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中药对血管生成影响的研究进展
血管生成(angiogenesis)是指从已存在的血管床中以出芽方式生长、形成新血管系统,是近年来生命科学领域的研究热点.近年的研究发现,血管生成在生理与病理过程中起了重要作用,受到正向和负向调节信号之间平衡的严密调控,平衡失控,可产生血管生成性疾病(1),例如肿瘤、糖尿病性视网膜病变、风湿性关节炎、银屑病、血管瘤、动脉粥样硬化等疾病都有血管的持续生长,这些基本上都是危害人民身体健康的重大疾病;而血管生成不良,也不能产生很好的应答,如创伤愈合、溃疡愈合、骨伤愈合、微循环障碍等,直接影响病症的治疗.以新生血管为靶点治疗疾病有以下优点:针对已经启动的新生血管,故具有特异性;血管内皮细胞暴露于血流中,药物能直接发挥作用,故剂量小、疗效高、副作用小;内皮细胞基因表达相对稳定,不易产生耐药性.中医药治疗与血管生成相关的病症有着悠久的历史,具有不同于西医的特殊性,并在这些病症的治疗上有着极大的优势.因此开发与血管生成相关的中药新药,在阐明中医基础理论、临床治疗及中药研究中具有十分重要的意义.
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AIRE基因单核苷酸多态性与中国陕西汉族类风湿关节炎关联分析
类风湿关节炎（ rheumatoid arthritis， RA）是一种自身免疫性疾病，成年人发病率约为1％。至今RA病因学及发病机制还不清楚。遗传因素和环境因素及二者的交互作用在RA的发病中起到重要作用。 AIRE基因是一种重要的转录调节器，在胸腺髓质细胞中表达，在胸腺细胞发育及控制胸腺中外周抗原表达负向调节中发挥作用。在日本人群和欧洲人群已证明 AIRE 基因相关易感标签SNP 位点（ rs2075876、 rs1800520、rs760426、rs878081）与 RA 密切相关。本研究通过病例-对照关联研究，分析AIRE基因4个标签SNP位点是否是中国陕西汉族RA人群易感基因位点。
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肿瘤细胞中p53与PLK1相互关系的研究进展
抑癌基因p53是基因组的守护者和准确进行有丝分裂的关键,但在大部分人类肿瘤中由于TP53的突变或p53信号转导通路的失活导致p53功能丢失.PLK1,是有丝分裂和胞质分裂关键性的调控因子,在大部分肿瘤中高表达,并且它的表达常与不良预后相关,提示其可作为治疗靶点的潜能.p53和PLK1之间相互作用,呈负向调节.p53抑制PLK1启动子的转录,而PLK1通过直接结合于p53抑制其功能或通过促进其降解而灭活.PLK1抑制剂以所有迅速分裂的细胞为目标,无论是肿瘤细胞还是增殖的正常细胞.PLK1抑制剂治疗后,在具有野生型p53的肿瘤细胞中p53被激活且诱导强烈的细胞凋亡,然而p53失活的肿瘤细胞中有丝分裂阻滞仅有少量细胞凋亡.此外,具有p53活性的细胞可免受PLK1抑制的细胞毒性.因此,在p53缺失或突变的肿瘤细胞中予以PLK1抑制剂抗肿瘤治疗,并恢复p53功能,将成为有效地抗肿瘤治疗策略.
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泛素-蛋白酶体系统在T细胞免疫和哮喘中的作用
1 泛素-蛋白酶体系统的结构及其功能蛋白的翻译后修饰与基因的转录和翻译一起共同调节蛋白的表达水平和活性,常见的蛋白翻译后修饰包括磷酸化、乙酰化、甲基化等.泛素化是蛋白翻译后修饰的一种,可对细胞功能进行广泛而复杂的调控.泛素化是指在泛素活化酶(Ubiquitin activating enzyme,E1)、泛素结合酶(Ubiquitin conjugating enzyme,E2)、泛素连接酶(Ubiquitin protein ligase,E3)的连续作用下,泛素被连接到目标蛋白上,标记蛋白进入蛋白酶体降解或改变蛋白的活性.泛素化是可逆的,去泛素化酶(Deubiquitinating enzyme,DUB)对泛素化进行负向调节.泛素、E1、E2、E3和蛋白酶体、DUB构成了泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system,UPS)[1].UPS对底物作用的特异性主要由泛素修饰类型、E3和DUB决定.
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ITIM与抗原提呈细胞功能调节的研究进展
负反馈系统的调节使机体对外界环境的免疫应答过程能保持适当的强度,而免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)在负向调节中发挥重要作用.它是构成免疫抑制性受体基本的结构基础.专职抗原提呈细胞(APC)对非己抗原的递呈启动了特异性免疫应答,而表达于APC表面的抑制性受体可抑制APC引起的T细胞活化.通过调节抑制性受体的表达,为自身免疫病和肿瘤或者病毒感染的临床治疗提供了另一个方向.
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天花粉蛋白抑制同种异体混合淋巴细胞反应与诱导IL-9+IL-10/IL-24+Th9细胞间关系的初步探讨
建立同种异体混合淋巴细胞反应(MLR)体系,采用同位素3H-TdR掺入、FACS、Real-time PCR、ELISA、Western blot等方法研究低剂量Tk抑制细胞增殖反应的效果及作用机制.FACS及同位素掺入检测结果显示,低剂量Tk通过非RIP的方式显著抑制MLR的增殖；Real-time PCR及ELISA结果表明,天花粉抑制的增殖体系中较对照组IFN-γ表达水平降低,IL-4、IL-9、IL-10、IL-24表达水平增强；Western blot显示,Tk使得JNK磷酸化增强.以上结果说明Tk显著抑制人同种异体混合淋巴细胞增殖反应,其负向免疫调节作用可能由多种细胞因子、信号通路及T细胞亚群的介导参与.
关键词： 天花粉蛋白 混合淋巴细胞增殖反应 细胞因子 负向调节 -
肿瘤抑制因子CYLD与泛素化及相关疾病研究进展
泛素化是泛素分子在一系列酶作用下,对靶蛋白进行特异性修饰的过程,维持细胞对受组成型调节和环境刺激产生的蛋白质水平.去泛素化则相反,将泛素分子在蛋白质上移除,对其进行负向调节.细胞内蛋白质泛素化和去泛素化调节的动态平衡参与多种细胞病理生理过程.肿瘤抑制因子Cylindromatosis (CYLD)是一种在体内广泛分布的去泛素酶,通过去泛素化信号分子,从而调控细胞内蛋白质泛素化和去泛素化的动态平衡.本文就近年来CYLD与泛素化及相关疾病的研究进展作一综述.
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同种输血介导的免疫抑制作用及预防对策
1 问题的提出Opelz等1973年首先发现了同种输血有益于肾移植患者的移植肾的存活,提出同种输血具有输血介导的免疫调节作用,可抑制宿主对移植肾的免疫排斥反应.一直到80年代初,医学界关注的焦点是同种输血对受血者免疫功能的正面影响.1981年Grant[1]首先根据自己的临床研究提出同种输血可能导致恶性肿瘤手术后癌肿复发率增高的假说.在随后的15年内,大约100篇临床观察恶性肿瘤及30余篇临床观察术后感染与同种输血的关系的文献支持同种输血具有免疫抑制作用[2].许多学者通过临床对照和动物实验证实,同种输血可导致受血者正向调节的细胞因子降低,负向调节的细胞因子增高.这些研究结果表明,其机制可能是同种输血抑制了受血者的免疫功能,尤其是对细胞免疫具有负向调节作用.但仍有一部分学者认为患者癌肿复发或术后感染发生的影响因素较多,并不能完全归因于围手术期同种输血.
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调节性B细胞的研究进展
B细胞主要通过产生抗原特异性抗体、辅助诱导CD4+T细胞活化发挥正向免疫调节作用[1].然而近年动物试验研究表明B细胞可以负向调节免疫反应[2,3],这类B细胞被称为调节性B细胞,并发现缺乏调节性B细胞会导致自身免疫性脑脊髓膜炎、慢性结肠炎、接触性过敏性皮炎、类风湿性关节炎、非肥胖型小鼠糖尿病等疾病的症状恶化.调节性B细胞主要通过产生白细胞介素10(IL-10)或转化生长因子β1(TGF-β1)等细胞因子调节免疫系统.其中产生IL-10的B细胞被称为B10细胞,而占成年小鼠脾脏B细胞1%-3%的CD19hiCD1dhiCD5+B细胞产生的IL-10占B细胞产生IL-10的大部分[4].
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内皮素刺激下人RPE细胞的自分泌调节
目的 检测内皮素(endothelin-1,ET-1)刺激人视网膜色素上皮(retinal pigment epithelial,RPE)细胞后ET-1的自分泌.方法 用体外培养的RPE细胞,经10-11 mol·L-1、10-9 mol·L-1、10-7 mol·L-1 ET-1作用后,用免疫组织化学和原位杂交检测RPE细胞ET-1的表达和一氧化氮合酶1(nitric oxide synthase 1, NOS1)的表达,并用LeicaQ750图像分析仪定量分析表达量;用放射免疫测定检测细胞调理液中ET-1和6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)含量.结果 在未经ET-1作用的RPE中ET-1、ET-1 mRNA和NOS1仅见少量细胞微弱表达,3个浓度ET-1作用24 h后,图像分析在不同浓度ET-1刺激后均检测出ET-1的表达增强,并有浓度依赖性(F=9.511,P＜0.01),NOS1的表达也增强(F=16.113,P＜0.01),两者有直线相关性(r=0.685,P＜0.05).在调理液的检测中,ET-1和6-Keto-PGF1α的含量均随着ET-1作用浓度的增加而增加,各作用浓度两者含量均有统计学差异(前者F=23.67,P＜0.01;后者F=44.431,P＜0.01);并且两者有直线相关性(r=0.85,P＜0.01).结论 ET-1刺激RPE细胞表达并分泌ET-1,同时伴随的NOS1表达增加和6-Keto-PGF1α分泌增加可能是针对ET-1的负向调节作用.
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p16基因甲基化与人类肿瘤
p16基因是重要的抑癌基因,与肿瘤关系密切.它能直接作用于细胞周期,进行负向调节,诱导凋亡.研究表明,p16甲基化可能是p16基因失活的一个重要原因,与肿瘤的发生发展有很大关系.本文拟就p16基因甲基化在肿瘤研究中的进展及肿瘤的预防、早期诊断和基因治疗方面存在的局限性作一综述.
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PTEN肿瘤抑制基因对神经干细胞增殖的调节
目前对神经干细胞增殖的调控机制还不够了解.作为一个肿瘤抑制基因,PTEN通过反向调节类脂第二信使的信号传导过程实现对肿瘤的抑制作用,而PTEN突变导致的功能减弱可引起PIP3的显著升高和AKT信号活化的增强,进而导致细胞凋亡的抑制、细胞过度增殖和肿瘤形成.近一系列体内外研究发现PTEN突变可导致神经干细胞的细胞周期缩短和凋亡减少,提示PTEN对神经干细胞的增殖有负向调节作用.
关键词： PTEN肿瘤抑制基因 神经干细胞 负向调节 -
利用基因敲除小鼠研究细胞因子及前列腺素E2在不同致热原性发热机制中的作用
本文对国外利用IL-1、IL-1R、ICE、IL-1ra\,IL-1RacP\,IL-6\,IL-10\, TNFR、cPLA2、COX及EP基金敲除小鼠研究细胞因子及前列腺素E2在不同致热原性发热机制的作用的研究概况进行了综述.局部感染或炎症如松节油(sc)性发热的机制较为简单,激活的信号转导途径也相当局限,依次由IL-1β、IL-6专一介导,其他细胞因子所起的作用甚微;全身感染/炎症如细菌脂多糖(LPS,ip)诱导发热的机制较为复杂,其中小剂量LPS性发热依赖于IL-6,IL-1可能参与其过程,两者的表达及作用均受到IL-10的调节;大剂量LPS引起的发热则激活较为广泛而复杂的体温调节信号通路,其中包括体温的负向调节和正向调节机制,IL-6依赖性和非依赖性通路,但以后者为主,且这些通道存在复杂的相互诱导、代偿或抑制,其作用因剂量而异.IL-1、TNF及IL-10均参与其机制,其中TNFα和IL-10的作用形式异常复杂,可因剂量差异完全相反.病毒对体温的影响也较为复杂,似乎有IL-1β的参与,并由IL-6介导.上述发热的诱导皆需要AA→PGE2级联反应系统的参与,非PGE2依赖性信号转导系统对之均贡献甚微,但物理性应激反应引起的体温升高似乎例外.
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转化生长因子β的活化调节
转化生长因子β(TGF-βs)是一类具有双向调节功能的生长因子,参与了多种疾病的发生与发展,在调节细胞的生长和分化中起重要作用.TGF-β以无活性pro-TGF-β形式产生,需活化才具生物学活性.其活化主要涉及两步.第一步:pro-TGF-β经过一系列复杂的加工形成latent TGF-β,此过程主要涉及到弗林蛋白酶(Furin)对pro-TGF-β的加工催化,以及Emilinl的负向调节.第二步:latent TGF-β在血小板反应素-1(TSP-1)等蛋白作用下裂解释放活性TGF-β二聚体,此过程受到HSP90β负向调节.进一步了解TGF-β的活化机制有利于从分子水平上开辟新的研究方向及TGF-β的生物学应用.
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骨形态发生蛋白信号通路的负向调节
骨形态发生蛋白(BMP)是多功能的生长因子,具有调节细胞的增殖和分化以及促进骨、软骨和牙组织生成的作用.下面通过细胞外对抗物、细胞内BMP抑制因子和负调节转录因子等内容就BMP信号通路的负向调节研究进展作一综述.
