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氨基酸疗法治疗先天性心脏病合并肺动脉高压机制及前景
近年来,心脏外科手术的进步使先天性心脏病(简称先心病)心脏缺损早期修补实现可行,但先心病合并肺动脉高压(PAH)及随之进展的慢性心功能衰竭(CHD)仍是临床面临的一个非常棘手的问题.艾森曼格综合征(Eisenmenger syndmme)是PAH严重的表现形式,并可致病死率明显上升,同时也影响患儿的生存质量.
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L-精氨酸防治胎儿宫内发育迟缓的疗效和机制
目的 探讨L-精氨酸(L-Arginine,L-Arg)防治胎儿宫内发育迟缓的疗效,并阐明其治疗机理.方法 被动吸烟法建立IUGR孕鼠模型,20只IUGR孕鼠随机分为非干预组和干预组,另选10只孕鼠作为正常对照组.在IUGR孕鼠妊娠的第7～20天给予干预组L-精氨酸.第21天处死孕鼠,测定胎仔体重,鼻-臀长和重量系数,分别测定妊娠末期孕鼠血中NO、ET-1含量和尿液中8-epi-PGF2α的含量.结果 干预组胎仔的体重明显增加(P＜0.01),孕鼠血清NO水平明显升高(P＜0.01),血浆ET-1明显降低(P＜0.01),NO/ET-1明显升高(P＜0.01),尿液中8-epi-PGF2α的含量明显降低(P＜0.01).结论 L-Arg能调节IUGR孕鼠体内NO/ET-1失衡,改善胎盘-子宫-胎儿的血供,减轻其体内的脂质过氧化作用,对IUGR具有较好的干预效果.
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L-精氨酸对不同程度缺氧大鼠肺组织保护作用的差异分析
目的观察L-精氨酸(L-Arg)对不同程度缺氧大鼠肺组织保护作用差异的影响.方法采用急性缺氧制备大鼠缺氧性肺动脉高压模型,分别记录L-Arg对缺氧引起体循环和肺循环阻力等指标变化.结果L-精氨酸能有效改善10%O2组和7%O2组肺动脉压的升高,同时可以看出L-精氨酸能有效降低肺组织MDA含量.结论 L-精氨酸对不同程度缺氧的大鼠肺组织保护作用存在差异.
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L-精氨酸对急性冠脉综合征患者的治疗作用
目的通过观察L-精氨酸(L-Arg)对急性冠脉综合征(ACS)患者血管内皮功能和心律失常的影响,来评价L-Arg对ACS患者的治疗作用.方法 67例ACS患者被随机分到对照组和L-Arg治疗组.所有患者于入院时及用药7d后取静脉血,测定一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、C-反应蛋白(CRP)浓度.每天心电监护记录各种类型的心律失常.结果治疗7d后,L-Arg治疗组NO高于对照组(P<0.05),ET-1、CRP低于对照组(P<0.01),心律失常发生率明显减少(P<0.05).结论 L-Arg能够改善ACS患者血管内皮功能,降低心律失常的发生率.L-Arg对ACS患者有治疗作用.
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活血清解汤对急性胰腺炎大鼠细胞因子的调节作用
目的:探讨活血清解汤对急性胰腺炎大鼠细胞因子的调节作用.方法:将50只SD雄性大鼠随机分为5组:正常组、AP模型A组(模型A组)、AP模型B组(模型B组)、活血清解汤A组(治疗A组)、活血清解汤B组(治疗B组).采用经腹腔注射L-精氨酸制作大鼠急性胰腺炎模型,经注胃管给予生理盐水或中药,每12h 1次.正常组、模型A组、治疗A组分别于造模后24h处死;模型B组、治疗B组分别于造模后48h处死.分别取血查血清淀粉酶、IL-1α、IL-6、IL-10.结果:造模后24h模型组和治疗组血清淀粉酶、IL-1α、IL-6均较正常组明显升高(P＜0.01),但治疗A组较模型A组低,同时仅治疗A组IL-10较正常组高(P＜0.01).造模后48h,模型B组和治疗B组淀粉酶水平下降至正常水平:IL-1α、IL-6、IL-10水平继续上升,但治疗B组IL-1α、IL-6水平较模型B组低而治疗B组IL-10水平较模型组高(P＜0.01).结论:炎症细胞过度激活,过度分泌炎性细胞因子而抗炎细胞因子相对不足,免疫功能和细胞因子网络紊乱可能是急性胰腺炎发病的重要因素之一.中药活血清解汤能控制过度的炎性反应状态,维持细胞因子网络平衡,起到治疗急性胰腺炎作用.
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L-精氨酸和氨基胍对实验性脑缺血损伤的影响
目的观察一氧化氮(nitric oxide,NO)供体L-精氨酸(L-arginine)和一氧化氮合酶抑制剂氨基胍(aminoguanidine,AG)对实验性大鼠局灶性脑缺血损伤的治疗作用以及一氧化氮在脑缺血损伤中的作用规律.方法用线栓法建立大鼠大脑中动脉脑缺血(MCAO)模型后注射L-精氨酸和AG,研究大鼠脑缺血后脑梗塞体积变化;脑组织中NO、丙二醛(MDA)含量和一氧化氮合酶(NOS)、超氧化物歧化酶(SOD)活性的变化;缺血脑组织病理变化.结果单独给予L-精氨酸或氨基胍均可明显缩小脑梗塞体积,明显降低缺血脑组织MDA含量,增强SOD活性;L-精氨酸还可明显增加缺血脑组织NO含量,氨基胍可明显抑制缺血脑组织NOS活性;L-精氨酸与氨基胍合用时,上述各项指标与缺血组比较无明显变化.结论 L-精氨酸与氨基胍分别单独应用,对脑缺血性损伤具有治疗作用,两药合用则无明显效果.
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不同孕期应用L-精氨酸对IUGR鼠影响的研究
目的:通过不同孕期应用L-精氨酸对IUGR鼠影响的研究,探讨治疗IUGR的佳临床时机.方法:通过被动吸烟法建立IUGR的动物模型.于不同孕期应用L-精氨酸,然后观察其对孕鼠胎仔生长的影响及两者的疗效差别.结果:应用L-精氨酸后,无论中期用药组还是晚期用药组,其胎鼠平均体重[中期组(2.572±0.244)g,晚期组(2.390±0.320)g]均与模型组的胎鼠平均体重[模型组(2.210±0.164)g]有显著差异(P值均＜0.001),同时孕中期治疗效果要明显优于晚期的治疗效果(P＜0.001).结论:用被动吸烟法建立IUGR动物模型可行;L-精氨酸的应用降低了IUGR发生率,使IUGR胎仔的平均体重增加,且中期应用其效果要优于晚期.
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L-精氨酸对缺血缺氧脑组织内皮素的影响
目的:观察L-精氨酸(L-Arg)和N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)对缺血缺氧鼠脑组织内皮素(ET)的影响.方法:在鼠脑缺血缺氧前应用一氧化氮(NO)底物和外源性一氧化氮合酶抑制剂L-NAME,观察缺血缺氧后脑组织ET的变化.结果:L-NAME组与缺血缺氧组比较,脑组织ET含量明显增加(P＜0.05),脑水肿明显;而L-Arg用药组与缺血缺氧组比较,脑组织ET含量明显减少(P＜0.01),脑水肿减轻.结论:L-Arg对缺血缺氧脑组织有保护作用,可能与抑制缺血缺氧脑组织ET的产生有关.
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L-精氨酸治疗妊娠期高血压疾病合并胎儿生长受限的临床观察
目的:通过L-精氨酸治疗对妊娠高血压疾病合并胎儿生长受限相关因素的临床观察,探讨L-精氨酸对胎儿生长受限的治疗效果.方法:将妊娠高血压疾病合并胎儿生长受限患者60例,随机分为常规治疗组(A组)30例,L-精氨酸治疗组(B组)30例,另外20例正常妊娠组为对照组(C组),孕期定期用B型超声监测三组胎儿生长发育参数、脐血流参数,产后比较新生儿出生体重和围产儿结局.结果:①生长参数:治疗后A组与B组比较,B组双顶径(BPD)、股骨长(FL)及腹围(AC)的增长幅度较高,P<0.05.②脐血流参数:治疗后A组与B组比较,B组快速血流比值(FBVR)较高(P<0.05);B组搏动指数(PI)、阻力指数(RI)较低(P<0.05).③新生儿生体重和围产儿结局:B组的治愈率(73.3%),显著高于A组治愈率(43.3%)(P<0.05),新生儿平均出生体重高于A组,小于胎龄儿(SGA)的发生率低于A组.结论:L-精氨酸治疗较常规治疗疗效更显著,能更好地增加胎儿体重,促进胎儿发育,值得临床推广.
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L-精氨酸治疗胎儿发育迟缓的临床观察
目的:探讨L-精氨酸(L-Arg)治疗胎儿宫内生长受限(FGR)的疗效.方法:选择符合入选条件的100例FGR患者随机分为对照组和观察组,对照组给予5%葡萄糖500 ml、复方氨基酸250 ml静滴;观察组给予L-精氨酸20 g+5%葡萄糖500 ml、复方氨基酸250 ml静滴.观察随访治疗1个月后宫高、腹围和胎儿的双顶径,比较两组的新生儿体重及出生窒息情况(Apgar评分<7分)和胎盘重量.结果:观察组治疗后宫高、腹围、双顶径、胎盘平均重量及新生儿体重均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),观察组新生儿窒息发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01).结论:L-Arg治疗FGR能有效地改善胎儿生长发育受限状况,值得临床推广应用.
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L-精氨酸对肝硬化腹水的治疗
观察L-精氨酸对肝硬化腹水的治疗,选择肝硬化腹水患者30例,健康对照10例;L-精氨酸30g加入无菌注射用水300ml中静点,观察用药前后血压、尿量、尿钠排泄、血浆中心房利钠因子(ANF)、环磷鸟苷(cGMP),尿中cGMP及一氧化氮(NOx)的排泄,观察19例肝硬化腹水患者长期(2周)静点L-精氨酸对腹水的疗效.结果表明,L-精氨酸可使肝硬化腹水患者收缩压、舒张压均降低,尿量、尿钠排泄增加;血浆ANF、cGMP均增加;尿中cGMP及NOx的排泄量增加.长期用L-精氨酸患者尿量明显增加,腹围明显缩小.提示L-精氨酸对肝硬化腹水有治疗作用,其作用机理可能与其产生一氧化氮增加,从而使肾血管扩张而利尿、利钠有关.
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依那普利阻抗高钠盐饮食引发高血压的实验研究
目的探讨血管紧张素转化酶抑制剂依那普利对高钠盐饮食引发高血压可能的阻抗作用及其机理.方法雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠40只,体重(174±23)g,随机分为正常对照组(NC)、高钠盐组(HS)、高钠盐+L-精氨酸组(HS+Arg)和高钠盐+依那普利组(HS+En),每组10只.各组均饲喂普通饲料,但NC组饮用去离子水;HS组饮用1.5%氯化钠溶液,HS+Arg组和HS+En组分别饮用L-精氨酸(4 g·kg-1·d-1)、依那普利(30 mg/·kg-1·d-1)1.5%氯化钠溶液.实验第8周末大鼠用戊巴比妥钠(50 mg/kg体重,腹腔注射)麻醉,静总动脉插管测量血压,开腹抽取腹腔静脉血及剖取肾脏.采用化学法测定NO3-/NO2-(Nox),用放免法测定血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和内皮素-1(ET-1).结果与NC组比较,HS组大鼠血压显著升高(P＜0.001).体重、肾重、肾重/体重比率均明显增加,血浆和肾组织Nox和AngⅡ含量均明显降低;与HS组比较,HS+Arg组及HS+En组大鼠血压、体重、肾重均明显下降(P<0.05),血浆和肾组织Nox和AngⅡ含量皆明显升高,均与NC组相近.结论高钠盐损害内皮功能,引起NO生成减少及AngⅡ生成增加,导致血压升高,依那普利与L-精氨酸一样具有对抗高钠盐引发高血压的作用.
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桃核承气汤对重症急性胰腺炎模型大鼠炎症因子的调控作用及机制
目的：探讨重症急性胰腺炎（SAP）模型大鼠不同时间点炎性因子的变化情况及桃核承气汤对其影响和作用机制。方法将90只SD大鼠随机分为空白对照组、SAP模型组、桃核承气汤组、奥曲肽组、桃核承气汤＋奥曲肽组。除空白对照组外，其余各组采用20％ L－精氨酸腹腔注射制备大鼠SAP模型，每组于12、24、48 h三个时间点各处死6只大鼠，采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子（ TNF）－α、白细胞介素（ IL）－6、IL－10表达水平，生化分析仪检测血清淀粉酶（AMY）、Ca2＋水平，采用HE染色观察胰腺病理变化。结果与空白对照组相比，SAP模型组各时间点大鼠血清TNF－α、IL－6、IL－10水平均显著升高（P＜0．05）；三个治疗组与SAP模型组各检测标本组间比较有统计学差异，且胰腺出血坏死及炎症细胞浸润明显减轻（P＜0．05）；桃核承气汤、奥曲肽对减轻SAP大鼠炎症因子及胰腺病理变化的主效应有统计学意义（P＜0．05），但两药合用不存在交互作用（P＞0．05）。结论桃核承气汤能明显减少SAP大鼠TNF－α、IL－6等炎性因子的释放，提高IL－10水平，从而减轻炎症反应并对胰腺及机体起到保护作用，抑制SAP病情的发展。
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超氧化物歧化酶与L-精氨酸联合预处理对大鼠肝缺血再灌注损伤的保护作用
目的 观察L-精氨酸(L-Arg)和超氧化物歧化酶(SOD)两者分别应用和联合应用在大鼠肝缺血再灌注损伤(I/R)中的作用及其机制.方法 将大鼠随机分为假手术组、I/R组、L-Arg预处理组(L-Arg组)、SOD预处理组(SOD组)、L-Arg和SOD联合预处理组(L-Arg+SOD组).治疗组大鼠肝缺血前分别及联合给予L-精氨酸和SOD,再灌注后分别分析血液丙氨酸转氨酶(ALT),天冬氨酸转氨酶(AST)水平;切取肝脏组织测一氧化氮合酶(NOS)、一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)含量;组织病理学观察肝细胞各种病理变化.结果 治疗组ALT、AST活性较I/R组有所降低(P＜0.05),L-Arg+SOD组降低更明显(P＜0.05).和I/R组相比较,治疗组eNOS的表达、NO的量增加(P＜0.05),诱导型NOS(iNOS)表达增加不明显,和I/R组相比较却有所降低,MDA含量显著降低(P＜0.05),以上各项指标在各治疗组中均以L-Arg+SOD组变化更明显(P＜0.05).I/R组示肝组织破坏明显,治疗组明显改善.结论 SOD与L-精氨酸均能够对大鼠肝I/R损伤具有保护作用,两者联用效果更好.
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急性缺血与L-精氨酸干预对大鼠心肌组织一氧化氮合酶基因表达的影响
目的 观察急性心肌缺血状态下大鼠心脏内皮型和诱生型两种一氧化氮合酶表达和左旋精氨酸(L-Arg)对大鼠心脏组织内生型一氧化氮合酶(eNOS)基因表达的影响.方法 60只健康成年SD大鼠随机分为假手术组、缺血组两组.分别取1、2、8、24 h四个不同时间点.采用开胸结扎冠状动脉左前降支的方法建立心肌缺血模型,用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测大鼠心梗后不同时间点及L-Arg(30 mg·kg-1·次-1×3)给药后缺血心肌eNOS mRNA表达;免疫组织化学方法检测冠脉结扎后8 h缺血心肌诱生型一氧化氮合酶(iNOS)蛋白.结果 ①冠脉结扎后2h缺血组大鼠缺血心肌组织eNOS mRNA表达下降(P＜0.05),并持续至结扎后24 h;梗死后24 h组eNOS mRNA表达与结扎后2 h组相比无显著性差异(P＞0.05).②与生理盐水组相比,L-Arg静脉注射可增加冠脉结扎后大鼠缺血心肌组织细胞eNOS mRNA表达(P＜0.05). ③冠脉结扎后8 h,梗死及周围区存活心肌组织细胞出现大量iNOS蛋白表达,而假手术组未见iNOS蛋白表达.结论 ①正常心肌组织有eNOS基因表达,无iNOS蛋白表达;心肌急性缺血刺激早期诱导大鼠缺血心肌细胞iNOS蛋白大量表达.②在心梗早期缺血心肌组织细胞eNOS基因表达减少.③L-Arg静脉用药可增加急性心肌梗死大鼠缺血心肌组织细胞eNOS mRNA表达.
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L-精氨酸对糖尿病大鼠肾脏、大脑、睾丸氧自由基和抗氧化水平的影响
目的探讨L-精氨酸对糖尿病(DM)大鼠肾脏、大脑、睾丸氧自由基和抗氧化水平的影响.方法给大鼠腹腔注射四氧嘧啶制备DM模型,随机分为DM组、L-精氨酸治疗组及正常对照组;用药4 w末处死大鼠,测定肾脏、大脑及睾丸组织一氧化氮合酶(NOS)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性及一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)含量.结果 DM大鼠睾丸NOS活性(P＜0.01)及大脑、睾丸NO含量(P＜0.05,P＜0.001)、肾脏SOD(P＜0.001)、肾脏、大脑、睾丸GSH-Px活性(P＜0.01,P＜0.001,P＜0.05)均较正常对照组显著降低,而肾脏、大脑、睾丸MDA含量均较正常对照组明显升高(均P＜0.001);L-Arg可显著增加DM大鼠肾脏、大脑、睾丸NOS活性和NO含量(均P＜0.001)及大脑SOD(P＜0.01)、大脑、睾丸GSH-Px活性(P＜0.05,P＜0.001),并使肾脏、大脑、睾丸MDA含量显著降低(分别P＜0.01,P＜0.001,P＜0.001).结论 DM大鼠肾脏、大脑、睾丸组织存在脂质过氧化损伤;L-Arg通过提高NO含量,保护抗氧化酶活性,对DM大鼠肾脏、大脑、睾丸组织的氧化应激有一定的减轻作用.
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NO信号通过I-kappaB磷酸化激活人肝细胞内源凝血因子Ⅷ重表达的调控作用
目的：建立一氧化氮（NO）前体化合物 L-精氨酸激活人肝细胞 L02内源凝血因子Ⅷ（FⅧ）重表达的分子细胞生物学模型，探讨 NO信号激活 L02中内源 FⅧ重表达的调控通路及分子基础。方法：取对数生长期 L02细胞随机分为对照组、加药组（L-精氨酸）、抑制剂组（L-NAME和 L-精氨酸）和抑制剂对照组（L-NAME），分别培养12、24、36、48和60 h，采用流式细胞术检测作用48 h后 L02中人 FⅧ蛋白的表达，Griess法检测不同时间点 L02细胞内 NO水平，RT-PCR法检测 L02中人 FⅧ基因、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）基因、核转录因子（NF-κB1）基因和核因子κB（免疫球蛋白κ轻链基因增强子）抑制蛋白α亚基（I-κB alpha）基因的转录水平， Western blotting法检测 L02中人磷酸化 I-kappaB（磷酸化 I-κB）表达水平。结果：流式细胞术检测，加 L-精氨酸培养48 h后L02中出现人FⅧ蛋白的表达。Griess法检测，加药组L02在3、6和12 h内NO表达水平显著增加（P＜0.05），随后又基本恢复到正常水平，正常组、抑制剂组和抑制剂对照组 L02细胞内 NO 水平无变化；RT-PCR检测，加药组 L02中人 FⅧ mRNA转录；对照组、抑制剂组和抑制剂对照组均无人 FⅧ mRNA的转录，加药组 iNOS、NF-κB1和 I-κB alpha转录水平均上升（P＜0.05），对照组、抑制剂组和抑制剂对照组上述基因转录水平均无明显变化。Western blotting 法检测，加入 L-精氨酸后，磷酸化 I-κB表达水平明显增加（P＜0.05），其他组则无此变化。结论：L-精氨酸通过 NO信号通路进而激活 I-κB磷酸化，导致人 FⅧ基因启动子上游调控相关的转录因子 NF-κB1进入胞核从而激活人离体肝细胞 L02中内源人 FⅧ的表达。
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缺氧耐受形成中脑内一氧化氮合成酶及L-精氨酸的变化
目的:探讨缺氧耐受形成中脑内一氧化氮(NO)减少的机理.方法:采用高压液相AccQ.Tag柱前衍生法测定缺氧耐受形成中小鼠脑内L-精氨酸含量,双波长分光光度法测定缺氧耐受形成中小鼠脑内一氧化氮合成酶(NOS)活性.结果:L-精氨酸:1次缺氧组与正常对照组比有升高的趋势,但无统计学意义(P>0.05);2,3,4次缺氧组比1次缺氧组明显下降(P<0.05);2,3,4次缺氧组比正常对照组有下降的趋势,但无统计学意义(P>0.05); 1次缺氧组与正常对照组比NOS活性显著升高;4次缺氧组与1次缺氧组比有下降趋势,但无统计学意义(P>0.05).结论:脑内L-精氨酸含量减少及NOS活性增加的抑制,导致脑内NO合成减少,促进了缺氧耐受性的形成.
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L-精氨酸对人肝细胞中内源凝血因子Ⅷ表达的激活作用
目的 探讨L-精氨酸对人肝细胞LO2中内源凝血因子Ⅷ(Coagulation factorⅧ,FⅧ)表达的激活作用.方法 将LO2细胞分为试验组和对照组,试验组加入L-精氨酸(终浓度为10 mmol/L)分别培养24、36、48和60 h,对照组用等体积的灭菌水取代L-精氨酸培养.采用RT-PCR法检测LO2细胞中人FⅧ基因mRNA的转录水平并测序鉴定,一期法检测细胞培养上清液中人FⅧ的促凝活性(FⅧ:C),Western blot检测24、48 h时相点LO2细胞中人FⅧ蛋白的表达,免疫荧光染色结合激光共聚焦显微镜观察L-精氨酸作用48 h后LO2细胞中人FⅧ的表达.结果 加入L-精氨酸培养36、48、60 h后,LO2细胞中有人FⅧ基因mRNA的转录,而对照组未出现人FⅧ基因mRNA的转录；各时相点两组细胞培养上清液中人FⅧ:C的水平差异均无统计学意义(P＞0.05)；Western blot及激光共聚焦均观察到加L-精氨酸培养48 h后LO2细胞中出现人FⅧ的表达,而对照组细胞中均无人FⅧ的表达.结论 L-精氨酸可激活人正常肝细胞中内源FⅧ的表达.
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可溶性重组人成骨蛋白-1的制备
目的 制备可溶性重组人成骨蛋白-1(rhOP-1),并尝试制备注射制剂.方法 rhOP-1工程菌经发酵表达,收集菌体,提取包涵体,用SP-FF阳离子层析柱纯化.取纯度达95%以上的rhOP-1蛋白,透析复性.加入L-精氨酸作为复性助溶剂,制备成冻干粉末,以不加助溶剂的rhOP-1为对照.将制备的冻干粉末复溶后,观察rhOP-1溶解性,并检测其活性.结果 复性液中加入L-精氨酸的复性rhOP-1蛋白浓度为0.5 mg/ml,回收率可达60%,冻干粉末复溶后,溶解性及rhOP-1活性良好.结论 用此复性方法制备的rhOP-1溶液作为注射剂,有较好的应用前景.
