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EZH2与哺乳动物生殖研究新进展
组蛋白甲基化转移酶同源序列增强子(enhancer of zeste homolog,EZH)是由EZH基因编码的一种组蛋白赖氨酸甲基化转移酶,有EZH1和EZH2两种亚型,属于多梳家族(Polycomb Group,PcG)蛋白成员.PcG家族的成员相互结合形成多聚蛋白复合物参与基因转录调控、DNA甲基化,促进异染色质的形成从而发挥沉默基因的功能、维持胚胎细胞的正常增殖与分化.本文主要介绍EZH2的基本功能及其在哺乳动物生殖和相关疾病中的研究新进展.
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Nrf2通过调控EZH2的表达促进DMSO诱导的MEL细胞红系分化
目的 探讨Nrf2/EZH2通路参与DMSO诱导MEL细胞红系分化的作用及相关分子机制.方法 以MEL细胞为靶细胞,DMSO为刺激源,联苯胺染色法检测细胞红系分化情况;免疫印迹检测EZH2和Nrf2蛋白表达水平.结果 DMSO可显著诱导MEL细胞红系分化,同时EZH2和Nrf2表达水平也明显升高.通过使用Nrf2诱导剂TBHQ及Nrf2 shRNA,证明Nrf2调控MEL细胞中EZH2的表达.敲低Nrf2和EZH2的表达能够抑制DMSO诱导的MEL细胞红系分化.结论 Nrf2可通过调控EZH2的蛋白水平从而发挥促进MEL细胞红系分化的作用.
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PcG蛋白EZH2在全反式维甲酸诱导的小鼠iPS细胞系分化过程中的作用
目的 探讨组蛋白甲基转移酶EZH2在小鼠iPS细胞系IP14D-1向生殖细胞分化过程中的作用.方法 将小鼠iPS细胞系IP14D-1通过悬浮培养分化形成拟胚体(iEBs)作为向生殖细胞分化的启动步骤,1μmol/L全反式维甲酸(atRA)持续诱导iEBs 2、4和7d,采用实时RT-PCR、荧光定量RT-PCR、免疫荧光检测atRA处理前后EZH2和生殖细胞分化标志性基因Stra8在iEBs中的表达.结果 在atRA诱导IP14D-1来源的iEBs中,EZH2表达在诱导后2d达到高峰,伴随atRA诱导,EZH2表达减弱；而生殖细胞分化标志性基因Stra8其变化特点与EZH2相反,无atRA诱导时EBs表达Stra8较弱,伴随atRA诱导,Stra8表达增强.EZH2和Stra8阳性信号分别定位于胞膜和胞质,其变化特点与PT-PCP结果相一致.结论 atRA诱导使EZH2低水平表达时期提前出现,伴随Stra8增强表达,启动了小鼠iPS细胞向生殖细胞的分化进程.
关键词： 小鼠诱导性多能干细胞 生殖细胞 EZH2 全反式视黄酸 -
人膀胱癌EJ细胞EZH2基因表达降低后基因表达谱的差异分析
目的 利用基因芯片技术筛选膀胱癌EJ细胞EZH2基因RNA干扰后的差异表达基因,探讨EZH2基因在肿瘤中的作用机制.方法 构建EZH2基因的shRNA表达载体,转染膀胱癌EJ细胞,基因芯片筛选差异表达基因并上传passway miner服务器(http://www.biorag.org./passway.htm)进行功能分类.结果 差异表达基因436条,下调179条,上调257条,功能聚类分析显示115个差异表达基因定位于已知的生物通路中,有EGF信号传导通路、P53传导通路、细胞增殖、细胞周期通路、Notch、Wnt通路等.EZH2靶基因WNT1、MYT1、CNR1、WT1表达上调,部分通路及基因与肿瘤干细胞和细胞分化有关.结论 EZH2基因通过多个基因介导参与细胞分化,对EZH2相关基凶的研究有助于明确EZH2在细胞癌变过程中的作用机制.
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ERα和EZH2在甲状腺乳头状癌中的表达及临床病理意义
目的 探讨雌激素受体α(ERα)和Zeste基因增强子同源物2(EZH2)在人甲状腺乳头状癌(PTC)组织中的表达及意义.方法 收集144例PTC石蜡标本,用EnVision免疫组化方法检测ERα与EZH2的表达.结果 ①ERα在PTC中的阳性率为41％,在癌旁组织中阳性率为5％,差异显著(P＜0.05),ERα在PTC中的表达与患者性别、淋巴结转移、甲状腺外累犯和肿瘤多灶性生长有关(P＜0.05),与年龄、肿块大小无关(P＞0.05);②EZH2在PTC中阳性率为30％,在癌旁甲状腺组织中阳性率为3％,差异显著(P＜0.05),EZH2在PTC中表达与患者的淋巴结转移、甲状腺外累犯和肿瘤多灶性生长有关(P＜0.05),与性别、年龄、肿块大小无关(P＞0.05);③ERα和EZH2蛋白在PTC中的阳性表达呈正相关(r=0.291,P＜0.05).结论 ERα和EZH2可能共同参与了甲状腺乳头状癌的侵袭和转移,检测ERα和EZH2,有助于预测PTC的侵袭和转移风险.抗雌激素治疗和针对EZH2的治疗可能成为PTC新的治疗途径之一.
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H3K27me3和EZH2在弥漫大B细胞淋巴瘤疗效预测中的意义
目的:探讨H3K27me3及其甲基转移酶EZH2在对弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)近期疗效和远期预后的预测意义.方法:收集福建省肿瘤医院102例初治DLBCL石蜡标本,利用TMA技术已制成的组织芯片,应用免疫组织化学方法检测H3K27me3、EZH2、BCL-2等蛋白表达,收集临床治疗后评价情况和随访信息,并结合组织芯片检测H3K27me3、EZH2、BCL-2表达情况,生存分析应用Kaplan-Meier法,Pearson相关性分析EZH2与H3K27me3表达及BCL-2的相关性,spearman相关分析上述指标与不同疗效间的相关性,比较EZH2、H3K27 me3表达及两者共表达与患者疗效及预后关系.结果:EZH2高表达者占61.8％,与H3K27me3及BCL-2蛋白高表达均正相关.H3 K27 me3高表达及H3K27me3/EZH2共表达组完全缓解(CR)和总有效(OR)率均低于低表达组(P＜0.001),OS、PFS均差于低表达组(P ＜0.001);在RCHOP组中,EZH2低表达者CR和OR率均高于高表达者(P=0.003,P=0.019),OS和PFS均优于高表达者.结论:在部分DLBCL存在EZH2高表达及H3 K27me3/EZH2共表达,该类型治疗反应差,生存期短.EZH2低表达患者群体使用RCHOP方案的近期疗效及远期生存率较高表达者有改善.
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EZH2在恶性肿瘤中的相关研究
EZH2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)是果蝇zeste 基因增强子的人类同源物,属于PcG(polycomb group)基因家族的重要成员之一,在多种原发肿瘤中高表达,在肿瘤的发生发展过程中起着非常重要的作用.
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EZH2与神经胶质瘤的现况研究
EZH2是一种人类基因，与果蝇zeste基因增强子同源，属于PcG（Polycomb group）蛋白家族，在多种肿瘤中高表达。目前研究认为EZH2是肿瘤发生、发展和转移中起重要作用的转录因子抑制基因，有望成为肿瘤靶向治疗的理想新靶点。神经胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，具有高发病率、高复发率、高病死率和低治愈率的特点，故疗效不尽如人意。研究发现，EZH2在神经胶质瘤中高表达；在细胞水平的研究中，利用EZH2基因沉默技术或者EZH2抑制剂可以抑制神经胶质瘤细胞的增殖，因此以EZH2为靶点的治疗方法可能为临床神经胶质瘤治疗开辟新途径。本文就 EZH2与神经胶质瘤的研究现状作一综述。
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EZH2蛋白在宫颈鳞癌中的表达及临床意义
目的 研究EZH2蛋白在宫颈鳞癌中的表达及其与宫颈鳞癌临床病理参数之间的关系.方法 通过免疫组化SP法检测EZH2蛋白在78例宫颈鳞癌、78例宫颈上皮内瘤变及30例慢性宫颈炎组织中的表达情况,同时选取30例正常宫颈组织作为对照.结果 从正常宫颈组织-慢性宫颈炎一宫颈上皮内瘤变(-ⅠⅢ)-宫颈鳞癌,EZH2蛋白阳性表达率依次增强,分别为0、16.7%、32%、42.3%、70.4%、78.2%.EZH2与患者的年龄及临床分期均无关系(P>0.05),与宫颈鳞癌的病理分级、淋巴结转移及浸润深度呈显著关系(P<0.01).结论 EZH2蛋白在宫颈鳞癌中高表达,提示其与宫颈鳞癌的发生、发展有关,有可能成为判断宫颈鳞癌恶性程度、生物学行为及预后的重要生物标志物.
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shRNA沉默EZH2表达对人肺癌细胞增殖和侵袭能力的影响
目的 探讨shRNA沉默EZH2表达对人肺癌A549细胞增殖和侵袭能力的影响.方法 利用RT-PCR方法检测EZH2在人肺癌细胞株中的表达,特异性shRNA沉默EZH2表达后分析NCI-A549细胞增殖和侵袭能力的变化.结果 检测14株非小细胞肺癌细胞中EZH2的mRNA表达,80%的细胞株EZH2较正常肺组织高表达;shRNA阻断EZH2表达可显著降低人肺癌A549细胞的增殖和侵袭能力(P<0.05).结论 EZH2基因沉默能有效抑制人肺癌细胞的增殖和侵袭能力,为深入研究EZH2在非小细胞肺癌中作用提供了研究基础.
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EZH2在肝癌发生发展中功能的研究进展
多种因素引起的原癌基因激活和抑癌基因失活是导致肝癌发生发展的主要原因.EZH2是新近发现的具有组蛋白甲基转移酶活性的癌相关基因,主要通过催化H3K27me3修饰介导基因沉默,参与X染色体失活、细胞分化和胚胎发育调节.近来发现,EZH2在多种机制调节下在肝癌组织中过度表达,通过多种机制调控其下游基因异常表达,从而参与肝癌发生发展的多个过程.本文针对以上进行了总结和讨论.
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EGCG对阿霉素诱导的胃癌细胞MKN28衰老的影响
目的:观察表没食子儿茶素没食子酸酯[(-)-epigallocatechin-3-gallate,EGCG)]对阿霉素诱导的胃癌细胞MKN28衰老的影响.方法:Western blot检测EGCG对EZH2蛋白表达的影响；阿霉素诱导经EGCG处理的MKN28细胞衰老,衰老相关-β-半乳糖苷酶(senescence associated-β-galactosidase,SA-β-gal)染色检测各组细胞衰老情况,激光共聚焦显微镜检测各组细胞核中衰老相关异染色质灶(senescence-associated heterochromatic foci,SAHF)的形成；噻唑蓝比色法(MTT)和流式细胞术检测EGCG对MKN28细胞生长和周期的影响,并比较在阿霉素诱导下各组细胞的相应变化.结果:EGCG可明显抑制EZH2蛋白表达,经EGCG处理的MKN28细胞在阿霉素诱导下SA-β-gal染色阳性率和SAHF形成比例明显高于阿霉素组和EGCG组,分别为72.16％±4.03％、34.42％±7.06％、15.40％±1.70％和86.44％±4.33％、47.73％±3.03％、80.28％±1.24％;与空白对照组相比,经不同浓度EGCG处理的MKN28细胞其周期G0/G1比例以及生长抑制率会随浓度的增高而增大(P＜0.05),在阿霉素的诱导下此趋势更为明显.结论:EGCG可通过抑制EZH2表达来促进阿霉素对MKN28细胞的衰老诱导作用.
关键词： 表没食子儿茶素没食子酸酯 EZH2 细胞衰老 MKN28细胞 阿霉素 -
EZH2在肝脏疾病中的研究进展
Zeste基因增强子同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)在一些恶性肿瘤组织中呈现过度表达,与肿瘤的生长、发展、预后有着密切的关系.新研究表明,EZH2在肝脏疾病领域除了与肝癌的发生、进展相关,在免疫方面也发挥着不可忽视的作用,其参与许多肝脏疾病的发生、发展,与慢性乙型肝炎的病毒复制、非酒精性脂肪性肝病的炎性反应、慢性肝炎肝纤维化的进展均有着密切的关系,可能成为今后肝病研究领域的重要方向.本文就近十年来对EZH2在肝脏疾病中的研究进展及其在治疗中的潜在应用价值进行综述.
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EZH2的功能及在肿瘤中的表达
EZH2在多种肿瘤中呈高表达，其过表达与组织学分化程度、临床分期、肿瘤大小、淋巴结转移和预后相关。本文就EZH2的结构、功能、与沉默机制相关的其他酶之间的联系，及其在肿瘤中的表达作一综述。
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利用GEO数据库分析结肠癌中EZH2及其相关基因的表达与意义
目的：探讨果蝇Zeste基因增强子人类同源物（EZH2）在结肠癌的表达情况、评估对结直肠癌患者预后的意义，并分析预测与其相关的基因及细胞通路。方法通过GEO数据库下载基因芯片GSE17538数据内包含232例结直肠癌病例；结合R2平台，筛选出与EZH2表达显著相关的基因并进行GO和KEGG通路分析；通过Kaplan-Meier法绘制生存曲线，研究EZH2与患者预后、生存之间的关系。结果232例结肠癌标本中，EZH2的表达与年龄（χ2=4.426，P=0.035）、AJCC分期（χ2=8.259，P=0.041）和分化程度（χ2=7.301，P=0.026）有关，与性别（χ2=0.622，P=0.430）无关。全部检测出与EZH2表达显著相关基因共4305个（其中正相关2240个、负相关2065个），对GO及KEGG通路分析后发现其中1509个相关基因涉及细胞周期、RNA的转录、DNA复制等多个肿瘤发生、发展过程。Kaplan-Meier法分析，EZH2的表达与患者的无病生存期有相关性（P＜0.05）。结论推测EZH2可成为研究患者预后的分子标志物，为未来深入研究提供参考。
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多梳蛋白抑制复合体2蛋白复合物核心蛋白EZH2与三阴性乳腺癌相关性研究
目的：探讨多梳蛋白抑制复合体2(PRC2)蛋白复合物核心蛋白EZH2在三阴性乳腺癌(TNBC)中的表达水平及其与肿瘤进展程度之间的联系。方法对比分析本院2010年5月至2014年7月收治的110例存档乳腺癌患者临床病理资料,其中36例TNBC,74例非TNBC,观察两组EZH2的表达水平与年龄、肿块直径、淋巴结转移、病理分级、临床分期之间的差异。结果34例(45.9%)非TNBC的EZH2为阳性表达,28例(77.8%)TNBC为EZH2阳性表达(2=9.97, P<0.01)。TNBC组患者年龄越小、肿块越大、有淋巴结转移、病理分级及临床分期属于晚期,EZH2表达水平就越高；在非TNBC患者中,EZH2的表达水平与年龄及临床分期无关,而与肿块直径、有无淋巴结转移、病理分级有关。结论 TNBC中EZH2的表达水平与患者的年龄、肿块直径、有无淋巴结转移、病理分级及临床分期等具有相关性,有可能作为肿瘤标志物对TNBC的早诊早治及判断预后提供指导意义。
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果蝇zeste基因增强子蛋白在宫颈鳞状细胞癌中的表达及意义
目的 研究EZH2蛋白在宫颈鳞状细胞癌中的表达及其与宫颈癌临床病理参数之间的关系.方法 用SP免疫组织化学染色的方法检测正常宫颈组织30例,宫颈上皮内瘤变78例和宫颈鳞状细胞癌78例组织中EZH2的表达.结果 EZH2蛋白在正常宫颈组织、宫颈上皮内瘤变、宫颈鳞癌中表达率依次增强,分别为0、48、7%、78.2%.鳞状细胞癌患者不同年龄及临床分期EZH2蛋白表达均无统计学意义(P＞0.05),病理分级、淋巴结转移及肌层浸润深度比较有统计学意义(P＜0.01).结论 EZH2蛋白在宫颈鳞癌中高表达,提示可能与宫颈癌的发生、发展有关.
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EZH2和Ki-67在宫颈癌组织中的表达及其临床意义
目的 探讨EZH2和Ki-67在宫颈癌组织中的表达及其临床意义.方法 采用免疫组化法分别检测40例正常宫颈、62例宫颈上皮内瘤变(CIN)及174例宫颈癌组织中EZH2和Ki-67蛋白的表达,并分析EZH2和Ki-67与临床病理特征及预后的关系.结果 宫颈癌组和CIN组中EZH2和Ki-67蛋白的阳性表达率明显高于对照组,且宫颈癌组中EZH2和Ki-67蛋白的阳性表达率明显高于CIN组.在宫颈癌组织中,EZH2和Ki-67与临床分期、淋巴结转移及浸润深度密切相关(P＜0.05),且EZH2蛋白与病理分级有关(P＜0.05).在随访的166例宫颈癌患者中,EZH2和Ki-67蛋白阳性表达患者的无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)明显短于EZH2和Ki-67阴性患者[PFS(月):(53.7±3.6)和(56.8±3.2) vs (62.8±2.4)和(64.3±2.1);OS(月):(56.2±3.0)和(58.7±2.8) vs (64.2±1.9)和(65.8±1.7),均P＜0.01].COX比例风险模型多因素分析显示,临床分期、淋巴结转移、EZH2及Ki-67蛋白是影响宫颈癌患者预后的独立危险因素.结论 EZH2和Ki-67异常表达与宫颈癌临床病理特征及预后有一定的相关.
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EZH2基因在消化系统肿瘤中的研究进展
多梳抑制复合物2(PRC2)是一种作用于组蛋白H3赖氨酸位点K27的高度保守的组蛋白甲基转移酶,是PcG蛋白家族的一员.而PRC2的催化亚基是果蝇Zeste基因增强子同源物2(EZH2).大量研究证明,EZH2在多种肿瘤组织中高表达,例如乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌等.本文总结了EZH2基因的起源、结构、生物学功能及其在消化系统肿瘤中的研究进展,并对EZH2的靶向治疗进行展望.
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EZH2基因在他莫昔芬耐药乳腺癌MCF-7细胞系的表达及其对细胞增殖的影响
目的检测EZH2基因在他莫昔芬耐药乳腺癌MCF-7细胞( MCF-7/Tam+细胞)及他莫昔芬敏感乳腺癌MCF-7细胞( MCF-7/Tam-细胞)的表达,并探讨EZH2对两种乳腺癌细胞系增殖的影响。方法首先通过Western blot法在MCF-7/Tam+细胞和MCF-7/Tam-细胞中检测EZH2蛋白表达差异,并采用10 nmol/L的雌二醇和10 nmol/L 4-羟他莫昔芬(4-OHT)分别处理MCF-7/Tam-细胞24 h后检测EZH2蛋白的变化。使用LipofectamineTM 2000将靶向抑制EZH2的siRNA(siRNA-EZH2)转染至MCF-7/Tam+细胞,运用实时 PCR检测EZH2 mRNA的相对表达量,Western blot 法检测EZH2蛋白表达量,以验证siRNA的有效性。后将siRNA-EZH2转染至MCF-7/Tam-和 MCF-7/Tam+细胞,采用细胞计数检测细胞数,用MTT法检测细胞增殖情况(570 nm波长处吸光度值)。计量资料用x±s表示,两组均数比较用t检验,细胞计数比较采用重复测量的方差分析。结果 EZH2蛋白在MCF-7/Tam+细胞中相对表达量为2．237±0.091,高于在MCF-7/Tam-细胞中的相对表达量(1.870±0.114)(t=8.582,P=0.013)。经10 nmol/L的雌二醇诱导MCF-7/Tam-细胞24 h后EZH2蛋白相对表达量为0.657±0.015,阴性对照组EZH2相对表达量为0.480±0．017,而相同浓度的4-羟基他莫昔芬处理MCF-7/Tam-细胞24 h后EZH2蛋白相对表达量为0.423±0.012,雌二醇+他莫昔芬处理组为0.483±0.006,4组差异有统计学意义(F=175.032,P=0.000)。将siRNA-EZH2转染至MCF-7/Tam+细胞后,转染siRNA-EZH2组与空质粒转染组(siRNA-Control组)EZH2 mRNA 相对表达量分别为0.310±0.062、1．007±0.136,差异有统计学意义(t=14.061,P=0.005)；转染 siRNA-EZH2组与 siRNA-Control 组 EZH2蛋白的相对表达量分别为3．783±0．045、6.500±0.327,差异有统计学意义(t=15.366,P=0.004)。细胞计数结果显示,转染siRNA-EZH2的MCF-7/Tam-细胞组(Tam-EZH2组)的细胞数(单位：1×105)在第3、4、5天分别为7.540±0．790、10．243±1.360、14.270±1.992,Tam-Control 组细胞数在第3、4、5天分别为12.113±1.666、17.853±1．900、25.670±2.318,组间差异有统计学意义(F=77.515, P=0.001)；转染siRNA-EZH2的MCF-7/Tam+细胞组(Tam+EZH2组)细胞数在第3、4、5天分别为6.373±0.863、7.680±1.077、8.813±1.165,Tam+Control组细胞数在第3、4、5天分别为12.553±2.878、19.780±2.400、31.617±3.081,组间差异有统计学意义(F=702.347, P=0.000)。 MTT结果显示Tam-EZH2组及Tam-Control组细胞在570 nm波长处的吸光度值分别为0.643±0.085及1.120±0.135,差异有统计学意义(t=9.676, P=0.011)；Tam+EZH2组及Tam+Control组在570 nm波长处的吸光度值分别为0.313±0.075及1.350±0.101,差异有统计学意义(t=65.069, P=0.000)。结论 EZH2在MCF-7/Tam+细胞中高表达,并能促进细胞增殖。
