鼠脊髓背角浅层内GABA能神经元与P物质受体(SPR)阳性神经元之间的相互关系.方法：应用SPR包埋前免疫电镜结合GABA胶体金技术.结果：SPR样免疫阳性神经元主要分布于脊髓背角I层和Ⅱ层背侧部的内侧半.电镜下，浅层内SPR样免疫反应阳性产物主要定位于细胞体和树突.免疫反应产物在树突呈片或颗粒状，常常与线粒体外膜表面、粗面内质网、高尔基氏体、树突膜、胞浆膜内面和核膜外表面等相连.双标记显示SPR样免疫反应树突接受GABA样免疫金标记的轴突传入，形成对称性轴-树突触.此外，GABA还可与SPR共存于同一树突中.结论：GABA和P物质受体在脊髓背角神经元的突触联系，为以往GABA调制脊髓伤害感受功能的药理学研究提供了形态学证据.
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GABRB3基因启动子区rs4906902和rs8179184位点遗传多态性与精神分裂症的相关性
目的 探讨γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)A受体β3亚基(GABRB3)基因启动子区两个单核苷酸多态性位点rs4906902和rs8179184遗传多态性与精神分裂症的相关性.方法 采用PCR和DNA测序方法对中国北方汉族210例健康个体(对照组)及206例精神分裂症患者(患者组)的rs4906902和rs8179184位点多态性进行检测.采用x2检验对照组人群中基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡定律,并比较两组人群中基因型和单倍型频率分布的差异.结果 对照组基因型频率分布符合HardyWeinberg平衡定律,rs4906902和rs8179184位点紧密连锁,表现为两种单倍型:T-G和C-A.患者组与对照组基因型和单倍型分布频率差异有统计学意义(P＜0.05).患者组单倍型C-A的频率明显高于对照组,母系家族史与父系家族史基因型和单倍型分布的频率差异有统计学意义(P＜0.05).结论 GABRB3基因启动子区rs4906902和rs8179184位点单倍型C-A可能与精神分裂症存在相关性,并有母系遗传倾向,可为精神分裂症司法鉴定提供参考.
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曲马多中毒死亡后GABAA受体α1和GABAB受体1亚型在延髓孤束核和疑核中的表达
目的 观察曲马多中毒死亡后人脑延髓孤束核和疑核中γ-氨基丁酸(gamma-amino butyric acid,GABA)A受体α1亚型(GABAAα1)和B受体1亚型(GABAB1)的表达变化,探讨曲马多中毒死亡的机制.方法 应用免疫组织化学方法,观察比较曲马多中毒死亡人脑与非中毒原因死亡人脑延髓孤束核和疑核的GABAAα1和GABAB1的变化,并用图像分析系统进行分析. 结果 非中毒原因死亡人脑延髓孤束核和疑核有低水平的GABAAα1和GABAB1表达,曲马多中毒死亡人脑延髓孤束核和疑核的GABAAα1和GABAB1表达明显增加.结论 曲马多中毒死亡的机制可能是由于人脑延髓孤束核和疑核GABAAα1和GABAB1表达增加所致的呼吸抑制.
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毒鼠强中毒大鼠脑GABA及GABAAR-α1的表达
目的 探讨毒鼠强中毒大鼠脑GABA及GABAAR-α1表达的变化及可能机制.方法 健康Sprague-Dawley(SD)大鼠60只,随机分为正常对照组、空白对照组、高剂量中毒组和低剂量中毒组,每组5只.高剂量中毒组每只以1.0mg/kg的剂量用毒鼠强悬浊液灌胃,低剂量中毒组每只以0.1 mg/kg的剂量用毒鼠强溶液灌胃制作中毒模型.应用免疫组化技术和图像分析仪对GABA及GABAAR-α 1的表达情况和变化规律进行研究.结果 (1)正常大鼠脑组织内GABA及GABAAR-α 1表达较为广泛,维持在中等水平;(2)高剂量中毒组脑内GABA及GABAAR-α 1表达均下降;(3)低剂量中毒组脑内GABA表达先下降,于中毒后6h降至低,后表达开始增加,3 d时接近对照组水平,5～7 d达高峰,10d时仍高于对照组;(4)低剂量中毒组脑内GABAAR-α 1表达先下降,于中毒后6～12 h降至低,后表达开始增加,7～10 d时接近对照组水平.结论 (1)高剂量毒鼠强中毒情况下,GABA及GABAAR-α1表达均下降;(2)大鼠脑GABA及GABAAR-α1表达改变与毒鼠强中毒的发生机制密切相关.
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石菖蒲水煎剂对癫痫大鼠海马氨基酸含量的影响
目的研究石菖蒲传统水煎剂对癫痫大鼠海马内兴奋性与抑制性氨基酸含量的影响,探讨其抗癫痫的可能机制.方法采用传统水煎法得到石菖蒲水煎剂,脑室内注射海人酸(KA)建立大鼠癫痫模型,观察经水煎剂治疗后的癫痫大鼠海马氨基酸含量的变化.结果经石菖蒲水煎剂7g/kg腹腔注射后的KA大鼠海马的γ-氨基丁酸(GABA)含量明显升高,谷氨酸(Glu)显著降低(P＜0.01).结论石菖蒲水溶性成分可调节癫痫大鼠脑内的兴奋性与抑制性氨基酸的平衡,从而起到抗癫痫的作用.
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氧化槐果碱的镇痛作用及其对小鼠中枢GABAA受体的作用
目的：观察氧化槐果碱（Oxysophocarpine，OSC）的镇痛作用，并初步探讨OSC镇痛相关机制。方法侧脑室（Intracerebroventricle injection，i.c.v.）给药后采用小鼠温浴热甩尾模型观察OSC给药前后小鼠缩尾潜伏期的变化，评价OSC的中枢镇痛作用效果；腹腔注射OSC 15 min后侧脑室给予GABA受体相关工具药（γ-氨基丁酸、蝇蕈醇、印防己毒素），观察GABA受体被激动或者拮抗后OSC对小鼠浴热甩尾反应潜伏期的影响，并分析OSC的镇痛作用机制。结果小鼠温浴热甩尾模型结果显示与NS组比较，OSC（1.4 mg/kg）侧脑室注射可延长明显小鼠温浴缩尾反应潜伏期，提高痛阈高可达34.66%；与生理盐水和给药前组比较，γ-氨基丁酸（GABA）+OSC组和蝇蕈醇（MUS）+OSC组可显著增长小鼠温浴热甩尾反应潜伏期，使小鼠痛阈明显提高；与NS+OSC组比较，印防己毒素（PTX）+OSC组可显著对抗OSC的镇痛作用，对小鼠温浴热甩尾反应潜伏期无明显影响。结论 OSC具有明显的镇痛作用，其镇痛机制可能与GABAA有关。
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麻黄-桂枝药对中桂枝对麻黄碱诱导兴奋性变化的抑制作用
目的:通过借助PK-PD模型来检测麻黄-桂枝药在抑制由麻黄碱引起的兴奋性变化.方法:分别将一定量的麻黄碱、盐水、麻黄-桂枝药兑水煎成液体状,并给予各组SD大鼠.其中对样本的采集技术为微透析技术,以PK观察指示衡量麻黄碱在鼠脑脊液中的浓度变化情况,以PD指标衡量GA-BA以及Giu的动态变化情况.结果:Sigmoid-E是PK-PD模型的佳模型,每组GABA和E-C曲线分别呈逆时针与顺时针方向变化.结论:通过本次研究结果显示,麻黄碱有较强的耐受性,而桂枝可以起到有效抑制由麻黄碱引发的兴奋性变化.
