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组蛋白去甲基化酶JMJD2在绝经后骨质疏松症表达分析
目的 观察绝经后骨质疏松症患者组蛋白去甲基化酶JMJD2家族的变化及其对组蛋白甲基化(H3 K9me3、H3K36me3)水平的影响,揭示组蛋白去甲基化酶JMJD2家族与绝经后骨质疏松症的关系,为骨质疏松症的诊治提供新的思路.方法 选择年龄50至70岁因髋关节骨性关节炎行关节置换的绝经后患者,通过检测腰椎骨密度,收集10例绝经后骨质疏松症患者(实验组)和10例非骨质疏松症患者(对照组),术中提取股骨头松质骨标本,免疫组织化学、蛋白质印迹法检测骨组织中组蛋白去甲基化酶(JMJD2A、JMJD2B)和组蛋白甲基化(H3K9me3、H3K36me3)表达.结果 绝经后妇女JMJD2A、JMJD2B表达为弱阳性到阳性不等,骨质疏松症患者组表达水平低于非骨质疏松症患者组,组间差异具有统计学意义(P＜0.05);骨质疏松症患者组H3K9me3 、H3K36me3表达水平高于非骨质疏松症患者组,组间差异具有统计学意义(P＜0.05).结论 绝经后骨质疏松症与组蛋白高甲基化状态相关,组蛋白去甲基化酶JMJD2A、JMJD2B能够降低骨质疏松的发生,组蛋白去甲基化酶JMJD2A、JMJD2B可能作为绝经后骨质疏松症的一种拈抗酶.
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骨质疏松症的全基因组关联研究进展
骨质疏松是以骨量减少、骨微观结构退化为特征的,骨脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病.骨质疏松症临床上较为常见,随着全球人口老龄化,其发病率越来越高,由于骨质疏松骨折具有相当大的发病率和死亡率,因此,探究骨质疏松的发病机制尤为重要.骨质疏松发病原因复杂,受遗传和环境因素相互影响,具有高度的遗传决定性.近几年,骨质疏松症全基因组关联研究(GWASs)取得了巨大进步,开启了骨质疏松症的遗传学研究新时代.本文对骨质疏松症的遗传流行病学及骨质疏松症全基因组关联研究的现状和展望进行综述.
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胃肠胰神经内分泌肿瘤形成的分子机制研究进展
胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)是一类起源于消化系统神经内分泌细胞的肿瘤.近年来其发病率逐渐上升.GEP-NETs临床表现多样,相关分子机制也较为复杂.尽管目前已有越来越多的针对GEP-NETs的基础研究,然而其形成及转移机制仍未完全阐明.本文汇总了近期有关GEP-NETs基础研究的新进展,阐述了其新发现的肿瘤形成分子机制,涉及受体及其通路、基因突变及表观遗传学改变等多个方面.
关键词： 胃肠胰神经内分泌肿瘤 分子机制 基因突变 受体 表观遗传学 -
肝癌干细胞调控机制的研究进展
肿瘤干细胞学说认为,肝癌的复发和转移主要与肝癌干细胞密切相关.以手术为主的传统治疗肝癌的方法只是杀死了大量快速增殖的肿瘤细胞,并未清除起决定性作用的肝癌干细胞,故术后极易复发转移.调控肝癌干细胞的信号通路及因子较多,如Wnt/β-catenin通路、TGF-β通路、Notch通路、Hedgehog通路、乙型肝炎病毒等.表观遗传学在肝癌干细胞调控机制中的作用亦很重要.深入研究肝癌干细胞的调控机制,可为防止肝癌的复发和转移提供新的治疗依据.
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母体外周血中胎儿遗传物质在唐氏综合征产前诊断中的应用
母亲外周血血浆中的胎儿核酸为我们进行唐氏综合征的非侵入产前诊断提供了新的方向.但母亲血浆中胎儿核酸含量少,而母体背景核酸多,如何区别母体与胎儿的核酸物质是我们面临的主要困难.Y 染色体基因是胎儿区别于母体的佳选择,但它只能用于男胎,大大限制了它的应用,目前非性别依赖方法研究方向主要包括三方面:寻找母体与胎儿细胞甲基化不同的序列,然后通过甲基化PCR来区别胎儿和母体DNA;寻找一种21号染色体特异的DNA 多态性序列,如单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP),然后通过测母体血浆中游离胎儿DNA 的等位基因的比来诊断唐氏综合征;寻找母体血浆中来源于胎盘的胎儿细胞的21号染色体特异的mRNA,利用这些mRNA 来诊断唐氏综合征.本文对母体外周血中胎儿DNA 和RNA 在唐氏综合征产前诊断中的研究进展进行综述.
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胎儿发育异常与表观修饰遗传学
表观遗传学(epigenetics)是近发展起来的一个遗传学分支,它是研究生物体不依赖于 DNA 基因型的遗传学,是对普通遗传学的一种补充和发展.异常的表观修饰可导致胚胎发育异常和畸变,引起多种代谢异常疾病.
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玻璃化冷冻对卵母细胞和胚胎DNA甲基化影响的研究进展
低温保存技术是辅助生殖和生育力保存技术的重要组成部分。1983年，第1例人类冷冻胚胎成功移植并获得临床妊娠后，慢速程序化冷冻技术逐渐被用于临床工作，但是冷冻过程中冰晶的形成和渗透压的改变对胚胎造成的不可逆的损伤一直被广泛关注。玻璃化冷冻技术的出现无疑是巨大的进步，其通过快速降温从而抑制细胞内冰晶的形成，减少了渗透压及激冷等对细胞的损伤，提高了卵母细胞复苏后的存活率。由于其冷冻速度快、过程简单、无需昂贵的程序冷冻仪，以及高复苏率、高妊娠率等优势，已逐渐取代传统的慢速程序化冷冻。此外，玻璃化冷冻卵巢也常用于女性恶性肿瘤化疗前，为女性生育力保存问题提供了解决方法。然而，玻璃化冷冻过程引起的卵裂球丢失、卵泡超微结构受损等不可避免地在一定程度上影响了胚胎的发育潜能，但是否对表观遗传学修饰造成影响并没有确切的结论。
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表观遗传学修饰与卵巢恶性肿瘤耐药关系的研究进展
卵巢恶性肿瘤是病死率高的妇科恶性肿瘤.20世纪90年代初,卵巢恶性肿瘤手术后以铂类、紫杉醇类联合作为一线标准化疗方案已经确立下来,但由于肿瘤发生耐药,导致大部分卵巢恶性肿瘤患者出现复发.
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表观遗传学在无创性产前诊断中的应用进展
孕妇血浆中胎儿表观遗传学标志物可作为一个定性标志物用于检查实验结果是否存在假阴性的指标,也可作为一个定量标志,用于筛查妊娠相关性疾病;其中的染色体特异性标记物,可用于胎儿三倍体的检测.目前已有较多胎儿表观遗传学标志被发现,部分已用于临床相关疾病的筛查.但孕妇血浆中胎儿表观遗传学标志物的广泛应用,仍需要大量的临床试验来验证.作者拟就表观遗传学在无创性产前诊断中的应用进展,综述如下.
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DNA甲基化转移酶及DNA甲基化转移酶抑制剂在肿瘤研究中的新视角
表观遗传改变例如DNA甲基化涉及多种癌症的发生和进展.DNA甲基化包括可逆的甲基基团添加至CpG二核苷酸中5’位胞嘧啶上.而DNA甲基化转移酶(DNA methyltransferases,DNMT)是负责甲基基团添加至CpG二核苷酸的酶,与组蛋白修饰一起,是发生于转录抑制所必须的起始事件.已经证明在多种人恶性肿瘤中DNMT的表达增高,并且通过DNMT介导的基因失活促进肿瘤进展.DNMT在衰老与凋亡过程中都起到一定作用.表观遗传改变是潜在可逆的,这刺激DNA甲基化抑制剂药理学的发展,为肿瘤的治疗提供了一个新的途径.
关键词： 表观遗传学 DNA甲基化转移酶 DNA甲基化转移酶抑制剂 肿瘤 -
抑癌基因PTEN与食管癌关系的研究进展
目的:总结抑癌基因PTEN在食管癌组织中遗传学及表观遗传学研究的历史、现状及面临的问题.方法:应用PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以“PTEN基因、食管癌、遗传学和表现遗传学”等为关键词,检索2000-01-2012-06的相关文献.纳入标准:1)PTEN基因在食管癌组织的表达；2)PTEN基因在食管癌中遗传学及表观遗传学改变；3)PTEN基因在食管癌发生和发展的机制；4)PTEN基因表达对食管癌的治疗及预后分析的意义.根据纳入标准符合分析文献36篇.结果:抑癌基因PTEN在食管癌中表达水平显著下调,并与食管癌TNM分期及预后存在相关性.PTEN基因点突变与食管癌的临床进展关系不明确.食管癌存在PTEN基因杂合性缺失及微卫星不稳定,但与食管癌的临床病理特征无关.PTEN基因多态性与PTEN蛋白质表达水平及食管癌危险因素的关系尚无定论.PTEN基因表观遗传学改变研究较少,对PTEN蛋白功能的影响及在食管癌的进展过程中的意义尚不明确.PTEN基因在食管癌低表达的确切机制有待进一步研究.结论:PTEN基因参与食管癌细胞生长、分化、凋亡及细胞信号传导,与食管癌的发生、发展、治疗及预后密切相关.
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三阴性乳腺癌与表观遗传学研究现状
目的:探讨表观遗传修饰在三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)检测、诊断和靶向治疗中的机制及作用.方法:应用PubMed、CNKI全文数据库及Google学术搜索等检索系统,以“乳腺癌或三阴性乳腺癌和表现遗传学或DNA甲基化”等为关键词,检索2003-01-2013-12的相关文献,共检索到英文文献1 055条,中文文献35条.纳入标准:1)TNBC癌诊断与治疗;2)表现遗传学修饰机制;3)表观遗传学对TNBC癌的意义.根据纳入标准,符合分析的文献47篇.结果:DNA甲基化、组蛋白修饰及miRNA调控在TNBC的发生、发展中扮演重要角色,通过表观遗传修饰与TNBC相关基础研究的总结,以及在已有的实验研究或临床研究的基础上进行理论推测,对TNBC的临床诊断、预后和治疗具有借鉴意义.结论:通过研究表观遗传学修饰改变在TNBC发生、发展中的作用,可为将来TNBC患者的临床治疗提供新思路.
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基于p73和DAPK基因异常甲基化模式的白血病肿瘤标志物研究
目的 肿瘤抑制基因异常甲基化状态与白血病发生关系密切,发展白血病甲基化标志物成为研究热点.但白血病类型复杂,利用单个基因甲基化模式作为肿瘤标志物具有一定局限性.本研究通过探讨基于肿瘤抑制基因p73和死亡相关蛋白激酶(death-associated protein kinase gene,DAPK)异常甲基化模式对白血病诊断分型的价值和意义,寻找一种联合多基因异常甲基化模式作为白血病肿瘤标志物的方法.方法 应用亚硫酸氢盐测序法(bisulfite sequencing PCR,BSP),分析正常人白细胞、单核细胞系白血病细胞株U937、粒细胞系HL-60及淋巴细胞系Jurkat基因组中,p73和DAPK基因启动子区CpG岛甲基化状态,将测序结果汇集到Office Excel 2010文件中,并计算各CpG位点甲基化率,绘制2个基因在4种细胞来源基因组中的CpG岛甲基化模式图,从而筛选特异甲基化位点组合.通过甲基化特异性PCR法(methylation specific PCR,MSP),在白血病细胞株、30例正常对照和104例白血病惠者外周血标本中,验证基因异常甲基化模式的诊断效能.结果 成功测序约107个含BSP产物转化质粒的菌株,并绘制出p73和DAPK基因CpG岛甲基化模式图.正常细胞基因组两者去甲基化程度远高于白血病细胞株.p73基因在正常细胞与白血病细胞株中,甲基化状态完全相反.DAPK基因在HL-60中与其他白血病细胞株甲基化状态存在明显差异.p73基因MSP甲基化检测可以鉴别正常细胞和白血病细胞,在临床白血病标本诊断中的灵敏度、特异度和准确度分别是21.5％、100.0％和43.1％,DAPK基因甲基化检测可以鉴别HL-60与其他白血病细胞株,其诊断急性非淋巴细胞白血病的灵敏度、特异度和准确性分别是59.1％、100.0％和77.2％.结论 p73和DAPK基因启动子区CpG岛在不同类型白血病细胞基因组中存在特异的甲基化位点,将其作为白血病初步诊断分型的潜在肿瘤标志物具有一定临床意义,也为今后发现白血病等肿瘤的甲基化标志物提供方法并奠定实验研究基础.
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原发性胆囊癌相关表观遗传学研究进展
原发性胆囊癌为胆道系统常见恶性肿瘤,早期诊断闲难,恶性程度高,转移发生早,根治机会少,预后较差.因胆囊癌缺乏特异性临床表现,目前早期胆囊癌术前确诊率仅40%.综合同内外文献,胆囊癌总体手术切除率为20～32%,中位生存期短于6个月,5年生存率仅5～15%[1].
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口腔癌前损害和鳞癌组织hMSH2转录水平改变与意义
目的检测口腔癌前损害和鳞癌组织中hMSH2基因转录水平,探讨hMSH2在口腔鳞癌发生发展过程中的作用.方法 RT-PCR法选择性扩增11例口腔鳞癌及其癌前损害、正常组织hMSH2 mRNA片段(316bp),以GAPDH(580bp)为内参对照,半定量测定hMSH2基因的mRNA转录水平.结果口腔鳞癌的hMSH2转录水平较正常组织和癌旁组织显著升高(P<0.05),正常组织与癌旁组织的hMSH2基因转录水平差异无显著性(P>0.05).结论在口腔鳞癌的发生发展过程中,hMSH2基因的转录存在表观遗传学调节.
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表观遗传学与乳腺癌转移
转移是乳腺癌患者致死的主要原因.乳腺癌的发生、发展是多基因协同作用的复杂过程.传统的遗传学是从基因突变的角度探索乳腺癌的发病机制,是基于DNA序列改变的基因异常影响肿瘤的发生、发展.表观遗传学(epigenetics)是指无序列改变的DNA或染色体因修饰作用引起的基因表达改变,它发生在DNA复制后的转录或mRNA的翻译过程,并且能在细胞增殖过程中稳定传递[1].
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胃癌组织和正常胃小凹上皮中抑癌基因E-cadherin hMLH1 APC和MGMT的过甲基化
目的 探讨胃癌组织和癌旁正常胃小凹上皮中抑癌基因启动子区的甲基化状况.方法 采用甲基化特异性PCR(MSP)方法,检测106例手术切除胃癌石蜡标本的胃癌组织和癌旁正常胃小凹上皮中E-cadherin、hMLH1、APC和MGMT4个抑癌基因启动子区的甲基化状态.结果 在胃癌组织中,有1个以上基因甲基化者占72.6%;在正常胃小凹上皮中,有1个以上基因甲基化者占44.3%,二者差异有统计学意义(P＜0.01).甲基化与胃癌组织的Laurén分型、分化程度和pTNM分期均有关(P＜0.05),但与Ming's分型无关(P＞0.05).结论 E-cadherin、hMLH1、APC和MGMT基因启动子区甲基化普遍存在于胃癌组织和癌旁正常胃小凹上皮中,可能是胃癌发生发展的早期事件.
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长链非编码RNA与胃癌关系的研究进展
长链非编码RNA（lncRNA）是一类长度超过200核苷酸的调节性非编码RNA，它通过在表观遗传学、转录和转录后等多个层面调控基因表达过程，从而影响细胞的增殖、分化及凋亡。研究证实， lncRNA在胃癌细胞中异常表达，与胃癌的发生、发展及预后密切相关。文章在介绍lncRNA基本概念的基础上，结合国内外研究现状，对lncRNA在胃癌中的作用、调控机制以及在诊断和治疗中的潜在价值进行综述。
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酒精依赖甲基化敏感基因筛选
目的 探讨候选基因甲基化状态和酒精依赖之间的关联,初步了解表观遗传在酒精依赖病理机制中的作用和意义.方法 运用全基因组甲基化芯片,对63例酒精依赖者(酒精依赖组)及65名年龄、文化程度、地域相匹配的健康对照者(对照组)进行检测和分析.结果 2组基因乙醇脱氢酶1A(ADH1A)、乙醛脱氢酶3B2(ALDH3B2)、5-羟色胺1F(5-HT1F)存在甲基化程度差异性,各基因Delta Beta的绝对值分别为0.207 722,0.254 688,0.188 833,均≥0.17.结论 酒精依赖存在DNA甲基化异常；基因ADH1A、ALDH3 B2、5-HT1F可能参与表观修饰并与酒精依赖的形成相关联.
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阿尔茨海默病的表观遗传学研究进展
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性、不可逆性神经变性疾病,终导致痴呆.其病因及发病机制复杂,包含许多遗传和环境危险因素,数以千计的基因表达的变化、多种致病途径上调,如β淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ)沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、氧化应激、能量代谢异常及细胞周期或凋亡改变[1].除Aβ诱导的突变外,还没有分子和遗传因素引起疾病的绝对外显率.许多拥有AD显著危险因素,Aβ和tau蛋白表达丰富个体却没有发病,即使同卵双胞胎也只有1/2发生AD.因此,近年来兴起的表观遗传学研究为AD病理学的多样性和复杂性提供了整体认识.本文就表观遗传学的主要机制如组蛋白乙酰化、DNA甲基化、核糖体RNA(ribosomal RNA,rRNA)、微小RNA(micro RNA,miRNA)对老化和AD的影响作一综述.
