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脂蛋白脂酶基因多态性与血脂关系的研究进展
脂蛋白脂酶是脂蛋白代谢的关键酶之一.脂蛋白脂酶基因多态性与血脂水平关系密切,并对心血管及其相关疾病的发生发展产生重要影响,因此目前对脂蛋白脂酶基因多态性研究较多,主要集中在HindⅢ、PvuⅡ、S447X酶切位点.本文对脂蛋白酯脂的结构、功能、基因结构及其基因多态性与血脂和心血管及其相关疾病的关系进行了阐述.
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脂蛋白脂酶基因PvuⅡ位点多态性与高脂血症人群膳食干预易感性的关系
为了解脂蛋白脂酶(LPL)基因PvuⅡ位点多态性与高脂血症人群膳食干预效果的关系,从北京市西城区8个社区居民中筛出436名高脂血症患者,分为干预组(248人)和对照组(188人);对两组人群进行血脂谱水平检测、膳食调查、体格检查及LPL基因PvuⅡ位点多态性检测(PCR-RFLP方法),并对干预组进行为期6个月的膳食干预.结果表明与对照组相比,干预组膳食总能量、脂肪供能比及胆固醇摄入量明显降低,血清TC、LDL-C和HDL-C水平明显下降(P<0.05),且LPL-PvuⅡ位点(+/+)基因型携带者TC和LDL-C水平降低幅度大于(+/-)及(-/-)基因型;多元线性回归分析显示膳食干预易感的因素包括LPL(+)等位基因、基限TC、LDL-C水平较高以及超重等.本研究可初步得出LPL基因PvuⅡ位点(+)等位基因与高脂血症人群膳食干预易感性密切相关,但限于研究对象的代表性该结论还需要进一步研究支持.
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VLDL促进脂蛋白脂酶在人肾小球系膜细胞系的表达
目的 探讨人肾小球系膜细胞脂蛋白脂酶(LPL)的表达情况以及极低密度脂蛋白(VLDL)对其表达的影响.方法 用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)、Western blot和放射性间位素标记的脂质体底物法检测人肾小球系膜细胞系(HMCLs)LPL mRNA表达、蛋白合成及酶活性.Western blot检测VLDL对肾小球系膜细胞LPL表达的影响.结果 用HMCLs,在276 bp处可扩增出一条hLPL基因特异的条带;在55 kd处可检测出LPL蛋白特异的条带;经肝素释放后HMCLs培养液中LPL是有活性的,为(0.959±0.022)U/L.VLDL在一定范围内可时间(0～16 h)和剂量(0～100 mg/L)依赖性的刺激HMCLs LPL蛋白表达.结论 在肾小球系膜细胞可表达具有活性的脂蛋白脂酶,且其表达可受VLDL的调节.
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脂质转运和脂酶水解对低密度脂蛋白的修饰作用
采用胆固醇脂转运蛋白(CETP)介导极低密度脂蛋白(VLDL)中甘油三酯(TG)与低密度脂蛋白(LDL)中胆固醇(CH)交换;再行脂蛋白脂酶(LPL)水解LDL中TG,对LDL进行修饰,引起LDL颗粒组成和大小的变化,探讨体内小而致密的LDL形成的可能途径,及易于致动脉粥样硬化(As)作用的机制.结果示CETP介导的脂质转运使LDL中TG含量增加,CH降低,颗粒直径轻微变大;再经LPL水解的共同作用,LDL中TG含量降低,颗粒变小.同时LDL中载脂蛋白B(apoB)免疫反应性也发生相应的变化,LDL中TG含量同apoB免疫反应性高度负相关.认为大而轻的A型LDL经修饰作用可转变为小而致密的B型LDL,富含TG的LDL不易于通过apoB受体途径清除,更易于氧化.
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C-MYC和LPL基因与前列腺癌的研究进展
前列腺癌中常见的细胞遗传学改变是8号染色体异常,定位于8q24的C-MYC基因和8p22的LPL基因在前列腺癌的发生发展中起重要的作用.它们可能是新的前列腺癌预后因子和有前途的治疗靶点.
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糖基化磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1——影响血浆甘油三酯代谢的新基因
近年研究发现,脂蛋白脂酶( lipoprotein lipase,LPL)水解血浆富含甘油三酯的脂蛋白这一脂解过程中,糖基化磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein-binding protein 1,GPIHBP1)起到了非常重要的作用.它能够结合LPL和乳糜微粒,发挥脂解平台的作用；同时它也参与LPL向毛细血管内皮细胞的转运.GPIHBP1基因敲除小鼠和GPIHBP1基因突变的病人发生严重高乳糜微粒血症.GPIHBP1的发现丰富了人们对于血浆脂蛋白代谢的认识,并为治疗高乳糜微粒血症提供了新的途径.
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LPL和Angptl4在糖尿病性心脏病发生发展中作用的研究新进展
糖尿病性心脏病是糖尿病的主要并发症,脂质代谢紊乱是糖尿病性心脏病发病机制之一.脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)是水解血浆中富含甘油三酯脂蛋白的关键酶.糖尿病早期,机体葡萄糖利用不足、糖耐量降低,LPL水解甘油三酯生成游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)是心肌能量的主要来源.糖尿病中期,心肌细胞启动AMPK-p38MAPK/Hsp25-HPA-Notch信号通路进一步促进FFA生成为心肌供能.糖尿病晚期,过多FFA启动一系列机制诱导胰岛β细胞凋亡,使细胞内产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)增多,通过促进缺氧诱导因子1α(hypoxia induciblefactorl,HIF-1α)合成上调血管生成素样蛋白4(angiopoietin-like protein 4,Angptl4)表达,降低LPL活性,从而破坏心肌脂代谢稳态.本文主要综述LPL和Angptl4在糖尿病性心脏病发生发展中的可能作用.
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富含甘油三酯脂蛋白代谢相关基因与冠心病
以血浆低密度脂蛋白胆固醇过高和高密度脂蛋白胆固醇过低为特征的血脂代谢异常是冠心病（coronary heart disease，CHD）公认的危险因素，而富含甘油三酯脂蛋白（triglyceride-rich lipopro-teins，TRLs）与 CHD 的关系仍没有明确的定论。本文将从分子遗传学视角，综述新与 TRLs 代谢相关的载脂蛋白、酶及调节因子等候选基因突变对 CHD 影响的研究进展，以期为今后 CHD 的病因学及发病机制研究提供参考。
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脂蛋白脂酶基因Ser447-Thr多态性与老年人群血脂关系的探讨
目的探讨脂蛋白脂酶基因中常见多态性位点Ser447-Thr基因多态性与老年人群血脂水平的关系.方法应用多聚酶链反应方法和限制性片段长度多态性技术,确定152例老年人的Ser447-Thr-LPL基因型,并测定血脂.结果 LPL基因Ser447Ter突变杂合子(CG型携带者)和纯合子(GG型携带者)血甘油三酯浓度低于无Ser447Ter突变者,(p<0 01);前者高密度脂蛋白胆固醇水平高于后者,(p<0 05).结论 LPL基因Ser447-Thr多态性与老年人群血脂间存在一定的关联.
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前列腺癌8号染色体改变与Gleason评分之间的相关性
目的 探索前列腺癌8号染色体数目增加及c-myc基因和脂蛋白脂酶(LPL)基因状态和发生频率,分析8号染色体改变与前列腺癌Gleason评分之间的相关性及其在前列腺癌发生发展中的作用.方法 采用ProVysionTM三色探针组合,以荧光原位杂交(FISH)方法检测34例未经临床治疗的前列腺癌穿刺组织石蜡切片标本的8号染色体改变,其中包括Gleason评分5分者1例,6分者10例,7分者14例,8分者4例,9分者5例,并进行8号染色体各种异常之间及其与前列腺癌Gleason评分级别之间的关联性分析.结果 8号染色体增加为17/34(50%),c-myc基因拷贝数增加为21/34(61.8%),LPL单体为15/34(44.1%),c-myc基因扩增为23/34(67.6%),LPL基因缺失为21/34(61.8%),同时具有LPL基因缺失和c-myc基因扩增为16/34(47.1%),至少有其中一种遗传学异常者为29/34(85.3%).8号染色体增加与Gleason评分级别增高呈明显的正相关关系(P=0.0006);c-myc基因拷贝数增加与Gleason评分级别增高呈正相关关系(P=0.0035);LPL缺失与Gleason评分级别增高呈负相关关系(P=0.0383);调整年龄后,除了上述三个变量与Gleason评分级别的相关关系仍然存在以外,c-myc基因扩增与Gleason评分级别增高也呈现正相关关系(P=0.0462).结论 8号染色体数目增加、c-myc基因拷贝数增加、c-myc基因扩增和LPL基因丢失都与Gleason评分级别有关,c-myc基因扩增同时伴有LPL基因缺失也是前列腺癌的遗传学特征之一,提示8号染色体异常可能与前列腺癌的发生和进展有关.
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Akt与Lpl在高脂饮食大鼠非酒精性脂肪肝形成中的作用
目的探讨丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)和脂蛋白脂酶(Lpl)在高脂饮食大鼠非酒精性脂肪肝(NASH)形成中的作用.方法 40只雄性Wistar大鼠随机分为8周高脂模型组(n=10)、8周正常对照组(n=10)、12周高脂模型组(n=10)以及12周正常对照组(n=10),检测血脂、胆固醇、血糖、胰岛素,并计算胰岛素抵抗指数(IRI);病理学免疫组化检测Akt和Lpl在肝脏的表达;透射电镜观察肝脏的形态学改变.结果 8周高脂模型组大鼠均个体肥胖,形成NASH,肝脏呈现体积增大、外形饱满圆钝、色泽灰黄、切面油腻、质地较脆等特点,并伴有高脂血症,以及肝细胞脂肪变性、肝小叶内炎症细胞浸润和肝细胞坏死;Akt和Lpl在肝脏表达明显减弱,且随着喂养时间的延长,血脂、胆固醇、血糖、胰岛素、IRI均渐进增高,而胰岛素敏感指数(ISI)降低,胰岛素抵抗形成,各组数据均与正常对照组有非常高度显著性差异(P＜0.0001).结论高脂喂养大鼠8周即可形成脂肪肝及胰岛素抵抗,致胰岛素活性和Lpl活性降低,脂肪分解障碍.
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LPL基因突变与高甘油三酯血症相关性研究进展
高甘油三酯血症是导致动脉硬化和冠心病的主要危险因素之一。近年来研究发现除了环境饮食因素外，遗传因素在高甘油三酯血症、动脉硬化和冠心病的发生过程中起重要作用。脂蛋白脂酶（LPL）作为脂质代谢的关键酶，主要催化乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的甘油三酯水解，释放游离脂肪酸供机体利用。大量研究表明高甘油三酯血症、糖尿病和冠心病患者都存在LPL基因突变。在高甘油三酯血症患者中 LPL 常见的基因突变主要是 Asp9Asn、Asn291Ser、Trp86Arg、Gly188Glu、Pro207Leu、Asp250Asn、Asn318Ser和Ser474X等。实验研究表明LPL发生基因突变后影响其蛋白的质量和降低脂蛋白酶活性，造成高甘油三酯血症，并由此引起动脉硬化、冠心病及胰腺炎风险增加。本文综述了LPL基因的结构、功能、酶学特性以及LPL基因突变及其在高甘油三酯血症和冠心病发病中的研究进展。
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广西黑衣壮族人群脂蛋白脂酶基因多态性与血脂水平关系的研究
目的 探讨广西黑衣壮族人群脂蛋白脂酶(LPL)基因PvuⅡ多态性及其与血脂水平的关系.方法 采用整群抽样方法对325名20～80岁黑衣壮族人群的血压、身高、体重、体重指数、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白(apo)A1、apo B及apo A1/apo B比值进行测定;用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCRRFLP)和直接测序法检测LPL-Pvu Ⅱ位点基因型及等位基因分布频率,分析LPL-Pvu Ⅱ基因型与血脂和apo水平的关系.并将其结果与当地的331名汉族人群作比较.结果 黑衣壮族人群TC、TG、LDL-C和apo B水平显著低于汉族人群[分别为(4.57±0.97)mmol/L比(4.79±0.99)mmol/L,P＜0.01;(1.16±0.95)mmol/L比(1.31±0.97)mmol/L,P＜0.05;(2.30±0.68)mmol/L比(2.52±0.77)mmol/L,P＜0.01;(0.87±0.21)g/L比(0.95±0.22)g/L,P＜0.01],而HDL-C水平和apoA1/apo B比值则显著高于汉族人群[分别为(2.17±0.51)mmol/L比(2.01±0.47)mmol/L,P＜0.01和(1.88±1.03)比(1.67±0.78),P＜0.01],apo A1水平与汉族人群比较差异无统计学意义[(1.47±0.14)g/L比(1.45±0.15)g/L,P＞0.05].黑衣壮族人群含LPL-Pvu Ⅱ酶切位点(P+)和不含该位点(P-)等位基因频率分别为52.92%和47.08%,汉族人群P+和P-等位基因频率分别为58.46%和41.54%(P＜0.05).黑衣壮族人群P+P+、P+P-和P-P-基因型的分布频率分别为23.08%、59.69%和17.23%,汉族人群P+P+、P+P-和P-P-基因型的分布频率分别为29.31%、58.31%和12.38%(P＞0.05).黑衣壮族和汉族人群LPL-Pvu Ⅱ不同基因型亚组间的血脂及apo水平比较差异均无统计学意义(均P＞0.05).结论 广西黑衣壮族人群LPL-Pvu Ⅱ等位基因频率与汉族人群比较有显著差异,但P+P+、P+P-和P-P-基因型频率与汉族人群比较差异无统计学意义,两民族人群LPL-Pvu Ⅱ多态性对血脂水平无明显影响.
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实时定量逆转录PCR检测慢性淋巴细胞白血病中脂蛋白酯酶mRNA的表达及临床意义
目的 研究慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者脂蛋白酯酶(LPL)表达情况,探讨LPL在CLL预后中的意义.方法 采用基于Taqman探针技术的实时定量逆转录PCR(qRT-PCR)方法检测62例CLL患者及10名健康对照者外周血标本中LPL的表达水平.对LPL表达水平与免疫球蛋白重链可变区(IgVH)基因突变、ZAP-70蛋白和CD38表达等预后因素进行相关性分析.采用ROC曲线确定LPL表达的佳分界值,计算其对IgVH突变情况的阳性及阴性预测值.结果 qRT-PCR标准曲线的R2均≥0.990,敏感度可以检测到102拷贝/μg RNA,批内差及批间差变异系数(CV)均小于5%.62例CLL患者LPL表达水平中位数为0.006 0(0～0.737 0).在10名健康对照者中LPL均不表达或低表达,LPL中位表达水平为0(0～0.000 4).在经CD19磁珠分选后的3份CLL患者标本中,LPL相对表达量分别为0.036 0、0.075 0和0.197 0,与分选前表达水平(分别为0.024 0、0.074 0和0.225 0)相似.LPL表达水平与IgVH基因突变情况相关(r=0.45,P<0.05),无突变患者的LPL中位表达水平为0.006 0(0.000 7～0.110 0),明显高于突变患者的LPL中位表达水平[0.002 0(0.000 2～0.027 0)],差异有统计学意义(U=96.5,P<0.05);LPL表达水平与ZAP-70(r=0.38,P<0.05)及CD38(r=0.43,P<0.05)均显著相关.按照IgVH突变情况作为标准对LPL表达水平做ROC曲线分析,确定佳分界值为0.036 0,敏感度为66.7%,特异度为72.4%,对IgVH突变情况阳性预测值(无突变)为51.8%,阴性预测值(有突变)为83.3%.结论 qRT-PCR方法检测LPL表达敏感可靠.LPL表达水平与CLL重要预后因素IgVH基因突变、ZAP-70、CD38密切相关,并可较准确地预测IgVH突变情况,在CLL的预后中具有重要价值.
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酶联免疫法测定脂蛋白脂酶的建立与应用
脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)是参与血浆脂蛋白代谢的一个关键酶,LPL基因突变,导致LPL缺乏或活性降低,均可表现出不同程度的脂蛋白代谢紊乱,动脉壁上的LPL与动脉粥样硬化的发生发展有一定的相关性[1].LPL在体内分布广泛,研究不同组织细胞中LPL的表达有助于探索LPL生理功能及致病机理.然而LPL含量较低,难以用一般的化学法检测.Kimura等[2]曾用抗LPL的单克隆抗体建立了酶联免疫吸附试验检测LPL,但未广泛应用.我国在应用免疫学方法测定LPL方面也未见有报道.为探寻一种简便、快速、灵敏的检测LPL的方法,制备了兔抗人和鸡抗人LPL多克隆抗体,拟建立ELISA双抗夹心法测定LPL的方法.
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脂酶对实验性高脂血症性急性坏死性胰腺炎的影响
目的 探讨脂蛋白脂酶(LPL)和肝脂酶(HL)对实验性高脂血症性急性坏死性胰腺炎(HLANP)的影响.方法 通过高脂饲料喂养4周,胆胰管内逆行注射5%牛磺胆酸钠溶液诱导大鼠HLANP模型.72只大鼠按数字随机法分为HLANP组和急性坏死性胰腺炎(ANP)对照组,每组又分为造模后0、3、6、12、24、48 h 6个时间点,每个时间点6只.榆测血清淀粉酶、胆固醇、三酰甘油(TG)、游离脂肪酸(FFA)、LPL和HL水平;观察胰腺组织病理学和超微结构改变;RT-PCR检测胰腺HL mRNA表达;免疫组化方法检测胰腺HL蛋白表达.结果 HLANP组和对照组大鼠血清淀粉酶在12 h达峰值,均值分别为7 176 U/L和6 366 U/L,较基础水平显著升高(P<0.05);HLANP组0～12 h的血清胆固醇水平均高于相应时问点的对照组(P<0.05或P<0.01),TG仅0 h点两组相差显著(P<0.05),分别为(1.19±0.49)mmoi/L和(0.32±0.14)mmol/L;HLANP组FFA水平与对照组无显著差异;HLANP3 h组大鼠血清LPL和HL活性分别为(17.5±7)U/L和(18.6±3.9)U/L,显著高于对照组的(8.9±3.4)U/L和(9.5±2.1)U/L(P<0.05).HLANP组大鼠3、6、24、48 h的胰腺组织坏死程度均显著高于同时点对照组(P<0.05);HLANP组大鼠胰腺腺泡细胞出现脂滴沉积、粗而内质网扩张、酶原颗粒减少和线粒体肿胀.HLANP 3、6 h组大鼠胰腺HL mRNA表达分别为1.1±0.09和0.89±0.08,均显著高十对照组的0.1l 4-0.01和0.15±0.03(P<0.05);HLANP组和对照组大鼠胰腺腺泡细胞在ANP前未见HL蛋白表达,诱导ANP后均可见HL蛋白强阳性表达.结论 HIANP大鼠脂酶(LPL和HL)的表达增高,其血清蛋白含量增高,导致脂质分解,加重ANP.LPL和HL可能是加重HLANP的关键的脂质代谢酶之一.
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甘油三酯脂酶家族中的新成员--内皮源性脂酶
脂酶是一种水溶性的酶,能水解甘油三酯、磷脂和胆固醇酯等一些非水溶性物质中的酯键,对食物中脂肪的吸收、平衡能量和血浆脂蛋白的代谢起着重要的作用.对脂酶的研究已有150多年的历史,到目前已发现多种具有上述功能的酶,这些酶不仅功能相似,而且氨基酸序列和基因结构相近,由于初发现的酶主要以甘油三酯为作用底物,所以将这些脂酯统称为甘油三酯脂酶基因家族.其成员包括胰脂酶(pancreatic lipase PL)、脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase LPL)和肝脂酶(hepatic lipase HL)、胰脂酶相关蛋白1、胰脂酶相关蛋白2、磷酯酰丝氨酸磷脂酶A1等.新近,这个家族又迎来了一个新的成员,该家族中唯一由内皮细胞合成的脂酶--内皮源性脂酶(endothelial lipase EL).本文就内皮源性脂酶的基因结构、分布、功能做一综述.
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脂蛋白脂酶与冠心病
脂蛋白脂酶(LPL)是血浆脂蛋白代谢过程中的关键酶,主要催化富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒、极低密度脂蛋白)核心中甘油三酯的水解.任何原因造成的LPL活性改变必将引起机体脂代谢紊乱,出现以高甘油三酯血症为基础的多种脂蛋白含量及亚组分的改变,主要表现为高密度脂蛋白胆è固醇水平下降及小密低密度脂蛋白生成增加,进而使冠心病发生的危险性升高.近年来关于LPL基因变异引起其活性改变的研究已取得初步进展,LPL基因已被列为与冠心病发病有关的重要候选基因之一,但还有待于进一步深入研究以得到更全面的认识.
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脂蛋白脂酶基因S447X及HindⅢ位点多态性与冠心病的关系
目的:探讨脂蛋白脂酶(LPL)基因S447X及HindⅢ多态性与冠心病的关系.方法:对249例经冠状动脉造影证实为冠心病的患者及167例经冠状动脉造影证实无冠状动脉病变的对照者进行研究,采用酶法测定血脂各项水平,采用多聚酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)分析LPL基因中S447X及HindⅢ多态性.结果:冠心病组与对照组比较,LPL S447X及HindⅢ基因型及等位基因分布频率均无显著性差异,P＞0-05.而按血浆TG水平分组可见低TG组(TG＜1.7mmol/L)的SX/XX基因型频率及X等位基因频率均明显高于高TG组(TG≥1.7mmol/L),P＜0.05.且低TG组中SX/XX基因型与SS基因型比较各项血脂水平(sLDL除外)均有显著性差异,P＜0.05.结论:S、X、H+、H-等位基因频率在冠心病组及对照组之间无明显差异.LPLS447X及HindⅢ多态性并不是冠心病发病的独立危险因素,但S447X变异由于对血脂代谢产生了有益的影响(TC、TG、LDL-C、sLDL、VLDL-C及ApoB水平均降低,HDL-C升高)因而可被认为是冠心病的保护因素之一.
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脂蛋白脂酶基因缺陷加重小鼠1型糖尿病肾病的早期进展
目的 探讨脂蛋白脂酶(LPL)基因缺陷对小鼠1型糖尿病(T1DM)肾病早期病变的影响.方法 雄性LPL基因缺陷杂合子(LK)和野生型(WT)小鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ),造成T1DM模型后4个月检测相应指标的改变.结果 糖尿病组血糖、血浆TG及TC、肾重/体重比、肌酐清除率(Ccr)、24 h尿白蛋白(UAlb)含量、肾小球表面积均高于非糖尿病组.糖尿病LK组(DLK)与糖尿病WT组(DWT)相比,血浆TG水平、UAlb及血压均增高(P＜0.05).与TG合成相关的核转录因子固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)基因在DLK组比DWT组表达明显增加(P＜0.05),但肾TG含量无改变.结论 LPL基因缺陷促进T1DM小鼠UAlb含量及血压升高,加重T1 DM早期的进展.
