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赛罗帕提及其衍生物对两性霉素B脂质体跨大鼠血脑屏障的作用
目的制备赛罗帕提(Cereport,又名RMP-7) 的衍生物并用于修饰两性霉素B脂质体,以提高两性霉素B进入脑组织的能力.方法用改良薄膜超声法制备了两性霉素B脂质体,将RMP-7与DSPE-PEG -NHS{1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-n-[poly (ethylenegly-col)]-hydroxy succinamide,PEG M 3400}连接后用基质辅助激光解吸附飞行时间质谱法(Matrix -Assisted Laser Desorption-Ionization Time-of-Flight Mass Spectrometry,MALDI-TOF-MS)测定产物的分子量以计算二者偶联的比例,然后将所得产物插入两性霉素B脂质体的表面,测定脂质体的粒径,经股静脉给药后用高效液相色谱法测定大鼠的脑、肝、脾、肺和肾等脏器中两性霉素B的浓度.结果两性霉素B脂质体的包封率为(93.51±1.56)%,平均粒径为(55.7±7.1) nm.RMP-7与DSPE-PEG为1∶1连接,在脂质体表面用所得衍生物修饰后,能显著提高两性霉素B在大鼠脑组织中的浓度,而不影响药物在其它脏器中的分布.结论 RMP-7和其衍生物DSPE-PEG-RMP-7能提高两性霉素B脂质体跨过血脑屏障进入脑组织的能力.
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抗菌药物后效应与临床合理用药
抗菌药物后效应(post-antibiotics effect, PAE)是指细菌与抗菌药物短暂接触,当药物浓度降至低抑菌浓度(MIC)以下或被消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应.传统的抗菌药物临床给药方案主要是依据平均抑菌浓度(MIC)、小杀菌浓度(MBC)与血药浓度、半衰期、清除率、组织分布等药动学参数来确定给药剂量和给药间隔,而忽略了药物对细菌繁殖规律的影响及人体免疫机制在杀灭细菌过程中所起的作用.
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骨靶向性柔性纳米脂质体
目的:研究柔性纳米脂质体(ultradeformable nano-liposomes,UL)分别经泊洛沙姆407(poloxamer 407,P407)、乙二胺四甲叉膦酸(ethylenediaminetetramethylene phosphonic acid,EDTMP)和1,12-二胺四甲叉膦酸(1,12-dodecanediaminetetramethylene phosphonic acid,12-DTMP)修饰后,骨组织分布情况的改变.方法:以薄膜蒸发法制备了芘的普通柔性纳米脂质体(normal ultradeformable nano-liposomes,N-UL)、P407修饰的柔性纳米脂质体(the ultradeformable nano-liposomes modified by P407,P-UL)、EDTMP修饰的柔性纳米脂质体(the ultradeformable nano-liposomes modified by EDTMP,E-UL)以及12-DTMP修饰的柔性纳米脂质体(the ultradeformable nano-liposomes modified by 12-DTMP,12-UL),用荧光分析法进行检测,比较了 4种柔性纳米脂质体在小鼠体内心、肝、脾、肺、肾、肌肉、脂肪和股骨等各组织的分布情况.结果:4种柔性纳米脂质体的包封率均达到80%.P-UL,12-UL和E-UL使芘在骨内的峰浓度(peak concentration,cmax)分别为N-UL的1.51倍,1.10倍和1.66倍,药浓度-时间曲线下面积(area under curve,AUC)为N-UL的1.83倍,1.76倍和3.81倍,总靶向效率(drug targeting efficiency,DTE)提高了277.94%,203.12%和653.02%.结论:P-UL,12-UL,E-UL 3种柔性纳米脂质体均具有骨靶向作用,且E-UL的靶向性能优.
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1,3-二苯-1,3-丙二酮在小鼠体内的组织分布
目的:研究1,3-二苯-1,3-丙二酮(1,3-diphenyl-1,3-propanedione,DPPD)在小鼠体内各组织中的分布特征.方法:雄性ICR小鼠灌胃给予DPPD后,于不同时间点采集小鼠肝、心、脾、肺、肾及肌组织,以高效液相色谱法( high performance liquid chromatography,HPLC)测定各组织中DPPD的浓度.Thermo Kinetica 4.4.1软件计算药物代谢动力学参数.结果:灌胃给予小鼠DPPD后,DPPD浓度在肝、肾组织中较高(肝AUCtot=41.92 μg·h/g,肾AUCtot=40.40 μg·h/g),给药后肝、肺组织内的药物浓度迅速达到大值,Tmax分别为0.32 h和0.33 h,而肌组织的药物浓度则在3.85 h时才达到大值.DPPD在肝内浓度的大值Cmax=31.20 μg/mL,该浓度值亦为所有受检组织中的高浓度.给药后24 h仍能在各组织中检测到较低浓度的DPPD.结论:DPPD在各组织中分布不均,肝、肾和肌组织中药物分布量较大,而肺、脾组织中分布较少,且各组织中药物浓度的动态变化规律也各不相同.
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LC-MS/MS法测定去甲斑蝥素在大鼠体内的组织分布
目的 建立高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析方法,从低、中、高3种剂量研究去甲斑蝥素(NCTD)在体内变化特征.方法 液相色谱分离采用CAPCELL PAK MG Ⅱ C18色谱柱,乙腈-水(含0.1％甲酸)为流动相,梯度洗脱,流速0.2 mL/min,柱温为室温.质谱检测采用ESI离子源,离子对监测(MRM)模式下测定(离子对m/z 169.3→123.1,NCTD;m/z 267.1→135.1,内标利巴韦林).大鼠尾静脉注射给药后于特定时间点处死动物,取各组织,匀浆,沉淀蛋白后,采用LC-MS/MS法测定NCTD在大鼠各组织中的浓度.结果 NCTD在心、肝、肺中的线性范围为(0.01 ～ 10.00) mg/L,在脾和肾中的线性范围为(0.10～10.00) mg/L.各组织样品的日内与日间精密度均小于14％,提取回收率在81.0％～106％之间.3种剂量NCTD静注给药后在大鼠体内呈现相似的动态变化过程(脾除外),给药后1h达大浓度,随后快速消除.NCTD在肝和肾中分布较高,且呈剂量依赖性.结论 本文建立了一种简便、灵敏、准确的LC-MS/MS测定方法,可用于NCTD大鼠体内组织分布研究.NCTD高剂量给药时,其在肾中较高的浓度可能与肾毒性有关,为临床合理用药提供了参考依据.
关键词： 去甲斑蝥素 高效液相色谱-串联质谱 组织分布 大鼠 -
中药及其制剂体内分析研究必要性的思考
中药及其制剂是我国人民几千年来与疾病作斗争的有力武器,人们服用中药及其制剂后在体内的变化规律,其药物浓度和药理作用的相互关系如何,其疗效与剂量、疗效与毒副反应的关系又如何,有待进一步深入研究.
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重组人内皮抑素的大鼠药代动力学研究
目的 研究大鼠静脉注射重组人内皮抑素(recombinant human endostatin,rbEndostatin)药代动力学、组织分布及排泄.方法 采用125I标记rhEndostatin示踪法,测定生物样品总放射性(radioactivity,RA法)和三氯醋酸沉淀蛋白后的放射性(trichloroacetic acid-radioactivity,TCA-RA法)以研究药物代谢过程.结果 大鼠静脉注射rhEndostatin 5、10和20mg/kg后,血药浓度和药物时间曲线下面积(area under the serum concentration-time curve,AUC)均随剂量增加而增大；TCA-RA法测定3个剂量的平均消除半衰期(elimination half-life,t1/2β)和平均清除率(systemic clearance,CL)变化不大,t1/2β为(243～265 min)、CL为(2.4～2.6 mL· kg-1·min-1).大鼠静脉注射rhEndostatin 10 mg/kg后,以肾脏含药量高,脑、肌肉和脂肪的含药量低.96h内由尿累积排泄量占给药总量的86.9％,粪中可回收到给药量的5.8％,尿和粪的总回收率达到92.7％；24 h内由胆汁排出的药量占给药量的1.3％.结论 大鼠静脉注射rhEndostatin不同剂量后,药物消除基本符合线性动力学特征；组织分布星特异性靶向分布(以肾脏含药量高),也基本反映了rhEndostatin主要经肾由尿排泄的途径消除.
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CD4+CD25+调节性T细胞在人类免疫缺陷病毒感染中的作用
CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）是CD4+T细胞亚群，对于保持自身抗原耐受，防止自身免疫性疾病发生，限制慢性炎症及调节淋巴细胞增殖的稳态平衡均起到十分重要的作用。尽管Treg细胞在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染中的作用仍不明确，然而人们发现Treg细胞在不同感染阶段有相对异质性，这有助于理解HIV感染中Treg细胞的作用。在不同的感染阶段，Treg细胞频率和组织分布均发生变化，因此对HIV感染的影响也不同。
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纳米银在大鼠体内的药代动力学及分布特性的研究
灌胃给予大鼠不同浓度的纳米银溶液,采用电感耦合等离子质谱(ICP-MS)检测大鼠血液及组织中纳米银的分布情况,并利用DAS药物动力学软件计算相关的动力学参数.实验结果表明:纳米银在大鼠体内的分布呈现剂量依赖性;纳米银的消除半衰期在70 ～90h之间,代谢比较缓慢;进入体内的纳米银可随血液循环快速分布到全身各脏器,在肝、脾、胰中分布较多,可能是纳米银蓄积的主要靶器官.
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平胃散中苍术素在大鼠体内药代动力学研究
目的 研究平胃散中苍术素在大鼠血浆及组织中分布特征.方法 建立大鼠血浆中苍术素的HPLC测定方法,考查大鼠口服平胃散混悬液0.17,0.33,0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,12,24 h后血药浓度变化和2,3,8h后大鼠体内组织分布情况,采用DAS 2.0数据处理软件计算药代动力学参数.结果 大鼠口服平胃散混悬液后,苍术素在大鼠体内的达峰时间Tmax为2.5 h,大浓度Gmax为1.765 mg/L,半衰期t1/2z为5.723 h,AUC 11.789 mg/L·h,且在6h左右时第2次达峰,出现双峰现象.大鼠口服平胃散混悬液后2,3,8h的药物组织分布由高到低的顺序大致是胃＞小肠、脾＞肝、肺、心＞肾、大肠.结论 该方法灵敏、快速、准确,可用于大鼠血浆中苍术素浓度的测定.
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唾液酸受体并非流感病毒各亚型在雪貂组织中播散分布的决定因子
目的 探讨流感病毒在雪貂组织中的分布与唾液酸受体的关系.方法 用病毒分离的方法分析流感病毒H5N1( SZA06H,A/VN/1203/04),SH1N1,H3N2(Brisbane/09,HK/09)在雪貂各组织中分布,用直接免疫荧光法分析雪貂各组织的唾液酸受体的分布,并通过体外实验证实活病毒与组织上受体的结合.结果 H5N1(SZ)和H5N1(A/VN/1203/04)在雪貂的肝、脾、肺、肠中有分布,H5N1(A/VN/1203/04)在脑组织中也有分布,而SH1N1、H3N2( Brisbane/09,HK/09)只分布于肠组织.而唾液酸受体SAα2,6Gal和SAα2,3Gal的Ⅰ型受体分布于脾、心、肺、肠、脑组织中,和SAα2,3GalⅡ型受体分布于肝、脾、心、肺、肠、脑组织.SH1N1病毒与SAα2,6Gal能结合,而H5N1与SAα2,3Gal结合.结论 H5N1能在雪貂的多器官组织组织中分布和繁殖,而H3N2和SH1N1仅能在肠组织中分布繁殖.SAα2,6Gal和SAα2,3Gal受体在雪貂多器官组织中均有表达,说明唾液酸受体是病毒进入的门户,但不是病毒分布的决定因子.
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猴免疫缺陷病毒(SIV)在艾滋病模型恒河猴组织中的分布和载量测定
目的 研究当艾滋病恒河猴模型的血浆病毒载量处于低水平或阴性时,猴免疫缺陷病毒 (simian immunodeficiency viruses,SIV) 在宿主组织中的分布情况.方法 SIVmac251感染恒河猴10只,定期检测其血浆载量,感染病毒平均高峰时间第14 天时,活检取淋巴结.选取感染18个月后病毒载量低水平和阴性的2只艾滋病猴 (SAIDS),经安死术后取淋巴结、脾、肝、肺、肾、脑等组织,用原位杂交和实时荧光定量PCR的方法检测病毒在组织中的分布和组织中的病毒载量. 结果感染后14 d,10只猴血浆病毒载量达到107 copies/mL,淋巴结组织病毒载量为105～108 copies/g,原位杂交方法在腹股沟淋巴结中检测到强阳性斑点.感染后第18个月的2只猴,血浆病毒载量下降并维持不高于102copies/mL水平或阴性,但组织分布不尽相同,在肠系膜淋巴结、肾上腺、海马回、空肠、脾脏等组织中检测到105～106 copies/g的病毒载量,于一只猴的脑积液中检测到103 copies/mL的病毒载量.用原位杂交的方法在肠系膜淋巴结和空肠中检测到强阳性斑点,其它组织中未检测到阳性斑点.结论 实验证实SAIDS猴在血浆病毒载量低甚至阴性时,病毒在不同组织中仍有分布,有些组织中甚至出现高病毒载量,提示在制备SIV/SAIDS模型中,尤其在药物筛选和疫苗评价时,应考虑组织病毒载量指标的测定和药物、疫苗对组织病毒的治疗清除作用的评价.
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氟康唑新用
氟康唑(Fluconazole)是三唑类新型抗真菌药.其作用机理主要通过抑制真菌的细胞色素P450,使真菌细胞麦角固醇合成发生障碍,从而达到抑制和杀灭真菌的目的.它具有抗菌谱广、口服吸收良好、生物利用度高、组织分布广及毒副反应小等优点.其血浆半衰期约30小时,脑脊液浓度相当于血浆浓度的80%～90%.现将近年临床应用的情况介绍如下.
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溃疡型胃癌癌组织分布在胃镜检查中的意义
纤维胃镜是目前诊断胃癌的一个重要手段,但在胃镜取材过程中,时常出现漏取现象,给胃癌的病理诊断带来一定困难.我们对160例溃疡型胃癌标本的癌组织分布进行了研究,旨在探讨如何提高胃镜对胃癌的检出率[1],报告如下.
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沙鼠前脑缺血后脑红蛋白的表达变化
脑红蛋白(neuroglobin,NGB)是继血红蛋白和肌红蛋白之后发现的第三类携氧球蛋白,它主要在脑内高表达,可特异性地为脑供氧[1].NGB的发现开辟了脑缺氧研究的新方向,也为治疗缺血缺氧性脑疾病带来了新的希望.本实验室在国际上率先克隆了大鼠和人NGB的全长cDNA序列,并进行了组织分布、抗体制备等一系列研究[2-4].已有研究表明,缺氧和NGB的表达密切相关[5].在临床上,脑缺血尤其是各种原因导致的急性脑缺血是脑缺氧损伤性疾病的重要原因,而目前关于脑内缺血缺氧性损伤后NGB表达的变化情况尚缺乏详细资料.为此,我们采用沙鼠脑缺血模型系统地研究了急性脑缺血后脑内NGB在不同时间点表达的变化情况,旨在为脑缺血缺氧相关疾病的发病机理和临床治疗提供依据.
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99mTc标记c-erbB2反义寡脱氧核苷酸对乳腺癌显像的实验研究
用放射性核素标记癌基因反义寡脱氧核苷酸(antisense oligodeoxynucleotides,ASODN)对肿瘤进行显像,可以探测只有癌基因激活、扩增和过度表达还没有形成实体的肿瘤组织,以实现对肿瘤的早期诊断[1,2].乳腺癌是妇女发病率和死亡率高的主要恶性肿瘤[3],如果能在肿瘤早期鉴别其癌基因的表达类型及临床分期,施行"量体裁衣"式的治疗,可提高乳腺癌治疗的效果.c-erbB2是乳腺癌原癌基因,与乳腺癌的恶性转化和不良预后密切相关[4].本课题以c-erbB2为靶基因,设计一段15 mer与目的基因mRNA互补的反义寡脱氧核苷酸,用放射性核素锝(99mTc)标记,与表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)联接,得到反义探针.探针获得受体/配体特异结合的导入特性,通过肿瘤细胞膜上表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的介导进入细胞,增加寡核苷酸的细胞摄取率.本文拟对反义探针在荷瘤小鼠体内的组织分布,以及对癌基因过度表达肿瘤组织的显像进行研究.
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配伍对化瘀通脉方中丹参在大鼠体内的药动学影响
[目的]研究化瘀通脉方在大鼠体内的动力学特征及其不同配伍对组方中有效成分在体内吸收、分布和代谢的影响.[方法]采用Irregular-HC18(250 mm×4.6 mm,5 μm)色谱柱,流动相甲醇-1%冰醋酸(40:60),柱温30℃,波长280 nm,测定灌胃化瘀通脉方及其不同配伍组方后的大鼠血浆和组织中的药物浓度,Kinetica 5.0软件对数据进行统计分析.[结果]建立了同时测定大鼠血浆及组织样品中丹参素、丹酚酸B、原儿茶醛和阿魏酸四种成分的高效液相色谱(HPLC)法,该方法的精密度、稳定性及回收率等均符合要求,线性关系良好.[结论]配伍对化瘀通脉方中丹参素在大鼠体内吸收、分布和代谢均具有积极的影响.
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丹参酮ⅡA脂微球与丹参酮ⅡA磺酸钠注射液的药动学与组织分布比较研究
目的 比较丹参酮ⅡA (TSN)脂微球与丹参酮ⅡA磺酸钠(STS)注射液iv给药后在大鼠体内的药动学行为及在小鼠组织中分布的差异.方法 建立测定大鼠血浆和小鼠组织中TSN和STS的RP-HPLC方法.比较大鼠及小鼠分别单次iv TSN脂微球5.40 mg/kg和STS注射液7.27 mg/kg(均相当于18.35 μmol/kg)后,TSN和STS在大鼠血浆中的水平和小鼠多个组织中的量,并对结果进行药动学拟合和统计学分析.结果 TSN脂微球在大鼠体内的生物利用度(AUC0～∞)、达峰浓度(Cmax)是STS注射液的2.14、2.22倍,清除率(CL)、表观分布容积(V)和滞留时间(MRT)也显著低于STS注射液(P＜0.05、0.01),其他药动学参数均没有显著性差异；TSN和STS在小鼠组织中分布的检测结果表明,TSN在心、肝、脾、肺、肾组织中的AUC0～∞是等物质的量STS的1.94、0.11、0.98、1.65、0.28倍,且TSN在脑组织中的量显著增加,STS在脑组织中未检测到.结论 等物质的量剂量下TSN与STS的药动学行为、组织分布具有显著差异,TSN脂微球比STS注射液生物利用度高、达峰浓度高,且显著靶向分布于心、脑、肺组织.
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五加皮Age蛋白在正常小鼠与荷瘤小鼠体内的组织分布
目的探讨五加皮抗肿瘤成分Age蛋白在正常小鼠与荷瘤小鼠体内的组织分布.方法用氯胺T法对Age蛋白进行125I标记(形成125I-Age),由尾iv小鼠后,于不同时间取组织和血液标本,测定放射cpm比值.以放射参与量(即脏器与血液中cpm比值)作为125I-Age在组织中分布的依据.结果在一次性快速iv125I-Age 2 h后,正常小鼠和荷瘤小鼠体内均以肾脏中125I-Age的分布量高,肝脏和肺部放射参与量也较高,与心脏、脾脏等其他脏器相比差异有显著性(P＜0.01);尿中125I-Age的量很高.iv同等剂量125I-Age后,荷瘤小鼠的肾脏、肝脏和肺部组织的放射参与量比正常小鼠偏高(P＜0.05).结论五加皮Age蛋白在小鼠体内主要分布于血流丰富的组织,主要通过泌尿系统排泄,不易透过血脑屏障.
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干姜中有效成分在大鼠体内组织分布与归经的相关性研究
目的 研究干姜成分6-姜酚、6-姜烯酚、8-姜酚在大鼠体内的组织分布,探讨干姜的归经.方法 采用“病证-药效-药动学”方法,给脾胃虚寒模型大鼠ig干姜水提液,分别在10、20、40、60、90、120、360 min时取血、以及心脏、肝脏、脾脏、肺、肾、脑、胃、大肠、小肠等组织,采用高效液相色谱法测定干姜成分6-姜酚、6-姜烯酚、8-姜酚在脾胃虚寒给药组大鼠和正常给药组大鼠体内各组织中的浓度,并计算药动学的相关参数.结果 在脾胃虚寒给药组中,3种成分的量以胃、小肠、肝、肺中浓度高;在正常给药组中,以胃、肾、小肠、大肠、肺中浓度高.在胃、小肠等消化器官中,脾胃虚寒给药组的浓度明显高于正常给药组.结论 干姜主要成分分布以归脾、胃、肺、肝等脏腑为主经,与传统干姜归经理论基本相符.
