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人类初级肝细胞在体外长期产生主要凝血因子和凝血抑制因子:临床应用的前景
凝血抑制因子: 临床应用的前景Boost KA, Auth MK, Woitaschek D等人为解决人类肝细胞移植因目前缺乏机能稳定的植入细胞而被阻碍的问题设计了培养条件,即将人肝细胞放置于不同的基质中培养.结果发现: 人类肝细胞在体外培养30 d后,能合成凝血因子(因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和纤维蛋白原)和凝血抑制因子(抗凝血酶Ⅲ和蛋白C),其凝血因子水平在培养后1周时为3%~12%,在4周时为2.5%~5%,达到了生物学上的相关水平. 因此,在这种体外培养人类肝细胞的模型中能维持凝血因子合成与分泌比例的平衡,可能会为凝血因子缺陷患者的肝细胞移植提供新的前景[Liver Int, 2007-08; 27(6):832-844].
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肝细胞移植治疗急性肝功能衰竭的免疫排斥研究
目的 研究肝细胞腹腔移植治疗急性肝功能衰竭的免疫排斥反应.方法 用胶原酶灌注法分离幼猪及BALB/c和C57BL/6小鼠肝细胞；用腹腔注射CCl4的方法建立C57BL/6急性肝功能衰竭模型；将实验动物分为同基因移植组、同种异基因移植组和异种移植组.各组动物肝细胞移植入急性肝功能衰竭小鼠腹腔内,观察受体小鼠存活情况,比较各组动物T细胞亚群、免疫球蛋白水平和细胞因子的变化.结果 ①受体小鼠存活情况:同基因移植组为8/10,同种异基因移植组为6/10,异种移植组为3/10,同基因移植组和同种异基因移植组受体的生存情况明显好于异种移植组(P＜0.05).②T细胞亚群变化:移植后7d内,同基因移植组外周血中CD4+和CD8+T细胞均无明显变化,同种异基因移植组CD4+T细胞于移植后3d时达高峰(P＜0.05),而CD8+T细胞7d内无明显变化,异种移植组CD4+和CD8+T细胞移植后7d内均明显升高,且于移植后3d时达高峰(P＜0.05).③免疫球蛋白水平:同基因移植组血清免疫球蛋白IgM和IgG水平在移植后0.5、1和3d时未见明显变化,同种异基因移植组和异种移植组的IgM在移植后1d时达高峰(P＜0.05),而IgG在移植后3d时达高峰(P＜0.05).④血清细胞因子水平:移植后7d,同种异基因移植组和异种移植组的IFN-γ、TNF-α及IL-2血清浓度明显高于同基因移植组(P＜0.05)；异种移植组的IL-6血清浓度明显高于同基因移植组和同种异基因移植组(P＜0.05).结论 无论同种还是异种肝细胞移植,初期均发生了强烈的CD4+及CD8+T细胞参与的细胞免疫和较强体液免疫反应.
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肝细胞移植治疗急性肝衰竭的研究进展
肝细胞移植(hepatocyte transplantation,HTx)是将正常肝组织分离纯化以获得游离的有活性的肝细胞,通过不同途径定植于适当的靶器官,使之增殖并发挥作用以代替受损的肝脏.肝细胞移植被认为是可以代替肝移植治疗遗传性代谢性肝病和急慢性肝衰竭的有效方法,也可为肝移植手术作术前术后的肝功能支持,在缺乏肝源供体的情况下也可作暂时支持作用[1],延长患者等待肝移植的时间.
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CTLA4-Ig诱导的免疫耐受及其在肝移植和肝细胞移植中的应用
排斥反应尤其是急性排斥反应一直是影响器官、组织、细胞移植成功与否的关键问题,肝移植和肝细胞移植亦不例外.目前解决排斥反应的主要策略是使用免疫抑制剂,但此类药物毒副作用较大,需长期甚至终身服用,增加感染和肿瘤的发生率.在此背景下,诱导移植物免疫耐受成为研究热点.众多研究发现,细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4免疫球蛋白(cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4-immunoglobulin,CTLA4-Ig)通过阻断T淋巴细胞活化的共刺激通路诱导移植物免疫耐受,具有良好的临床应用前景.笔者仅就CTLA4-Ig在诱导移植物免疫耐受中的作用、机制及其在肝移植和肝细胞移植中的应用作一简要综述.
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环孢霉素A联合脾内肝细胞移植治疗急性肝衰竭的实验研究
目的 探讨应用环孢霉素A (CsA)与同种异体肝细胞脾内移植联合治疗大鼠急性肝衰竭的疗效.方法 采用硫代乙酰胺(TAA)诱导大鼠急性肝衰竭模型,24h后随机分为三组:Ⅰ组:脾内注射浓度约为2×107个/mL肝细胞悬液1mL,肌肉注射CsA 10mg/(kg·d);Ⅱ组:仅脾内注射约2x 10’个/mL肝细胞悬液1mL,不用CsA;Ⅲ组:仅脾内注射生理盐水1 mL,作为空白对照.观察各组存活率、肝功能、肝脏病理变化及脾内移植肝细胞的存活情况.结果Ⅰ组、Ⅱ组1周存活率显著高于Ⅲ组(64.7%vs12.5%,P＜ 0.01；56.3%vs12.5%,P＜ 0.01),但Ⅰ组和Ⅱ组之间比较无显著性差异(64.7% vs 56.3%,P＞ 0.05).肝功能及病理情况在Ⅰ组、Ⅱ组有明显改善,尤以Ⅰ组为显著.结论 CsA联合同种异体肝细胞移植能有效治疗大鼠急性肝衰竭,改善TAA诱导的肝衰竭大鼠的存活率,促进肝功能恢复及改善肝脏病理状况.
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成人新生肝细胞移植诱导耿氏大鼠非结合性高胆红素血症长期缓解
Crigler-Najjar综合征I型是一种由尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶完全失活所致、以非结合胆红素水平极度升高为特征的罕见遗传性代谢病。目前，肝细胞移植（HT）被认为是一种治疗Crigler-Najjar综合征的可选治疗方案，但这一治疗方法仍然受移植细胞的质量、较低的植入率以及增生能力所限制。由于其附着能力及黏附分子的表达以及更高的肝前体细胞增殖率，新生肝细胞的移植效果可能会更加优于成年肝细胞。成年以及新生肝细胞将被移植于患有Crigler-Najjar综合征的模型耿氏大鼠，而细胞的植入效果以及增殖情况可以通过免疫荧光来进行研究和对比。此外，大鼠血清中结合性胆红素的水平以及肝脏标本中尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的表达都可以检测到。研究人员展示了新生肝细胞移植对耿氏大鼠的长期纠正作用。相比较于成年细胞，新生细胞在移植后第3天和第6周都分别显示出了良好的植入率以及增殖能力。在整个实验后续6个月的追踪中，移植动物的尿胆红素血症发生率明显下降，而血液中也可以检测到胆红素结合物的表达。蛋白免疫印迹试验以及免疫荧光试验检测也确定了肝脏中UGT1A1的表达。研究人员在本实验中首次论证了在活体内使用新生肝细胞治疗Crigler-Najjar综合征的优势。
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人源干细胞分化的肝细胞移植应用于急性肝衰竭动物模型
背景:对于急性肝脏功能衰竭患者来说,肝细胞移植是挽救生命的一种治疗方法.然而,早期供肝细胞来源不足限制了人源肝细胞移植.本研究评估了干细胞分化的肝细胞样细胞在异种移植的急性肝衰动物模型中的疗效.
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胆管起源的肝前体细胞以及肝脏的再生
肝细胞和胆管细胞的自我更新常伴随肝损伤的发生。随后严重损伤的肝细胞开始加速老化，关于肝前体细胞（HPCs）是否参与肝脏的再生过程目前尚不明确。所以本研究构造了一种经诱导删除了98%以上肝细胞内E3泛素连接酶Mdm2，导致细胞的凋亡、坏死和老化的发生，从而使小鼠模型几乎全部肝细胞都表达p21。该模型对于小鼠的存活至关重要。将HPCs从基因型正常的小鼠体内分离，通过细胞表面标记后可以在体外大量增殖，且表型稳定。然后将获得的HPCs移植入肝细胞经反复剔除Mdm2的成年小鼠肝脏内，从而形成一种无竞争的增殖环境。植入的HPCs显著促进了肝实质细胞功能的恢复以及肝细胞和胆管上皮细胞的再生，发挥了他们在活体内的应用潜力。HPCs因此将有希望成为未来肝病治疗中肝脏或肝细胞移植的选择之一。
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人羊膜上皮细胞移植治疗肝纤维化现状与展望
肝纤维化是慢性肝病发展到终末期肝病的必经阶段.肝星状细胞的激活和增生是肝纤维化发生、发展的中心环节,而转化生长因子β是导致肝星状细胞激活强的细胞因子.因此,下调转化生长因子β的表达和抑制肝星状细胞的活化是防治肝纤维化形成的关键.目前尚无有效方法抑制肝纤维化.近期发现骨髓间充质细胞等肝干细胞能明显抑制转化生长因子β的表达,抑制肝星状细胞的活化.因此,肝干细胞为肝纤维治疗提供了新方法.由于致瘤性、伦理学及细胞来源限制,此类肝干细胞临床应用前景有限.人羊膜上皮细胞源于胎盘,表达干细胞特性,并体外诱导向肝细胞分化,因易获得、数量大、非致瘤性和移植后免疫排斥反应轻,未来更有利于临床应用.
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肝衰竭的诊断和治疗
肝衰竭是临床医生具挑战性的疾病之一.迄今国际上尚无统一的命名、分类和诊断标准.肝衰竭至今尚无特效的治疗方法,目前仍强调内科综合治疗.肝移植已成为治疗肝衰竭切实有效的手段,其它方法包括人工肝支持系统和肝细胞移植.
