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鼻咽癌分子靶点治疗和免疫治疗研究进展
近5年单克隆抗体治疗、基因治疗和免疫细胞治疗在鼻咽癌治疗方面均取得一定进展,为患者提供了更多的治疗机会.文章主要就此进行综述.
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血管内皮抑素协同肿瘤特异性DC-T 细胞的抗肿瘤效应
目的：探讨血管内皮抑素联合肿瘤特异性 DC-T 细胞对 Lewis 肺癌小鼠的抗肿瘤效应。方法建立 Lewis肺癌 C57BL／6鼠移植瘤模型，培养小鼠来源肿瘤特异性 DC-T 细胞，随机分为 A 组（PBS 对照组）、B 组（DC-T组）及 C 组（DC-T ＋血管内皮抑素组）。测量小鼠的体质量及肿瘤组织质量和体积，Western blotting 检测各组肿瘤组织内血管内皮生长因子（VEGF）和乏氧诱导因子-1α（HIF-1α）蛋白的表达，流式细胞术检测肿瘤组织细胞悬液内髓源抑制性细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM，M1／M2）、成熟的树突状细胞（mDC）和 CD8＋T 细胞的比例。结果与 A 组比较，B 组（P ＜0．05）、C 组（P ＜0．01）肿瘤生长明显受到抑制；相较于 A 组，B 组 VEGF 表达下降，且 HIF-1α表达增加（P ＜0．05），C 组 VEGF 表达明显下降，且 HIF-1α表达明显增加（P ＜0．01）；与 A 组比较，B 组（P ＜0．05）、C 组（P ＜0．01）的 MDSC 和 M2型 TAM 比例下降，M1型 TAM 升高，肿瘤组织内 mDC 和CD8＋T 细胞比例增加。结论血管内皮抑素联合肿瘤特异性 DC-T 细胞治疗明显减缓肿瘤生长，有效逆转了肿瘤微环境的免疫抑制，从而发挥了协同抗肿瘤效应。
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抗人EGFR/抗CD3双功能抗体治疗胰腺癌的实验研究
目的 初步验证化学偶联法合成的EGFR/CD3双功能抗体在体外对胰腺癌细胞的杀伤作用.方法 在前期化学偶联法合成EGFR/CD3双功能抗体的基础上,进行效应细胞及靶细胞结合率检测及51Cr杀伤实验检测,探讨其影响效应细胞与胰腺癌细胞结合及杀伤能力的作用,并与EGFR单抗比较.采用流式细胞仪检测处理后肿瘤细胞周期与凋亡情况变化.结果 EGFR/CD3双功能抗体与效应细胞(PBLS细胞)及胰腺癌细胞株SW1990结合率较高,可满足治疗需求;EGFR/CD3双功能抗体联合效应细胞对胰腺癌细胞株SW1990杀伤率显著高于各对照组(P＜0.05).EGFR/CD3双功能抗体联合效应细胞处理后肿瘤细胞凋亡率上升.结论 EGFR/CD3双功能抗体可有效增强免疫效应细胞对胰腺癌的杀伤作用,具有潜在的临床应用价值.
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化疗联合树突状细胞回输治疗急性髓细胞白血病的疗效观察
目的 探讨化疗联合树突状细胞(DC)回输治疗急性髓细胞白血病(AML)的临床疗效.方法 选择完全缓解的AML患者21例,随机分为对照组10例,观察组11例.两组均行常规化疗,观察组在此基础上加行DC回输治疗.比较两组持续缓解率、复发率、中位生存时间、微小残留白血病(MRD)细胞数量.结果 与对照组比较,观察组持续缓解率高、中位生存时间长、复发率低(P均＜0.05).观察组MRD＜ 10-4个的比率明显高于对照组(P＜0.05).结论 DC回输治疗能明显清除完全缓解AML患者的残留白血病细胞,预防复发.
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对1例高龄肾癌术后多器官转移患者行NK细胞免疫治疗的护理体会
2009年,我们对1例高龄肾癌术后多器官转移患者行NK细胞免疫治疗,效果满意.现将护理体会报告如下.临床资料:患者男,88岁,因右肾癌术后15 a、右肾上腺转移癌术后4 a,全身多发肿瘤转移,食欲及体质量明显下降于2009年5月21日入院.患者曾于1994年行右肾切除术,病理诊断为透明细胞、颗粒细胞混合癌.2005年因出现肿瘤右肾上腺转移行右肾上腺肿瘤切除术.2006、2007年分别发现右肺门转移、右肾上腺肿瘤复发,2008年5月发现肝右叶后上段、右颌下腺淋巴结转移.本次入院后予NK细胞治疗3次,均较为顺利,患者生活质量有所改善.
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肿瘤的细胞免疫治疗
近年来,肿瘤的常规治疗方法均取得了很大改进,患者的长期存活率有所提高.手术、放射治疗和化学治疗能治愈部分肿瘤患者,但由于不能杀死全部肿瘤细胞,多数患者仍不能免于复发或转移的发生.作为现代肿瘤治疗的第4种模式,以调动机体的免疫功能来清除肿瘤微小残留病灶或明显抑制肿瘤细胞增殖为基础的肿瘤免疫治疗,被越来越多的患者接受.
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增强CD16分子表达对CIK细胞杀伤胃癌细胞能力影响的研究
目的 初步验证增强表达CD16分子的CIK细胞联合EGFR单克隆抗体在体外对胃癌细胞的杀伤作用.探讨其治疗胃癌的临床应用前景.方法 将CD16基因插入载体pcDNA3.1构建PC-CD16真核表达载体,脂质体瞬时转染CIK细胞增强其CD16表达建立CD16高表达的CIK-CD16细胞系.该细胞系联合EGFR单克隆抗体进行51Cr杀伤实验检测其与胃癌SGC7901细胞结合及杀伤能力并与普通CIK细胞比较.使用流式细胞仪法检测治疗后肿瘤细胞周期与凋亡情况变化.结果 51Cr细胞杀伤实验结果提示:CIK-CD16细胞联合EGFR单克隆抗体对胃癌细胞株SGC7901杀伤率显著高于各对照组(P＜0.05).CIK-CD16细胞联合EGFR单克隆抗体处理后肿瘤细胞凋亡率上升.结论 初步的体外实验显示,增强CD16表达的CIK细胞联合EGFR单克隆抗体可有效增强免疫效应细胞对胃癌的杀伤作用,具有潜在的临床应用价值.
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CART技术及其临床应用
嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法是近年来发展非常迅速的一种新的细胞免疫治疗技术,它将抗原抗体的高亲和性和T淋巴细胞的杀伤作用相结合,通过构建特异性嵌合抗原受体,经基因转导使T淋巴细胞表达这种嵌合抗原受体,特异性识别靶抗原从而杀伤靶细胞.
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CAR-T细胞治疗allo-HSCT后急性B淋巴细胞白血病复发的安全性与疗效
目的 探讨表达嵌合抗原受体的T淋巴细胞(CAR-T细胞)治疗急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发,且经供者淋巴细胞输注(DLI)无效者的疗效及安全性.方法 10例B-ALL患者,allo-HSCT后原发病复发,在化疗联合DLI治疗无效后接受供者来源的CAR-T细胞治疗.10例患者共接受25例次CAR-T细胞治疗,输注针对CD19抗原的CAR-T细胞22例次,针对CD123抗原的CAR-T细胞2例次,针对CD22抗原的CAR-T细胞1例次.首次输注指征为血液学复发(7例)或微小残留病变阳性(3例),首次输注时间为allo-HSCT后6～66个月,中位数为24个月,回输CAR-T细胞(4.4～55)×10Vkg,中位数为2.53 × 106/kg.结果 10例患者均在第1次CAR-T细胞治疗后获得佳疗效,其中5例完全缓解,3例部分缓解,总有效率为80％(8/10).起效时间为CAR-T细胞治疗后第14～37天,中位数为第24天,疗效维持时间1.3～6.3个月,中位数为4.75个月.血液学复发的患者CAR-T细胞治疗效果与治疗前骨髓幼稚细胞中位数相关(P=0.010),而与输注的CAR-T细胞数无关(P=0.538).22例次可评估不良反应的CAR-T细胞治疗中,输注后出现发热13例次,出现发热的中位时间为CAR-T细胞输注后第6天(第0～8天),其中12例次发热考虑由细胞因子释放综合征(CRS)所致;1例次出现少许皮疹,诊断为Ⅰ度移植物抗宿主病(GVHD).至随访结束(CAR-T细胞治疗后0.9～17个月),10例中,死于复发者3例,复发后失访1例,复发状态下存活3例,MRD阳性状态下存活2例,CR 1例,总体存活率为49.4％.结论 CAR-T细胞用于B-ALL行allo-HSCT治疗后原发病复发且DLI无效的患者有一定效果,疗效与骨髓幼稚细胞水平相关;治疗相关的不良反应主要为轻、中度CRS,还未发现其可诱发严重的GVHD.
关键词： 嵌合抗原受体 细胞免疫治疗 急性B淋巴细胞白血病 细胞因子释放综合症 -
通过干扰肿瘤微环境改善抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞瘤体内存留、分布和免疫杀伤效率的研究
目的 观察低剂量环磷酰胺(CYC)抑制荷瘤小鼠体内微环境对改善细胞毒性T淋巴细胞(CTL)瘤体内存留、分布和功能的作用.方法 体外制备黑色素瘤抗原特异性CTL并进行荧光染料2-羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺酯(CFSE)标记和培养.建立C57BL/6小鼠荷瘤模型并分为生理盐水腹腔注射(NSI)+ CTL组和环磷酰胺腹腔注射(CYCI)+ CTL组,各40只,每组小鼠分别腹腔注入等量生理盐水(NS)或环磷酰胺(CYC).检测注射前、后小鼠脾脏调节性T细胞(Tregs)和血清白细胞介素(IL)-10、转化生长因子(TGF)-β水平.注射后第4天回输CTL,流式细胞检测对比两组瘤体内CTL荧光强度和细胞周期.实时定量聚合酶链反应(Real-time PCR)检测对比两组瘤体内干扰素(IFN)-γ、IL-2、颗粒酶、穿孔素mRNA表达.激光共聚焦观测两组CFSE阳性CTL分布.对比肿瘤体积.结果 两组小鼠于CYC或NS注射后第4天Tregs/CD4+(0.05 ±0.00比0.27±0.07,P＜0.05)和IL-10[(26.89 ±0.12) ng/L比(47.64±1.40) ng/L,P＜0.05]显著降低;TGF-β第7天降至低[(4.00 ±0.12) ng/L比(9.80 ±0.36) ng/L,P＜0.05].CTL回输后第3天始CYCI+CTL组瘤体内荧光强度比NSI+ CTL组明显增高且持久(91.90±1.37比39.70±2.10,P＜0.05);两组各期细胞比例差异无统计学意义(P＞0.05).两组瘤体内颗粒酶、穿孔素、IL-2和IFN-γ表达差异均有统计学意义(P＜0.05);两组间肿瘤生长抑制自CTL回输后第6～15天尤为显著(P＜0.05).结论 采用低剂量CYC对体内微环境进行提前干预,可同时降低Treg、IL-10和TGF-β水平,使回输CTL在肿瘤内的归巢存留明显增强,杀伤效率提高,肿瘤生长抑制.
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肿瘤患者树突状细胞联合细胞因子诱导杀伤细胞免疫治疗后血清免疫学变化及临床意义
目的 探讨肿瘤患者免疫治疗后外周血淋巴细胞亚群及细胞因子水平变化及其临床意义.方法 收集80例树突状细胞联合细胞因子诱导杀伤细胞(DC-CIK)免疫治疗的肿瘤患者,采用流式细胞术(FACS)和流式液相多重蛋白定量技术(CBA)分别检测肿瘤患者外周血中细胞免疫治疗后淋巴细胞亚群及细胞因子的表达水平.结果 免疫治疗后外周血抑制性T细胞(Ts)较治疗前显著下降(16.42±13.62比13.15±10.19),细胞毒性T细胞(CTL)较治疗前显著升高(11.56±9.10比12.27±9.45,P＜0.01),调节性T细胞(Treg)治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05).外周血中CD3+、CD3+ CD4+、CD3+ CD8+细胞显著高于治疗前,分别为(71.00±10.00比75.00±12.50、38.50±14.75比40.00±12.75、27.50 ± 13.00比29.00±12.75,P＜0.01).治疗后肿瘤患者血清干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-2(IL-2)及辅助性T细胞(Thl)/Th2比值明显升高,分别为(5.81 ±0.31比6.01±0.47、8.10±0.52比8.19±0.44、0.86±0.04比0.89±0.06,P＜0.05).DC-CIK治疗后3个月影像学复查,根据免疫相关反应的标准(IRRC)评价,客观缓解率为12.50％,疾病控制率为61.25％.结论 DC-CIK治疗后,患者外周血中某些淋巴细胞亚群和细胞因子可反映机体抗肿瘤免疫功能的改善.
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转移性去势抵抗性前列腺癌八例自然杀伤细胞治疗
目的 探讨转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者自体外周血自然杀伤(NK)细胞输注的治疗效果及安全性.方法 连续选择2014年1月至2015年6月的8例mCRPC患者,签署书面的知情同意并完成相关实验室检查和评估.抽取50 ml外周血,利用Ficoll密度梯度离心获得外周血单核细胞,体外扩增后进行细胞纯度和杀伤能力检测.患者每周接受1次自体NK细胞回输,后一次回输后第3天进行临床检测.比较治疗前后的NK细胞扩增情况、对肿瘤细胞杀伤情况、外周血细胞因子等指标变化以评价有效性和安全性.结果 经过(18±3)d细胞因子诱导的体外扩增,NK细胞平均可达4.39×109个,CD3-CD56+ NK细胞纯度平均达84.3％.NK细胞对K562及PC-3具有明显的杀伤作用,在效靶比10∶1时,对K562和PC-3的杀伤作用分别为82％和78％.7/8例患者外周血出现CD3-CD56+ NK细胞的比例升高;6/8例患者外周血出现CD8+T细胞的比例升高(P=0.078);细胞因子白细胞介素(IL)-2、IL-12、干扰素(IFN)及肿瘤坏死因子(TNF)未见明显变化(P =0.235);生活质量改善(P=0.012);骨痛有一定缓解(P=0.013);未观察到相关的不良反应与不良反应.结论 自体NK细胞回输可能一定程度唤醒mCRPC患者的免疫应答.
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肝癌方加减联合细胞免疫治疗晚期原发性肝细胞癌的临床观察
目的:评估肝癌方联合细胞免疫治疗晚期原发性肝细胞癌(HCC)的疗效和安全性.方法:回顾性分析2010年1月至2015年12月以肝癌方加减联合细胞免疫治疗以及单纯细胞免疫治疗的晚期HCC患者60例,分别为32例、28例.按照RECIST 1.1版标准评估疗效,按照《抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准(WHO标准)》评估不良反应.结果:58例可评价疗效,客观有效率(ORR)及疾病控制率(DCR)分别为25.9％和77.6％;中位生存期为34个月,累积1年生存率为77.6％,2年生存率为62.1％,3年生存率为50.0％.单纯细胞免疫治疗与肝癌方加减联合细胞免疫治疗的ORR、DCR及中位生存期分别为22.2％、66.7％;29.0％、90.3％;18个月、46个月,DCR及中位生存期差异均有统计学意义(P＜0.05).两组不良反应发生率比较,发热、恶心呕吐及腹泻方面差异有统计学意义(P＜0.05).结论:细胞免疫治疗晚期HCC有较好的临床疗效,不良反应可耐受;肝癌方加减联合细胞免疫治疗HCC临床疗效优于单纯细胞免疫治疗.
关键词： 肝癌方 细胞免疫治疗 原发性肝细胞癌(HCC) 回顾性分析 -
自体体细胞输注治疗原发性肝癌的护理
总结了自体体细胞DC-CIK(树突状细胞共同培养的细胞因子诱导的杀伤细胞)输注治疗原发性肝癌期间的临床护理体会.主要包括采血前、采血时、采血后的护理、治疗中护理、治疗后护理、环境护理及出院后护理.DC-CIK输注是一种有效的原发性肝癌临床治疗方法,在此基础上结合系统、有效的临床基础护理和心理护理,有助于提高患者的生存质量.
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123例原发性肝癌患者行细胞免疫治疗的护理
总结123例原发性肝癌患者应用细胞免疫治疗的护理要点。通过治疗前的谈话，使患者知晓细胞免疫治疗的意义、效果、不良反应的观察和处理；使用无痛穿刺技术，提高患者治疗的依从性；控制细胞回输速度，及时处理保存不能及时回输的细胞，保证治疗安全；规范细胞回输流程，使细胞足量回输，保证治疗的有效性。本组除2例出现畏寒、高热反应外，其他患者均顺利完成细胞治疗，疗效满意。
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2018年血液肿瘤免疫治疗研究进展
2018年,随着诺贝尔生理学/医学奖的揭晓,检查点抑制剂治疗成为人类对抗癌症的里程碑,同时,嵌合抗原受体T细胞免疫治疗(chimeric antigen receptor T-cell immumotherapy,CAR-T)也是硕果累累的一年.本文将对过去一年来发表的血液肿瘤免疫治疗的相关文献以及第60届美国血液病学会(American Society of Hematology,ASH)会议中关于免疫治疗血液肿瘤研究进展作一综述.
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2017年CAR-T治疗血液恶性肿瘤的研究进展
2017年,在两款嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immumotherapy, CAR-T)细胞产品获批后,推进了全球细胞免疫治疗的研究.本文将对近一年来已发表的和第59届美国血液病学会(American Society of Hematology, ASH)会议中关于CAR-T细胞治疗血液恶性肿瘤的研究进展做一综述.
关键词： 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法 血液恶性肿瘤 细胞免疫治疗 -
2016年血液恶性肿瘤免疫治疗热点追踪
2016年是血液恶性肿瘤免疫治疗取得众多进展的一年,其中细胞免疫治疗和抗体免疫治疗尤为突出.本文将对近一年来已发表的以及第58届美国血液病学会(American Society of Hematology,ASH)会议中关于血液恶性肿瘤免疫治疗的新进展作一综述.
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WT1多肽特异性T细胞受体基因转导正常T细胞的抗肺癌效应
目的 通过基因转导技术获得WT1多肽特异性TCR基因转导的正常外周CD8+T细胞,检测其对肺癌细胞的杀伤活性,探讨TCR基因转导用于过继性细胞治疗肺癌的可行性及安全性.方法 通过克隆HLA-A*2402限制性WT1特异性细胞毒性T细胞(CTL)之TCR基因,经构建逆转录病毒载体后转导WT1-TCR基因至正常外周CD8+T细胞;所获得的CD8+T细胞对靶细胞的杀伤效应经标准51Cr释放试验测定.结果 WT1-TCR基因转导后的正常外周CD8+T细胞显示出对WT1多肽负载的HLA-A*2402+LCL细胞的特异性杀伤作用,同时TCR基因改造后的CD8+T细胞可特异性杀伤HLA-A*2402及WT1表达阳性的肺癌细胞株而不对HLA-A*2402表达阳性的正常细胞产生杀伤作用.结论 这些数据论证了WT1-TCR基因转导正常外周T细胞具有与亲代CTL一致的特异性杀伤特性,提示该方法用于过继性细胞免疫疗法治疗肺癌具有可行性.
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DC-CIK细胞免疫治疗联合TACE术治疗原发性肝癌
目的：探讨树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞（DC-CIK）免疫治疗联合TACE术在原发性肝癌中的临床疗效。方法回顾性分析从2010年4月~2013年4月间在本院确诊并行TACE术的68例原发性肝癌患者，按是否联合DC-CIK治疗分为联合治疗组（30例）和对照组（38例），对比分析治疗后两组患者无进展生存期、总生存期、生活质量改善、DC-CIK细胞治疗安全性等指标。结果治疗组的中位无进展生存期为16个月，而对照组则为7个月，对比有统计学意义（P=0.033）；治疗组的中位总生存期为24个月，对照组为13个月，治疗组的1年生存率为80%，对照组则为75.2%，但两组对比无统计学意义（P=0.089）；多因素分析提示BCLC分期、治疗前AFP水平是影响无进展生存期的独立预后因素；而BCLC分期是影响总生存期的独立预后因素。治疗组患者生活质量改善10例（33.3%）对比对照组4例（10.5%），差异有统计学意义（P=0.034）；CIK治疗组治疗后仅有3例患者出现发烧、1例出现过敏反应，对症处理后均恢复正常。结论DC-CIK细胞免疫治疗联合TACE术相比单纯TACE术，有助于延长患者的无进展生存期，但在总生存期方面两组无统计学差异。此外，联合治疗能改善中晚期肝癌患者的生存质量，且治疗安全可靠。
