上海交通大学学报（医学版）杂志
Journal of Shanghai Jiaotong University(Medical Science) 상해교통대학학보（의학판）
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女性生殖障碍相关疾病的发病机制及诊治研究进展
人类生殖健康是种族繁衍、民族兴旺和可持续发展的重要基石,涉及受精、胚胎着床、胚胎发育和生长等重要过程,任一环节发生问题,即导致生殖障碍.复发性流产是临床上严重影响女性生殖健康的不育症之一,占妊娠总数的1％～5％.课题组深入研究复发性流产的发病机制,在临床诊治方面积累了丰富经验,处于国内一流、国际领先水平.“免疫型复发性流产发病机制、诊断和治疗研究”项目获2008年国家科技进步二等奖和2011年国家人口与计划生育优秀成果一等奖.同时,随着我国社会经济的发展和人民生活水平的提高,疾病谱结构逐渐调整,目前,妇科恶性肿瘤的发病率有所上升且呈现年轻化趋势,妇科肿瘤已成为严重影响女性生殖健康的一大祸患.近年来,课题组在上皮性卵巢肿瘤的发病机制及靶向治疗方面的研究取得重大进展,近4年发表SCI论文10余篇,申报专利2项,“上皮性卵巢癌的转移及其耐药机制的靶向治疗”研究获2009年教育部科技进步二等奖、上海市科技进步三等奖和上海医学科技二等奖.
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复杂性尿道狭窄及并发症诊治的实验研究与临床运用
复杂性尿道狭窄或闭锁的处理一直是泌尿外科棘手的难题之一,尤其是对初次或再次治疗失败后的复杂性超长段尿道狭窄或闭锁(＞ 14 cm)患者的治疗,作者在治疗复杂性尿道狭窄及其并发症中取得了一系列的原创性成果.与国内外的同类研究比较,主要有以下发现和创新点.①在国际上首次提出并证实结肠黏膜可作为尿道替代物；临床治疗55例超长段尿道狭窄(平均15.2 cm)的结果提示结肠黏膜具有材源丰富、易于剥离、抗感染力强、皱缩率低等优点,适于14 cm以上尿道的重建,尤其是多次治疗失败的复杂性超长段尿道狭窄.②在国际上首次建立新型分期手术治疗复杂性超长段狭窄或闭锁,临床应用11例,疗效显著,为难治性前后尿道间长段狭窄或闭锁提供了一个新的思路.③在国际上首次阐述舌黏膜尿道重建的病理学特征及转归,建立大面积舌黏膜取材新技术；在国内率先开展舌黏膜尿道成形术,样本量为国内外大.④在国际上首次建立了尿道压客观量化指标(90 cmH2O或较基础压提高40 ～50 cmH2O),用于评估球部尿道悬吊术中尿道压力.从而提高了手术成功率,减少了并发症,取得了显著治疗效果.该系列研究成果先后获省部科技进步一等奖和多项二等奖.
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去SUMO化蛋白酶的生物学功能与作用基础研究
小泛素样修饰蛋白(SUMO)修饰是一种新发现的类泛素蛋白质修饰形式.SUMO修饰由活化酶E1、接合酶E2和连接酶E3等三个酶相继作用来完成.同时它又是一个动态的、可逆的过程,其去SUMO修饰的过程则是由SUMO特异性蛋白酶(SENP)家族来介导.在蛋白质SUMO修饰的动态过程中,SENP介导的去SUMO过程是决定其靶蛋白质SUMO修饰水平的一个主要因素,同时也是SUMOylation被调节的一个主要环节.SENP家族包括SENP1、SENP2、SENP3、SENP5、SENP6、SENP7等成员,每个成员具有不同的细胞内定位和底物特异性.虽然对其生化特性进行了大量研究,但SENP在参与的细胞生命活动过程中的作用并未十分了解.我们通过分析SENP1和SENP2基因敲除小鼠的表型,发现了SENP1通过正反馈机制调控缺氧-HIF1α和雄激素受体所介导的信号通路,从而在HIF1α与AR所参与的生理病理过程中发挥了重要作用.同时,我们发现SENP2通过调控PeG的活性,参与心脏的发育过程.这些结果表明SENP在调控其靶蛋白所参与的信号通路中发挥了重要作用.
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人类遗传病致病基因克隆及其生物学功能研究进展
近20年来,遗传病致病基因克隆及其生物学功能研究取得了快速发展.然而,仍有许多突变基因的致病机制仍未明确.该文简要介绍了遗传病的基本特征,综述了遗传病致病基因克降和机制研究的进展,并介绍了遗传病基因功能研究的2项进展,其中之一是成纤维细胞生长因子9 (FGF9)的错义突变(S99N)导致多发性骨性连接综合征；另一个例子是Paladin敲除小鼠出现神经管闭合不全,伴有内脏外露、胎肝萎缩及胚胎造血功能障碍,后导致胚胎死亡.
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医学研究生创新人才培养
随着我国学位与研究生教育走过了从无到有、快速发展的30余年不平凡历程,上海交通大学医学院的研究生教育也取得了迅速发展和长足进步.尤其是2005年上海交通大学与上海第二医科大学合并后,医学院体量进一步增大,医学院研究生教育进入了一个新的发展时期,研究生年招生规模突破千人.同时,研究生教育的基础条件、科研实力、指导能力、培养水平和教育质量得到了全面提升.在此基础上,2008年起,医学院以“211工程”三期建设为契机,以“质量与创新”为主题,狠抓内涵建设,通过实验技能信息化平台建设、国(境)外访学与提升计划和优秀博士学位论文培育计划等项目的实施,努力提升教育“软实力”,研究生创新能力不断增强.突出表现在研究生发表论文数量和质量显著提高,全国优秀博士学位论文、上海市研究生优秀成果以及一级学科评估均位居国内医学院校前列.
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活性氧调控蛋白质修饰影响肿瘤细胞行为机制的研究进展
由超氧离子、过氧化氢和羟自由基组成的活性氧(ROS)是细胞代谢的副产品.活性氧水平对细胞生死有着复杂的影响,由此对肿瘤、糖尿病、神经退行性病变等氧化应激相关疾病的发生和进程带来复杂的影响,其中机制则尚不清楚.本研究组近十多年来致力于阐明活性氧水平的高低如何影响细胞的生物学活动和生死命运,即活性氧在细胞增殖、分化和凋亡中的信号调控作用,特别聚焦于活性氧调控的蛋白质翻译后修饰如氧化修饰、类泛素修饰(SUMO)化修饰等在细胞信号转导中的作用及其与肿瘤发生发展和治疗的关系.本研究组主要的发现有:①肿瘤细胞对三氧化二砷、顺铂和柔红霉素等促凋亡药物的易感性与细胞固有活性氧水平正相关,用大黄素等化合物或强制表达Nox质粒等手段提高活性氧水平,造成重度氧化应激,可以增强白血病和实体瘤细胞对药物促凋亡的易感性,其作用机制涉及升高的活性氧抑制肿瘤细胞中原有的RhoA、HIF-1 、NF-κB等抗凋亡促存活信号通路,并激活Caspase-9等促凋亡因子；②肿瘤细胞中的轻度氧化应激通过诱导SENP3影响蛋白质SUMO化修饰和基因表达格局,促进肿瘤发生发展.SENP3是SUMO蛋白酶,我们首次证明该分子是氧化还原感应蛋白,自身在活性氧诱导下快速累积,调控一系列核蛋白底物(如p300、PML和p53等)的SUMO化,介导肿瘤细胞适应氧化应激环境并强化其增殖、存活和血管生成等表型.该方向下的研究共发表国际杂志论文26篇,获得国家自然科学基金项目12项.研究成果获2011年教育部自然科学二等奖.
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白血病细胞分化与凋亡的化学生物学研究
近年来,以活性小分子化合物作为探针研究重要细胞生命活动规律为目的的化学生物学得到蓬勃发展,化学小分子探针日益成为生物医学研究的重要工具.本实验室以白血病细胞为模型,应用天然或合成的小分子化合物作为探针,在白血病细胞分化和凋亡的分子机制方面取得了系列发现.在白血病细胞分化方面的研究发现:天然小分子化合物腺花素可以诱导急性包括早幼粒白血病(APL)在内的多种急性粒细胞白血病(AML)细胞分化,减少白血病起始细胞(LIC)的数量,并显著延长APL白血病小鼠的生存时间.利用生物素标记的腺花素为探针,发现peroxiredoxin(Prx Ⅰ/Ⅱ)是腺花素的效应靶蛋白并揭示了腺花素和Prx Ⅰ/Ⅱ的作用模式,即腺花素以共价方式结合在Prx Ⅰ的cys173上并抑制其过氧化物酶活性,导致细胞内H2O2升高并活化ERK信号途径及上调C/EBPβ;揭示了白血病细胞诱导分化的一条新途径,也充分体现了化学与生物学结合的力量.相关研究还发现:一种天然小分子化合物pharicin B能够通过稳定RARα/ PML-RARα蛋白,AML细胞系以及初发AML患者的原代细胞中增强全反式维甲酸(ATRA)诱导的细胞分化效应,并且能够恢复部分耐药的APL细胞对ATRA的敏感性.在白血病细胞凋亡方面的研究发现:纳摩尔浓度的喜树碱类衍生物NSC606985以时间-剂量依赖方式诱导AML细胞凋亡,并通过先后依次引起PKCδ蛋白剪切激活、线粒体跨膜电位崩塌和Caspase-3活化,从而诱导AML细胞发生凋亡；在此基础上进一步以NSC606985为探针,综合利用磷酸化修饰组学、定量蛋白质组学和亚细胞蛋白质组学的策略,对白血病细胞的凋亡进行系统性分析,绘制了NSC606985诱导白血病细胞凋亡的蛋白组学变化；以此为基础的研究发现,以ANP32B为代表的多个潜在的细胞凋亡分子,并对其中的NDRG1,ANP32B蛋白与细胞凋亡的关系进行了深入研究.更重要的是:体内研究发现NSC606985能够快速诱导AML小鼠外周血和骨髓、肝脾组织中白血病细胞凋亡,并有效延长AML小鼠的生存时间,为急性白血病的治疗学研究提供了新的先导化合物.白血病细胞分化与凋亡的新机制项目获国家自然科学二等奖.
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重要自身免疫性疾病的发病机制及其免疫干预策略
自身免疫病是由于机体免疫系统对自身组织和器官发生了免疫应答并造成组织损伤和功能障碍的一类疾病.在“211工程”三期建设中,上海市免疫学研究所和上海市风湿病学研究所的研究团队以免疫调节与免疫病理为主题,围绕系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和银屑病等3大疾病的发病机制和免疫调节开展深入研究,发展免疫干预新靶点与新策略,为上述疾病的防治和诊断提供重要的新策略.系统性红斑狼疮的发病机制及临床治疗技术研究项目获国家科学技术进步奖二等奖.
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严重创伤畸形的修复与功能重建研究进展
严重创伤畸形,是指因烧伤、交通伤、工业伤和爆炸伤等常见重大创伤所致的重要体表器官缺损、畸形和功能障碍.这类疾病具有二大特点,一是高发性和多发性；二是高危害性.作为创伤治疗的主要学科,目前应用的主要修复技术存在很大的局限性和不足:治疗目的仍以“创面修复”为主；治疗手段则仍采用“创伤修复创伤”模式,尚不能达到“形态和功能”重建的治疗目的.本项目是通过将分子生物学、干细胞、数字医学等新知识新技术与传统整形外科技术的结合,发展出更为有效的治疗新方法.完成情况如下:①建立了干细胞移植治疗为主的预构组织血管化生成新技术.②提出并建立了以预构皮瓣技术结合传统皮肤扩张技术为基础的体表组织器官修复再造新理念和新技术.③完成了软组织动态三维力学数字化分析,三维数字模拟软件应用与开发,实现了在2～3种代表性颅面畸形治疗中的应用.④建立和改良了“咬肌神经修复支配面肌功能”“胸锁乳突肌重建面瘫肌肉功能”等新的治疗方法.上述新技术、新方法的开展,显著提高了诸多常见病、疑难病治疗效果.
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选择性脑深低温技术的建立、脑保护作用及其临床意义
从灵长类动物选择性脑深低温技术的建立,成功转化应用于临床脑选择性深低温持续灌注技术麻醉复杂疑难心脏大血管手术患者.初步阐明了低温脑保护的新机制,为临床使用选择性脑深低温技术的发展作出了开拓性贡献.
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消化系统疾病的研究进展
上海交通大学医学院附属仁济医院消化学科在“211”二期项目建设成果的基础上,经过5年三期建设的努力,除在原有优势项目如对消化系肿瘤发生与诊治和慢性肝病诊治的研究取得了诸多成效外,还开辟了小肠疾病诊治研究的新领域.建设期间,系统研究了消化系肿瘤(胃癌和大肠癌)发生的分子机制、早期诊断和综合预防,特别是表观遗传修饰(DNA甲基化、组蛋白修饰、micro RNA等)与信号通路在消化系肿瘤发生和发展中的作用；建立胶囊内镜和双气囊内镜在小肠疾病诊断中的关键技术,从而提高小肠疾病的诊断率,探索并开拓了小肠内镜诊断应用的新途径,使小肠内镜在我国得到普及和推广,并对血管发育不良所致不明原因消化道出血进行临床创新性治疗及其机制探索；建立了慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化非创诊断模型,同时系统阐述并证实了核苷类抗病毒药及氧化苦参碱等在抑制纤维化及减缓疾病进展中的作用和机制.以上研究成果获得两项国家科技进步二等奖,并进入“国家临床重点专科(消化内科)”和“国家临床重点专科(卫生部重点实验室)”建设行列,学科总体水平得以显著提高.
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钩端螺旋体基因组学及蛋白组学研究进展
钩端螺旋体(简称钩体)可以引起严重的人兽共患病,是威胁人类健康的传染病之一.课题组率先开展了对中国主要致病流行株56601的全基因组测序工作,测序结果显示钩体有两条染色体,共编码4 727个基因,后经重新注释为3 718个基因.基于56601株的参考序列,对其减毒株IPAV的测序结果表明,除了有101个基因出现突变之外,IPAV株基因组的大小及基因结构组成与56601株相同.基于基因组序列,课题组设计并合成了钩体的基因组芯片,开展了比较基因组学及转录组学的研究.比较基因组学研究结果显示,钩体的核心基因有2 917个,变异基因有275个,并首次发现钩体基因组中存在2个基因岛.模拟体内外钩体生长的温度条件进行转录组学分析,共发现106个基因差异表达,分属9类不同的功能；对有毒株56601及减毒株IPAV进行转录组学分析,发现了差异上调表达的22 kb的类噬菌体片段.对体外培养的56601株进行蛋白组学分析,鉴定出2 540个蛋白,进一步对这些蛋白进行磷酸化、乙酰化及甲基化的修饰进行分析,发现了32个磷酸化位点、46个乙酰化位点和155个甲基化位点.通过分析发现,钩体蛋白的很多修饰方式类似于真核生物,提示钩体在进化上比较特殊.比较毒力株56601与减毒株IPAV的蛋白组异同,一致表达的蛋白1 627个,差异表达的蛋白402个.基于以上基因组学及蛋白组学研究,课题组进一步开展了对钩体相关功能基因的研究,这些研究均为揭示钩体的致病机制、开发钩体的疫苗及诊断试剂、终防控钩体病奠定了基础.
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结核分枝杆菌致病机制及结核病新型诊断技术研究
结核分枝杆菌(Mtb)是重要的全球性致病菌,引起的结核病是世界上致死率高的传染病之一.据世界卫生组织报告,全球每年有约200万人死于结核病,其中98％的死亡都发生在发展中国家,如南非、印度和中国等.我们课题组通过基础研究与临床需求的紧密结合,在Mtb的进化和致病机制研究以及结核病诊断和药敏快速检测新方法的建立等方面都取得了较大的进展.
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创新人才工作机制 推进人才强校战略
上海交通大学医学院建院60年来,特别是上海交通大学和上海第二医科大学强强联合组建新的上海交通大学医学院7年来,综合实力快速提升.医学院的快速发展取决于多种内外因素,其重要因素之一是牢固树立“人才是第一资源”的理念,推进医学人才的引进和培养工作,提升医学院人才队伍水平.该文从完善人才队伍建设机制及建设成效两方面,评述改革开放特别是“211工程”三期建设以来医学院在“创新人才工作机制,推进人才强校战略”方面的工作.
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睡眠对儿童生长发育影响的研究及其应用
睡眠对儿童来说,不仅有保障机体复原的作用,同时还有调控体格生长与学习记忆的功能.因此,睡眠关乎儿童健康成长乃至未来国民素质.然而,随着社会发展和生活节奏加快,人类睡眠时间不断减少,各种睡眠障碍发生率持续上升.这一现象激发了学术界对睡眠问题的广泛兴趣,睡眠医学应运而生,但国际上研究多局限于基础和临床医学领域.项目组于1996年始率先从流行病学、儿科学、神经生物学和教育学四个视角开展儿童睡眠跨学科研究,并以研究结果推动政府决策,保障了儿童睡眠健康,为国内首个儿童睡眠领域的系列研究,解答了以下4个问题:①我国儿童睡眠有无“质”和“量”上的问题；②这种问题对健康有什么危害；③这种危害是如何产生的；④如何预防这种危害.项目组通过流行病学、儿科学、神经生物学和教育学跨学科交叉研究,系统评价了我国儿童的睡眠状况及主要影响因素,填补了国内儿童睡眠基础资料的空白；以肥胖和学习记忆功能为切入点,探讨睡眠对儿童体格生长和神经系统发育的影响及其机制；从睡眠健康的角度对目前中小学校作息制度提出干预方案和政策建议,并推动政府决策,改变现行不合理的中小学校作息制度,保障儿童健康.项目组的研究成果在取得良好的社会效益的同时,也获得了一系列创新性学术成果,获2011年度国家科技进步二等奖.
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组织工程研究进展
各种原因导致的组织、器官缺损或功能障碍是危害人类健康的主要原因,组织、器官缺损的修复和功能重建是医学领域面临的挑战.组织工程学的建立和发展,改变了传统的”以创伤修复创伤“的组织移植治疗模式.从人体获取少量自体组织,提取种子细胞并经过体外扩增后种植到支架材料上,经过体外培养形成工程化组织后再植入体内,修复相关组织缺损并恢复原有功能.这样的组织再生模式可以真正实现无创或微创的组织器官再生和功能重建.围绕种子细胞、生物材料、组织构建等组织工程基本要素,以组织构建为核心,开展了包括骨、软骨、肌腱等多种组织构建和大动物组织缺损修复的研究,取得了一系列重要进展,并成功开展了组织工程骨的小规模临床应用.这些研究成果,证实了组织工程的广阔应用前景,奠定了向临床应用的基础.该成果于2008年荣获国家科技发明二等奖.
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遗传性内分泌代谢性疾病的基因和临床研究
遗传性内分泌代谢疾病是内分泌代谢疾病中相当重要的一组疾病,临床表现复杂多变,诊治困难.项目组针对目前该领域存在的问题,通过提出并逐步完善遗传性内分泌疾病的三类十种分类体系,建立科学完备的程式化基因诊断平台,并在国内外首次构建病种丰富、管理规范的遗传家系库,对保护遗传资源、探讨疾病发生机制及高危人群预防均有重要意义.研究成果获2008年国家科技进步二等奖、2006年上海市科技进步一等奖、2006年上海医学科技一等奖和2006年中华医学科技二等奖.
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多模式部分肝移植关键技术及其临床应用
针对目前全世界肝脏移植的瓶颈问题——供肝匮乏,课题组提出了一种新的肝移植方式——部分肝移植,取得了一系列原创性成果.与国内外同类研究比较,主要有以下发现和创新点:①确立了对移植物的选择标准和右半肝移植物静脉回流的重建方式；②比较了带或不带肝中静脉的右半肝移植物的活体肝移植的术后结果,确定了带肝中静脉的右半肝移植物的安全性和必要性；③首次在国内开展劈离式肝移植治疗终末期肝病患者,并保持国内单中心大病例数；④首次在国内开展不同血型两供一受活体肝移植并获成功,该手术方式为受体提供了更大重量的肝脏,大限度地保证了供体的安全；⑤在国际上率先报道了中国肝移植人群免疫抑制剂霉酚酸药代动力学变化规律,首次建立了霉酚酸完全暴露的简化计算公式,并首次比较了活体肝移植和全肝移植霉酚酸药代动力学的差异.该研究成果获2010年国家科技进步二等奖.
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人红细胞阴离子交换蛋白1在胃癌靶向治疗应用中的研究进展
胃癌位居我国恶性肿瘤死因的第二位.95％以上的胃癌为腺癌,对放疗和化疗都不敏感；已发生转移的胃癌5年生存率仅15％～ 20％.因此,寻求有效的早期诊断和靶向治疗方法一直是胃癌研究关注的焦点.该课题组在对人红细胞阴离子交换蛋白1(AE1)的研究中发现,AE1除特异表达在红细胞膜外,在胃癌细胞质中具有83％的高频率表达.AE1的异常表达与碱性环境下 p65/miR-24负反馈调控失衡相关.胃上皮细胞内缺乏AE1上膜途径导致AE1表达后大量滞留于细胞质中,胞质内的AE1通过几个相互关联的信号通路参与肿瘤的发生发展进程,主要包括:①与肿瘤抑制蛋白p16直接相互作用,扣押后者在胞质而不能入核发挥细胞周期负调控作用；②妨碍另一家族成员AE2正常上膜,加速AE2降解,进一步促进细胞碱化和Wnt/β-catenin通路活化.这一研究成果已被收录在Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology中.明确了AE1是胃癌分子标志物,在此基础上,课题组在细胞及动物水平开展了针对AE1的胃癌靶向治疗研究.结果显示,靶向AE1可以有效抑制胃癌细胞增殖,能够使药物诱发的小鼠胃癌检出率由62％ ～ 70％降低到15.8％.AE1蛋白作为胃癌诊断和治疗的靶标具有非常重要的应用价值.
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危重新生儿营养支持基础研究与临床应用
危重新生儿常见疾病包括早产儿、低出生体质量儿以及需要早期手术干预的先天畸形等.目前,我国每年有100多万名患儿生后早期即需住院治疗,其中绝大多数无法正常喂养,需要接受营养支持.因此,建立危重新生儿营养支持规范一直是临床亟待解决的问题.课题组自1985年起,围绕新生儿临床营养支持,进行了一系列基础和临床研究,主要包括:①分析我国新生儿血清氨基酸代谢特点,成功研制国内首个小儿专用型静脉氨基酸制剂并广泛应用于临床；②通过静息能量代谢测定发现正常新生儿能量消耗值低于公式预计值,据此在国内外首次提出60～80 kcal/(kg·d)这一新生儿肠外营养能量推荐量(较传统值降低30％),并在临床应用中得到有效验证；③临床推广并培训经外周中心静脉置管,并率先开展经空肠穿刺造口术和经皮内镜胃造口术,完善肠内与肠外营养输注的新途径；④发现氧化应激线粒体凋亡途径是肠外营养相关肝损害的重要作用机制,并从动物实验和临床研究两个层面证实谷氨酰胺对肠外营养相关肝损伤具有一定的防治作用.此外,课题组还成功实施了新生儿短肠综合征的肠康复治疗,目前已成功救治来自全国各地共46例患儿,其中1例患儿剩余小肠仅25cm.2005年和2010年,课题组依据循证医学原理,分别制定了《中国新生儿营养支持临床应用指南》和《中国儿科肠外肠内营养支持临床应用指南》,为国内儿科患者的合理营养支持提供依据,提高了临床营养的实践水平.课题组相关研究成果获国家科技进步二等奖.
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瘢痕、血管瘤和淋巴水肿研究和治疗进展
瘢痕、血管瘤和肢体淋巴水肿是整形外科领域的常见病和难治性疾病,具有较高的发病率,严重影响患者的身心健康.因此,进一步明确疾病的发病机制、提高疾病的诊断效率和治疗技术的创新一直是这一领域关注的重点.本课题组在相关领域的研究中取得以下进展:①阐述了病理性干细胞、耐药性和生长分化因子-9(GDF-9)差异表达在瘢痕疙瘩中的发病机制；②建立了低浓度化学药物瘢痕疙瘩治疗体系,显著提高治愈率和降低复发率；③建立了组织工程皮肤促进创面愈合、减少瘢痕形成的方法；④建立了婴幼儿血管瘤诊断与治疗体系；⑤建立了葡萄酒色斑的临床分类；⑥建立了静脉畸形的诊断和治疗体系；⑦建立了动静脉畸形的诊断和治疗体系；⑧初步阐明了炎性淋巴管生长的分子机制；⑨建立了肢体淋巴水肿动念核磁共振淋巴造影诊断体系；⑩开发了淋巴水肿治疗中药.
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焦虑障碍精神病理内表型特征及其早期识别和优化治疗研究进展
近年来,随着中国社会的发展和转型,焦虑障碍的发病率明显上升,2009年我国焦虑障碍在普通人群中的患病率已高达5.6％.此病病因复杂,治疗缓解率低而复发率高,其中强迫症更是世界十大致残性疾病之一.鉴于此,以探索生物学发病机制为基础,以早期识别和优化治疗为导向的焦虑障碍循证研究已成为精神卫生发展的当务之急.本课题组对焦虑障碍的生物学病因和临床特征进行了研究,提炼出了早期筛查的指标,并形成一套切实有效的早期识别工具包,在综合性医院内推广和应用,帮助非精神心理专科医师早期识别焦虑障碍.我们从遗传学、脑电影像和神经生化等多个角度探索焦虑障碍生物学发病机制,发现了常染色体1p1.1和20p13区域的拷贝数扩增和缺失、脑内眶额回灰质部位N-乙酰天冬氨酸水平、岛叶和右侧背外侧前额叶皮质-BOLD信号强度、扣带回事件相关电位错误相关负电位信号强度、头皮事件相关电位N400和P50抑制比和血浆脑源性神经营养因子等生物学指标,有助于焦虑障碍的早期生物学识别,为建立焦虑症的预测和干预模型提供了生物学依据.同时在多年临床积累和科研实践的基础上,形成了一套多维度评估体系和优化治疗方案,经验证其在心理治疗中具有较好的实践及科学价值,为临床医师和患者提供有效合理的治疗方案.
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非编码小RNA在肝癌发生中的作用及机制研究进展
MicroRNA(miRNA)是一类约22个核苷酸组成的小分子非编码RNA,主要在转录后水平通过促进靶基因mRNA的降解或抑制其翻译过程而发挥负调控作用.miRNA不但参与生命活动的一些基本过程,如细胞分化、细胞增殖、细胞凋亡和细胞代谢等,而且与人类疾病,尤其与恶性肿瘤的发生发展密切相关,可作为一类新的癌基因及抑癌基因,在癌症的发生发展中起重要作用.近年,我们首次在肝癌染色体变异区内发现新的肝癌转移促进因子miR-151并阐明了其分子作用机制,即RhoGDIA是miR-151下游靶基因,介导了miR-151的促肝癌转移功能；miR-151与其宿主基因FAK协同作用,活化Rac,cdc42及Rho GTPase,进而促进肝癌细胞的迁移、侵袭与转移,为阻断肝癌转移提供了新的治疗靶点.研究发现多个用于肝癌诊断及转移、复发、预后预测的miRNA分子标志物,建立了肝癌诊断、转移、复发及预后的miRNA预测模型；鉴定miR-125b为肝癌侯选抑癌基因,主要通过抑制癌基因LIN28B发挥抑癌作用；发现miR-30d为肝癌转移促进基因,转移抑制基因GNAI2为其功能靶基因；另外,发现miRNA不仅与mRNA的3’非翻译区结合,而且能与基因家族的蛋白编码区结合从而调控基因表达,为研究miRNA在肿瘤中的调控机制提供了新的思路；采用实验方法论证了单个基因能同时被多个miRNA所调控,为建立miRNA与mRNA复杂的相互作用调控网络提供了良好的实验基础.
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胚胎干细胞或诱导性全能干细胞自我更新和分化机制研究进展
“211工程”三期建设遗传发育与生殖医学重点学科建设的子项目——胚胎干细胞或诱导性全能干细胞定向分化机制的研究,在2008-2011年建立了着床后人胚胎早期发育的全基因组表达谱式；揭示了calcineurin/NFAT信号通路对细胞谱系决定的调控机制；揭示以Oct4为核心的胚胎干细胞命运决定的分子调控机制,其中包括发现并系统研究了对胚胎干细胞自我更新起重要作用的转录因子Oct4的蛋白质翻译后修饰；揭示Oct4的重要合作蛋白Sox2的蛋白质翻译后修饰及在胚胎干细胞中的作用；发现共激活因子p300直接调控胚胎干细胞中Nanog的表达及调控机制；发现Oct4新的下游基因Stk40并揭示Stk40在胚胎干细胞中的功能及作用机制；首次提出核仁蛋白在胚胎干细胞自我更新维持中的重要作用.2011年“胚胎干细胞及早期胚胎发育的分子调控机制研究”项目获得教育部高等学校科学研究优秀成果奖——自然科学奖二等奖.
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提升转化医学理念 促进系统整合血液病学研究
白血病是严重危害人类健康的恶性肿瘤,其发病机制有待进一步阐明.科学技术日新月异,疾病机制研究不再局限于单一的角度,而是试图整合不同层次信息,着重不同部分之间的相互关系和相互作用,以期多元化地理解生物系统发生功能异常的过程.通过系统整合生物学方法,深入研究白血病的发生和发展,并在此基础上,运用转化医学的方法探索白血病的靶向治疗,对于终攻克这一疾病具有重要的意义.上海血液学研究所通过“211工程”的建设,在急性早幼粒细胞白血病(APL)诱导分化和凋亡的靶向治疗的理论和临床研究方面获得重大突破,使APL成为第一种可治愈的急性髓细胞白血病,也是白血病基因产物靶向治疗的成功典范,这一思路正在进一步拓展至其他类型白血病.对白血病的系统整合生物学研究也获得重大发展,在国内外率先开展了白血病基因组解剖学计划,应用外显子组测序技术发现急性单核细胞白血病中DNA甲基转移酶3A(DNMT3A)基因存在高频率突变及表观遗传性改变,并与白血病临床诊断和预后密切相关；还在全基因组水平研究了APL发病机制和PML-RARα转录抑制的靶基因等.这些成果不仅深化了白血病的发病机制研究,为全国血液领域白血病分子分型以及规范化临床路径提供指导作用,更进一步深化了“转化医学研究”的理论内涵,以靶向治疗的方法挽救了国际范围内成千上万的白血病患者.
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头颈部脉管性疾病的诊断与治疗
脉管性疾病包括血管瘤和脉管畸形,约60％发生于头颈部.该病虽然治疗方法较多,但由于其发病机制不甚明了,临床治疗仍面临挑战.疾病分类对治疗方法的选择起决定性作用,基于文献和我们的经验,本课题组将脉管性疾病进行分类,提出综合序列治疗的理念及其治疗原则.相关研究成果获上海市科技进步一等奖和国家科技进步二等奖.
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分子标志物在胃癌发病机制及转化医学研究中的应用
该项目以分子标志物为切入点,以高通量组学技术为基础,筛选出胃癌相关的分子标志物,对胃癌候选分子标志物进行生物学功能研究.结果发现,IPO-38、胃泌素、IL-33以及循环血中的FAM5C和MYLK高甲基化等胃癌血清诊断学标志物可作为胃癌早期诊断的标志物.研究还发现,FRZB、TXNL2、PHF10、MPS-1、PTP1B在胃癌组织中均呈高表达,与肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡和侵袭等有关；胃癌细胞中AE1高表达可以将p16扣押在胞质,阻止其入核而起到原癌基因的作用；IRX1和miR-126在胃癌组织中均呈低表达,在胃癌中的作用类似抑癌基因.该研究为筛选胃癌候选标志物、开发诊断、分子靶点和预后判断等临床转化研究奠定了良好的基础,并荣获2008年国家科技进步二等奖和2012年上海市科技进步一等奖.
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创新型医学本科人才培养体系的构建与实践
近年来,随着医学教育改革不断深入和推进,我国医学教育理论研究和实践工作也进入飞跃阶段.2004年,医学院实施的长学制临床医学专业改革标志着医学教育工作进入了一个崭新的发展阶段.文章对创新型医学本科人才培养体系的教学理念构建、课程设置变化、教学方法改良和评估体系调整等进行综合分析和论述,并总结该体系实施后在创新引领变革、推动学术交流、教学助力院誉、模拟实践医学和完善教学体系等方面取得的初步成果.
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帕金森病发病机制与诊治的基础与临床研究进展
帕金森病(PD)是中老年常见的神经系统变性疾病,由于其具有高患病率、高致残率和慢性病程的特点,对PD早期诊断、治疗及预防的研究已成为各国相关领域科学家共同关注的热点和焦点.课题组利用前期工作建立起来的PD临床资源库和应用基础研究平台,着眼于转化医学,紧紧围绕PD的发病机制和临床治疗开展研究工作,研究成果的主要创新发现:①PD患者血清IgG及C5a可诱导小胶质细胞活化并对多巴胺(DA)能神经元产生损伤作用,首次探讨了突触共核蛋白在DA能神经元内的转运与小胶质细胞持续激活有关；②中药单体姜黄素、红景天甙、雷公藤TW397对PD细胞和动物模型具有保护与治疗作用；③转染Neurturin或IL-10的C17.2神经干细胞和转染Neurturin的骨髓基质干细胞对PD大鼠模型具有保护与治疗作用；④报道了我国PD患者的疾病经济负担及药物经济学现况,主持制定我国第一、二部《中国帕金森病治疗指南》,主编了《帕金森病》系列专著,为进一步合理、规范我国的PD治疗起到了重要的指导和推动作用.研究成果获得2010年教育部自然科学奖一等奖.
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诱导分化 开创先河——王振义院士访谈录
王振义院士简介王振义(1924-),祖籍江苏兴化,医学博士、美国哥伦比亚大学荣誉科学博士、内科血液学专家、中国工程院院士、法国科学院外籍通讯院士、上海交通大学医学院及附属瑞金医院终身教授、博士生导师、附属瑞金医院上海血液学研究所名誉所长.
| 年 | 期数 |
| 2019 | 01 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 z1 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 z1 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 z1 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 Z1 |
