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基于关联规则方法对不同地区乌头组反药的临床调查研究和配伍特点分析
目的:通过对华东、华中不同地区3家医院“十八反”中乌头组反药应用情况进行临床调研和对比分析,探讨“十八反”乌头组反药同方配伍在临床应用的现状及特点.方法:从不同地区的临床应用处方中收集含乌头组“十八反”药对的处方,采用关联规则的方法分析药物的配伍特点.结果:“十八反”同方配伍分析显示,在两地区的临床处方中出现的频率较高的药对是附子-半夏的配伍,支持度为44.45％,占有较大的比重,达到所有调研处方的一半;两地区使用频率高的药物是半夏,支持度达到76.24％;取支持度前10的药物比较,核心药物除附子、半夏外,华中地区前10的药物多是温中补气类药物,如干姜、白术、党参等,而华东地区前10的药物多是活血养血类药物,如当归、川芎、丹参等;取支持度前10的药对比较,除附子-半夏外,华中地区临床应用的核心药对主要为化痰温中类药物配伍,如半夏-甘草、半夏-干姜等;而华东地区则主要是以活血补气类药物配伍,如白术-半夏、当归-半夏等;在两地区处方中出现的核心药组频率高的为附子-甘草-半夏三药的配伍,支持度高达59.73％,在所有药组的应用中,所占的比例大.结论:临床存在“十八反”乌头组反药同方配伍应用情况,其中以附子与半夏的配伍应用为多,但是“十八反”同方配伍药物在两地区临床上的应用有一定的差异.
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中药配伍禁忌理论探索研究
中药配伍禁忌,涉及临床用药安全性问题,受到社会广泛关注.随着“十八反”为代表的配伍禁忌研究逐渐深入,对中药配伍禁忌理论的内涵认识达到一个新的水平.从中药配伍禁忌理论概念渊源、药物关系、禁忌的危害形式、规避原则方法,以及近年来对具体相反药物毒效机制的揭示,探讨了中约配伍禁忌理论创新发展.中药配伍禁忌在结构上表述为以七情为基础、两药相对的、具有经验特点的禁忌形式;合药配伍犯禁可能导致人体伤害,尤其是表现出“潜害”和干扰药物功效发挥而“不能治病”的特点;规避反药合用以及以病证-药物功效两相经权是趋利避害的基本方法.近年研究揭示了反药禁忌的5个特点:增毒、致毒、降效、减效是相反禁忌关系的4种主要表现形式,物质变化可以反映相反增毒致毒的本质,蓄积中毒及机体代谢改变是“潜害”产生的基础,主要功效的相反拮抗以及正性与负性同时并存的功效关系是配伍禁忌有别于一般药物禁忌的关键.相反配伍的内涵揭示为中药配伍禁忌理论创新发挥了重要作用.
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采用均匀设计研究南沙参、北沙参配伍藜芦相反的毒性作用规律
目的 旨在为南沙参、北沙参与藜芦不同比例配伍是否产生相反作用提供动物急性毒性数据,并考察煎煮因素是否与毒性相关.方法 采用均匀设计方法,将南沙参、北沙参分别与藜芦进行2因素7水平配比优化,以急性毒性实验小鼠死亡率作为毒性指标,考察不同配比情况对藜芦毒性的影响;并利用南沙参、北沙参配伍藜芦合煎液和合并液分别对毒性进行考察,以期探寻配伍毒性是否与共同煎煮因素有关.结果 南沙参、北沙参与藜芦合用后,毒性作用主要由藜芦来介导且毒性随藜芦剂量的增加而增大.南沙参、北沙参与藜芦在1∶1配伍时合煎液毒性大于合并液,提示南沙参、北沙参与藜芦共煎过程可能对藜芦中毒性成分的溶出产生了影响,进而表现为合煎液毒性大于合并液毒性.结论 南、北沙参与藜芦配伍在动物水平上表现出相反的配伍规律,提示临床应用此类药物应谨慎.
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"十八反"、"十九畏"药物的应用探讨
"十八反"、"十九畏"是中医界沿袭数千年的用药禁忌.中医药院校教材《中药学》与《中国药典》均列举了中药配伍禁忌有"十八反"、"十九畏"等药物.现代教科书[1]一般把"相反"定义为"两药合用能产生毒副反应或副作用";"相恶"定义为"两种药物合用,一种药物与另一种药物相作用而致原有功效降低,甚至丧失"."相畏"为中药七情之一,但从宋代开始,一些医药著作中,出现畏、恶、反名称使用混乱的状况,与《本经》"相畏"的原义相悖.
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明清医家对中药“十八反”配伍禁忌的认识
中药“十八反”是本草配伍禁忌理论的一个重要内容,是古代医家长期临床实践经验的总结,其内容在明清时期更加趋于统一,这种经验总结在一定程度上保障了临床用药的安全.通过梳理明清本草和医案著作,发现明清医家对中药“十八反”禁忌理论总体上继承,同时又在临床应用中提出了自己的见解,如王道和霸道理论、相反相激理论等,进一步丰富了中药“十八反”配伍禁忌的内涵.
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海藻与甘草配伍临床应用探析
海藻与甘草药对是中药“十八反”中相反药之一.古今医籍,同用海藻、甘草的方剂屡见不鲜,在临床多用于治疗瘿瘤、乳癖、瘰疬等病.现代临床观察其配伍同用的疗效和毒副作用报道不一.临床可否配伍应用海藻、甘草值得探讨.回顾古代海藻、甘草配伍应用实例,并总结现代医家临床应用海藻、甘草配伍治疗疾病的疗效与不良反应报道,探析海藻、甘草配伍的功效、适用范围及作用机理,以期在临证时灵活应用“十八反”中海藻、甘草药对,发挥其独特功效,扩大中药应用范围.
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“十八反”结构形式上的中药配伍禁忌研究
从相反理论的历史衍化和认识、现代中药配伍禁忌研究特点等方面出发,分析了“十八反”结构形式上的中药配伍禁忌研究的特点.“十八反”一方面表现出配伍产生毒性和干扰中药效应发挥方向实质效果,另一方面又存在一定病证条件、一定配伍环境影响下、反与不反的呼应和冲突.“十八反”研究过程反映了中药配伍禁忌的认识和发展,“十八反”结构形式的研究模式有别于化药等禁忌研究的思路和方法.需要从中药配伍禁忌的认识理念和视角出发,建立以中医药理论为基础、毒性—效应并重的配伍禁忌研究模式,从而揭示中药配伍禁忌的科学内涵.
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“十八反”药理毒理研究述评
针对“十八反”中涉及的相反药对的药理毒理研究进行了概述和评析.
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甘草的临床合理使用
甘草的临床使用应以辨证为依据,注重配伍原则,并应兼顾药物间的相互作用,关注配伍禁忌.防止滥用甘草,注重不良反应,要选择适宜用量,达到安全、有效、适当的目的.
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十八反中甘草、甘遂临床同用的文献特征分析
目的 分析甘草、甘遂反药组合临床同用研究文献的文献特征.方法 检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、中文生物医学期刊数据库、中国生物医学数据库、万方数据库、中国中医药在线、PubMed、Cochrane Library等数据库中使用十八反中甘草、甘遂反药组合的临床研究文献.从治疗疾病、用药剂量、配伍比例、给药剂型、给药途径及炮制入药情况对两者临床同用文献的文献特征进行分析.结果 共检出符合标准文献119篇.其中72篇给出明确的中医诊断病名,甘草、甘遂同用主要治疗中医内科疾病,有62篇,其他各科别依次为外科5篇、骨伤科3篇、皮肤科2篇.甘草、甘遂同用时甘草多以6 g、10g、5 g和30g剂量入药,其中以6 g使用多;甘遂多以5 g、1 g和3 g剂量入药,其中以1 g使用多;两者剂量比例有25种,其中以1∶1配伍使用频率高.两者同用以“汤剂”使用情况多(66篇);以“口服”使用频数高(68篇);以“生甘草”入药的有102篇,以“醋甘遂”入药的有117篇.在提及不良事件的23篇文献中,有91％(21/23)的文献认为两者可同用,有9％(2/23)的文献认为两者可同用且安全有效.结论 甘草、甘遂临床同用时多以“生甘草”、“醋甘遂”的炮制形式、以1∶1的比例、汤剂、口服使用,主要治疗内科疾病,但其安全性尚不能确定.
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附子、半夏同方应用规律文献研究
目的 探讨附子、半夏反药同方配伍的应用情况和配伍特点. 方法 收集中国知识资源总库(CNKI)、万方医学期刊全文库、维普中文科技期刊全文数据库中附子、半夏同方配伍应用的文献,建立数据库,提取纳入文献中病例数、治疗疾病、药物等信息,采用描述性分析对附子、半夏反药同方应用的疾病系统、主要病症进行统计,并对其同方配伍药对及核心药组进行关联规则分析.结果 纳入文献共1295篇,涉及患者30042例.纳入文献中附子、半夏同方配伍临床主要应用于咳喘(176篇,占13.59％)、胸痹(86篇,占6.64％)、胃炎胃痛(77篇,占5.95％),所治疗病症主要归属于消化系统(290篇,占22.39％)、心血管疾病(260篇,占20.07％)、呼吸系统(208篇,占16.06％);附子、半夏同方应用治疗疾病的以咳喘、慢性胃炎、胸痹为多见.关联分析显示,附子、半夏同方配伍的核心药物为甘草、茯苓、干姜、白术、桂枝、陈皮、党参、细辛等,核心药对为附子-半夏、附子-甘草、半夏-甘草、附子-干姜、半夏-千姜、半夏-白术等.3篇文献报道附子、半夏同方配伍有不良反应. 结论 附子、半夏反药同方配伍多治疗咳喘、慢性胃炎、胸痹等呼吸、消化系统及心血管疾病,其同方应用时多与补气、健脾、温中等药物配伍;二者配伍应谨慎使用.
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藜芦与人参合用对HepG2细胞的增毒效应及其机制探讨
目的：在HepG2细胞水平上评价藜芦与人参合用增毒模型，探讨其增毒是否基于细胞色素P450的药物相互作用引起。方法通过细胞存活率、细胞形态学改变、乳酸脱氢酶释放率和细胞凋亡这些指标考察藜芦单用和藜芦人参合用24 h后对HepG2细胞的毒性；不同浓度的人参水提液作用于HepG2细胞24 h，采用qRT-PCR法检测人参对细胞色素P450 mRNA表达的影响。结果藜芦与人参合用的IC50（15．18±1．03）mg/ml与藜芦单用的IC50（21．46±1．10） mg/ml相比，对HepG2细胞增殖抑制作用更明显；藜芦人参低、中、高剂量配伍组比相同剂量藜芦单用组（5、10、20 mg/ml）对细胞膜的破坏更严重；HE染色结果表明合用比藜芦单用更能引起晚凋和坏死。人参对CYP3A4、CYP1A1、CYP1A2、CYP2E1、CYP2B6 mRNA表达有调控作用。结论人参与藜芦合用增加了细胞的毒性，且人参作用后对其中一些参与藜芦定碱代谢的CYP亚型发生调控作用，因此可能存在基于药物代谢酶机制的相反作用。
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人参与藜芦合用对CYP1A酶活性的影响
目的 研究中药十八反中人参,藜芦合用对CYP1A酶活性的影响,发现基于CYP1A酶活性变化的两者配伍禁忌机制.方法 采用高效液相色谱法对人参,藜芦合用对CYP1A酶活性影响进行测定.结果 人参与藜芦作用后,大鼠肝微粒体CYP1A的活性呈上升趋势.人参高剂量组、低剂量合用组、藜芦低、高剂量组、高剂量合用组的CYP1A活性上升与空白组比较存在显著性差异(P<0.05),低剂量合用组CYP1A活性发生了极为显著的上升(P<0.01).结论 人参与藜芦配伍前后对CYP1A 亚型酶活性调控作用发生明显变化,可能存在基于CYP1A的相反作用,需进一步结合代谢研究加以综合分析,阐明相反作用的机理.
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中药配伍禁忌探略
目的：通过对中药配伍的研究分析，总结中药配伍应用禁忌，以确保用药的合理性，并为安全用药提供可靠的依据。方法通过对药房、门诊中处方的整理研究，挑选出有关于中药配伍禁忌十八反、十九畏的记录，并对其进行分析总结。结果在门诊处方中存在中药与成药、西药同时应用的情况，但并未写在同一张处方上，此时可能存在隐性的配伍禁忌，这就需要医务工作者对这种情况给予重视，以确保用药的安全性。结论中药配伍在其临床应用上起着举足轻重的作用，临床上依旧存在因配伍不当而造成医疗事故的情况，这就需要医务工作者对中药配伍禁忌充分重视起来，将用药的安全性放在首位，做到安全用药。
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中药配伍禁忌复杂毒效物质相互作用研究思路与方法
随着人类社会对健康需求的日益提高和科学认知水平的不断深入，中药的合理应用以及安全性和有效性问题受到社会的广泛关注。随着以“十八反”为代表的中药配伍禁忌研究逐渐深入，对中药配伍禁忌物质基础的认知达到新的水平。本文基于中医配伍理论体系中的代表性禁忌配伍药组为研究对象，通过构建毒效生物学评价相关联、配伍毒性效应物质相兼顾、体外-体内药物相互作用评价相结合和药味配伍-成分协同分层次递进研究等中药配伍禁忌复杂毒效物质相互作用的适宜研究方法和技术体系，形成了以反药组合-毒效物质-量毒效关系-体内外转化与代谢特征相互关联的中药配伍禁忌复杂毒效物质研究思路，为中药配伍禁忌现代研究提供了有益的参考和借鉴。
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基于毒性整体早期评价的“十八反”中药配伍禁忌毒性表征的研究思路及方法
鉴于目前中药毒性研究主要存在的体外评价不能全面真实地反映机体状态、传统的检查方法对毒性早期评价不敏感和毒性评价指标不能综合判断中药配伍是否致毒、增毒的问题，本文通过构建“毒性整体早期评价筛选-验证及优化-应用”的中药靶器官毒性早期评价的研究方法，主要包括基于代谢动态指纹谱对靶器官毒性整体早期评价生物标志物的筛选、优化和验证、生物学意义的阐释以及在中药配伍禁忌中的应用等研究内容，试图寻找敏感的、先于常规生化指标变化的靶器官毒性早期评价生物标志物。通过分析“十八反”配伍组合作用于整体动物后生物标志物的变化规律，发现黑顺片具有心脏毒性，半夏、瓜蒌、贝母、白蔹以及白芨均无心脏毒性，反药配伍组合后均产生心脏毒性且相较黑顺片单味药毒性均有所增加，明确回答“半蒌贝蔹及攻乌”中药配伍前后是否致毒、增毒的科学问题。
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Cocktail探针法测定南沙参与藜芦配伍对大鼠CYP450亚酶活性的影响
目的 利用Cocktail探针法,测定南沙参与藜芦配伍对大鼠CYP1A2、CYP3A4 、CYP2C9和CYP2C19酶活性的影响,从药物相互作用角度探寻二者配伍增毒相反的体内证据.方法 将24只雄性Wistar大鼠随机分组,南沙参组、藜芦组、合用组分别灌胃南沙参煎液(13.5g·kg-1)、藜芦煎液(0.81g·kg-1)、合煎液(14.31g·kg-1),空白组灌胃生理盐水,连续给药7天,于第8天尾静脉注射混合探针药物后于不同时间点采集血样;血样经处理后利用HPLC同时测定不同时间点各探针药物的血药浓度,通过WinNolin5.2软件计算各探针药物的药动学参数,并进行组间比较,进而反映亚酶活性在各组之间的差异.结果 与空白对照相比,藜芦组可降低甲苯磺丁脲的AUC(0～t),增加其Vz;南沙参组可降低咖啡因的AUC(0～∞),显著降低甲苯磺丁脲的AUC(0～t)、AUC(0～∞)并使其Vz,CL显著增加,对氨苯砜、奥美拉唑的各药动学参数无明显影响;与藜芦组相比,合用可增加氨苯砜的MRT(0～t),降低奥美拉唑的AUC(0～t),AUC(0～∞)并增加其CL;与南沙参组相比,合用可增加甲苯磺丁脲的AUC(0～t),降低其Vz,CL.结论 与空白组相比,藜芦组对大鼠CYP2C9具有诱导作用,南沙参组对大鼠CYP1A2酶具有诱导作用,对CYP2C9酶具有显著诱导作用,对CYP3A4、CYP2C19无明显影响;与藜芦组相比,合用组对大鼠CYP3A4酶具有抑制作用,对CYP2C19酶具有诱导作用;与南沙参组相比,合用组对大鼠CYP2C19酶具有抑制作用.
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中药联合使用中存在的不合理性
目的：针对目前中药联合使用中普遍存在的不合理性进行讨论，希望引起医师和药师的重视，提高中药联合使用的合理性。方法通过抽取我院2010年1月～2012年1月100例门诊中药处方，筛选中药联合使用不合理处方，分析其原因。结果100例门诊中药处方中，中药联合使用不合理处方有17例（17%），不合理性多见于医生不懂药物配伍禁忌，存在“十八反”、“十九畏”处方以及药物剂量的不合理性。结论通过对中药联合使用中存在不合理性的分析与思考，有针对性的改革中药处方的配伍禁忌，以便医生更加准确的应用中药制剂，给患者提供更加安全、可靠的治疗服务。
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HPLC测"半蒌贝蔹芨攻乌"中乌头与其它诸药合煎前后次乌头碱的含量变化
目的建立"半蒌贝蔹芨攻乌"中乌头剧毒成分(次乌头碱)的HPLC定量测定方法.对其中的乌头与其它诸药配伍前后水煎剂中次乌头碱的含量进行测定,探讨"半蒌贝蔹芨攻乌"的科学性.方法 HPLC条件:流动相:甲醇-水-氯仿-三乙胺(70∶30∶2∶0.2),流速1.0 mL·min-1,检测波长235 nm,柱温40℃;选取生附片(属乌头类)单煎及分别与半夏、全瓜蒌、浙贝母、白蔹、白芨1∶1配伍合煎,100℃水浴加热45 min制备水煎剂,乙醚萃取煎液中的待测成分,氮气流吹干萃取剂,残渣用甲醇溶解后进样测定次乌头碱含量.结果除半夏外,其它诸药与乌头配伍均能使水煎剂中次乌头碱的含量增高,且与药材中的酸性成分(溶液pH值下降)有关.结论本实验从诸药与生附片合煎液中有毒化学成分含量升高角度,肯定了"半蒌贝蔹芨攻乌"的科学性.
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乌头与贝母配伍中毒1例
赵某,男,51岁.就诊日期:1995年1月12月12日.因患腰间盘突出症服用中药.方药:独活15g、桑寄生20g、秦艽12g、防风9g、杜仲10g、制草乌6g.经服上方3剂,未见任何不适.
