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ONT-380治疗晚期HER2+转移性乳腺癌获FDA快通道审批认可
卡斯卡底公司ONT-380治疗晚期HER2+转移性乳腺癌获FDA快通道审批认可。公司正积极招募患者，准备随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床HER2CLIMB试验，评价该药伍用曲妥珠单抗（trastuzumab ）和卡培他滨（capecitabine）治疗晚期HER2+转移性乳腺癌的疗效。试验预期入选180名患者，包括脑转移者。该药是口服高选择性小分子HER2抑制剂。从其伍用研究中已获得对乳腺癌脑转移有效的早期证据，且伍用的耐受性良好。基于快通道审批认可，公司与FDA进一步讨论药物的开发计划，确保能收集到支持审批所必需的数据资料。
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HER2阳性乳腺癌的治疗策略
目前乳腺癌的治疗方法逐渐发展为根据肿瘤特征[如人表皮生长因子受体(ER)的过表达]而进行的个体化治疗.随着曲妥珠单抗的出现,在各种治疗方案中,患者的预后都得到了改善.全新的治疗方法,如拉帕替尼已经获得了美国FDA的批准.此外,人源化的单克隆抗体帕妥珠单抗,已经进入Ⅱ期和Ⅲ期临床试验.
关键词： 乳腺癌 药物疗法 曲妥珠单抗 人表皮生长因子受体2 -
曲妥珠单抗联合EOX方案治疗Her-2高表达晚期胃癌患者的临床观察
目的 观察曲妥珠单抗联合表阿霉素、奥沙利铂及卡培他滨治疗Her-2高表达晚期胃癌患者的疗效和不良反应.方法 采用曲妥珠单抗+ EOX方案对21例Her-2高表达的患者化疗4～6周期.曲妥珠单抗首次8mg/kg,后6mg/kg d1；表阿霉素50mg/m2 d1；奥沙利铂100mg/m2 d1；卡培他滨1250mg/m2,2次/d,第1～ 14d;21d为一周期.结果 21例患者有效率为47.6％.中位总生存期14.2个月.不良反应轻.结论 曲妥珠单抗联合EOX方案治疗Her-2高表达晚期胃癌患安全有效,值得临床推广.
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曲妥珠单抗联合紫杉醇脂质体及卡培他滨对HER-2阳性复发转移性乳腺癌患者血清LCN-2及Six1表达的影响
目的:探讨曲妥珠单抗联合紫杉醇脂质体及卡培他滨(HPX联合方案)对于人表皮生长因子-2(humanepidermal growth factor-2,HER-2)阳性复发性转移乳腺癌患者血清脂质运载蛋白-2(lipocalin-2,LCN-2)及Six1(sine oculis homeobox homolog 1)表达的影响.方法:将2012年1月至2015年12月间马鞍山市人民医院收治的HER-2阳性复发转移性乳腺癌患者100例作为研究对象,随机分为观察组和对照组.观察组患者采用HPX方案进行治疗,对照组患者采用紫杉醇脂质体及卡培他滨(PX方案)进行治疗,对比治疗前后2组患者临床疗效、血清LCN-2与Six1的表达水平,记录住院治疗期间不良反应发生率,随访1年中2组患者的生存率和生活质量.结果:观察组治疗的总有效率(78％)较对照组(58％)高,差异有统计学意义(P＜0.05);治疗后,2组患者血清LCN-2和Sixl均下降,观察组患者血清LCN-2明显低于对照组[(76.22±10.25) ng·mL-1 vs (86.36±10.85) ng·mL-1,P＜0.05],血清Six1明显低于对照组[(4.95±0.43) ng·mL-1vs (5.39±0.61) ng·mL-1,P＜0.0S];2组患者不良反应发生率相似;随访1年,观察组、对照组患者的生存率分别为90％和86％,差异无统计学意义(P＞0.05),观察组患者生活质量高于对照组(P＜0.05).结论:HPX联合方案可降低HER-2阳性复发性乳腺癌患者血清LCN-2及Sixl表达水平,抑制肿瘤细胞的增殖分裂,安全可靠.
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曲妥珠单抗(赫赛汀)新临床研究进展
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一.近年来随着分子生物学技术的进展,人们发现HER-2过度表达与乳腺癌的恶性程度和侵袭性有很大的相关性.约25%～30%的乳腺癌患者有HER-2基因的过度表达.由罗氏公司控股,Genetech公司开发的针对HER-2的抗体曲妥珠单抗(赫赛汀)[1],给乳腺癌治疗带来了新的希望.
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曲妥珠单抗引起过敏样反应
1例52岁女性患者，因乳腺癌术后辅助化疗给予曲妥珠单抗220 mg加入0.9％氯化钠注射液250ml静脉滴注，滴速为50滴/min。输入约30 min时，患者出现寒战、胸闷、口唇发麻、呼吸困难，心率165次/min，血压199/99 mm Hg。立即停止输液，行对症治疗。50 min后上述症状消失，心率及血压恢复正常。21 d后再次化疗，曲妥珠单抗110 mg加入0.9％氯化钠注射液250ml静脉滴注，滴速30滴/min。5 min后，患者再次出现过敏样症状。停药10 min后症状消失。
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曲妥珠单抗心脏毒性及防治策略
曲妥珠单抗是人源性单克隆抗体,用于治疗表皮生长因子受体-2(HER-2)蛋白过度表达的转移性乳腺癌.近年,曲妥珠单抗的心脏毒性受到人们关注.曲妥珠单抗心脏毒性可表现为无症状性左室射血分数降低、心动过速、心悸、呼吸困难、胸痛,并可发展成充血性心力衰竭.心脏毒性的危险因素为高龄、既往心脏病史以及曲妥珠单抗与蒽环类化合物联用.曲妥珠单抗致心脏毒性反应的机制尚不清楚,可能和HER-2信号传导通路抑制有关.防治方法包括定期监测左室射血分数及使用血管紧张素转换酶抑制剂.
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曲妥珠单抗的不良反应及处理
曲妥珠单抗是第一个用于治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性转移性乳腺癌的人源化的单克隆抗体药物,临床上主要用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌,疗效确切,毒副作用轻微,耐受性好.其常见的不良反应主要是发热反应、心功能障碍等,本文对其不良反应的预防及处理方法作一介绍.
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曲妥珠单抗新辅助化疗表皮生长因子受体2阳性乳腺癌的临床疗效及安全性评价
目的：评价曲妥珠单抗联合紫杉醇新辅助治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的临床疗效及安全性。方法36例乳腺癌病患者术前接受4个周期曲妥珠单抗联合紫杉醇新辅助治疗，第1个周期，静脉滴注紫杉醇175 mg· m－2，第1天＋曲妥珠单抗8 mg· kg－1，第2天；第2～4个周期，紫杉醇175 mg· m－2第1天＋曲妥珠单抗6 mg· kg－1，第2天。每个化疗周期21 d。化疗4个周期后进行疗效评价及根治性手术，疗效评价标准包括完全缓解、客观有效率及不良反应发生率。结果36例患者全部完成完整的预定化疗周期，完全缓解18例，部分缓解13例，客观有效率为86.11％。完全缓解和部分缓解患者的雌激素受体（＋／－）及孕激素受体（＋／－）亚组间比较差异均无统计学意义（ P＞0.05）。化疗期间主要不良反应为粒细胞减少和疲倦，其发生率为13.88％和61.11％。结论曲妥珠单抗联合紫杉醇新辅助治疗HER2阳性乳腺癌客观有效率较高，不良反应发生率较低。
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曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌患者的心脏毒性研究
目的 观察曲妥珠单抗治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性晚期转移性乳腺癌的心脏毒性.方法 回顾性收集102例用曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期转移性乳腺癌住院患者的临床资料,包括一般情况、临床疗效、左心室射血分数(LVEF).分析影响LVEF变化的临床因素,以及心脏毒性药物不良反应的发生情况.结果 102例患者首次曲妥珠单抗治疗完全缓解7例(6.86％),部分缓解73例(71.57％).LVEF基线值为(72.85±4.64)％,持续使用曲妥珠单抗的患者LVEF值第21个月及第39个月到达谷点,分别为(66.05±5.96)％和(65.15±3.38)％.首次使用含曲妥珠单抗无进展生存期(PFS)和使用曲妥珠单抗时间是影响LVEF下降的临床因素(均P＜0.05),整个LVEF监测过程中曲妥珠单抗相关的心脏毒性药物不良反应累积发生率为14.71％(15例),未发生曲妥珠单抗治疗导致的心力衰竭,无曲妥珠单抗治疗相关的死亡.结论 使用曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌,心脏功能呈现周期性下降及恢复趋势,心脏毒性药物不良反应发生率平稳,长期使用耐受性及安全性良好.
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HER2阳性乳腺癌治疗药物曲妥珠单抗耐药机制及新一代靶向药物研究进展
HER2阳性乳腺癌分子靶向治疗一线药物(曲妥珠单抗)的耐药现象一直是临床治疗的难题.主要机制有曲妥珠单抗与HER2的有效结合受阻;PI3K/AKT/mTOR信号通路异常活化;IGF-1R高水平表达、上皮间质转化等.目前对其耐药的可能治疗策略,包括用新一代的靶向药物(如帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1、HSP90抑制剂)等.新型分子靶向药物联合应用能明显限制甚或终消除曲妥珠单抗初始治疗耐药性问题.
关键词： HER-2阳性乳腺癌 曲妥珠单抗 耐药性 上皮间质转化 -
1例曲妥珠单抗致肝毒性的病例报告及药物不良反应分析
目的 探讨乳腺癌患者应用曲妥珠单抗致肝毒性的特点、危险因素及处理措施.方法 通过对l例乳腺癌患者应用曲妥珠单抗致肝毒性的案例报道,并结合4例相关文献报道进行分析.结果和结论 曲妥珠单抗致肝毒性可能存在如下特点:早期即可出现,既往使用易致肝损伤的药物可能是其诱发肝毒性的因素之一,引发肝毒性以3～4级为主,肝功恢复周期长,肝毒性可能存在剂量相关性.关注患者病史及用药史并定期监测肝功可能是尽早确定肝毒性及避免严重并发症的有效措施之一.
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HER2蛋白在乳腺癌靶向治疗中的作用及意义
近年来，分子生物学在医学领域得到了充分的发展，分子靶向治疗成为治疗肿瘤的一个新方向。酪氨酸激酶受体家族调控着细胞增殖、分化以及凋亡，与肿瘤的发生与发展密切相关，是一个较为理想的特异性靶点。约有30%的乳腺癌患者出现了人表皮生长因子受体2(HER2)过表达，而HER2受体的活化直接导致了其下游的PI3K/AKT和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路被激活，而通过靶向HER2过表达的细胞对肿瘤进行控制成为了一种新的乳腺癌的治疗手段。
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HER2靶向聚酰胺-胺树枝状聚合物递药系统的构建及评价
目的:构建曲妥珠单抗-聚乙二醇-PAMAM(trastuzumab-PEG-PAMAM)靶向递药系统,对其体内和体外靶向性进行评价.方法:用FITC或CY7-NHS标记PAMAM后,通过NHS-PEG-MAL将巯基化抗体与PAMAM连接.采用HNMR对共轭物进行化学结构表征;粒度仪和透射电镜观察共轭物粒径大小和形态特征;荧光显微镜和流式细胞仪考察细胞摄取;小动物活体成像考察在裸鼠体内分布.结果:HNMR结果显示PEG,FITC和CY7成功偶联到PAMAM;SDS-PAGE结果显示曲妥珠单抗与PEG-PAMAM偶联成功.trastu-zumab-PEG-PAMAM-FITC/CY7共轭物粒径在10 ～ 40 nm.trastuzumab-PEG-PAMAM较PAMAM更多被BT474细胞摄取,而且更多分布在肿瘤组织中,经细胞摄取后主要存在于细胞质中.结论:细胞摄取与小动物成像实验证明其具有很好的靶向效果,作为抗肿瘤药的靶向递药载体具有广阔的前景.
关键词： 曲妥珠单抗 PAMAM树枝状聚合物 主动靶向 -
液质联用(LC/MS)技术在单克隆抗体(曲妥珠单抗)结构表征上的应用
目的:应用LC/MS(液质联用)和LC/MSE方法(液相色谱/非数据依赖二级质谱数据采集方法,等频率切换高与低碰撞能量进行质谱数据扫描)对单克隆抗体(曲妥珠单抗,人源化单克隆免疫球蛋白IgGl)的结构进行深度表征.方法:先用LC/MS对曲妥珠单抗完整蛋白及其亚基(轻链和重链)的相对分子质量进行测定;然后用多种酶(胰蛋白酶和AspN)酶解蛋白并用LC/MSE肽图分析法对曲妥珠单抗的氨基酸全序列进行解析和确定,同时对可能发生的翻译后修饰(PTMs)进行定性和定量分析.再通过PNGase F酶来释放抗体上的糖链并应用LC/FLR/MS(液相色谱荧光检测与质谱联用)方法对其糖基化修饰进行结构分析及确认.结果:对曲妥珠单抗的完整蛋白及其亚基(轻链和重链)的相对分子质量测定得到良好的质量准确度,由此可判定特定蛋白修饰在轻链和重链上的分布.通过对曲妥珠单抗酶解后的氨基酸全序列确认,可对其翻译后修饰以及可能的错误氨基酸序列进行解析.该抗体肽图分析的氨基酸序列覆盖率是100％.糖基化分析是通过对游离的N-链接寡糖进行2-AB荧光标记后再用LC/FLR/MS(液相色谱荧光检测与质谱联用)方法来进行的.联合使用这些分析方法,能够有效地对不同批号和不同工艺的抗体药物进行常规质量检测和深度表征,控制药物质量,为患者提供安全可靠的生物治疗药品.结论:结合液质联用(LC/MS和LC/MSE)技术,通过完整蛋白相对分子质量的测量,肽图分析测定氨基酸序列以及翻译后修饰的定性和定量分析,结合游离N-链接寡糖的分析表征,对单克隆抗体曲妥珠单抗进行了全面的结构表征,并建立了一套单克隆抗体结构表征的平台化方案.
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曲妥珠单抗与依托泊苷序贯联合应用对乳腺癌细胞抑制作用的研究
目的:探讨体外试验中曲妥珠单抗(HER)与依托泊苷(VP16)联合的佳序贯方式、HER对VP16作用的影响及机制.方法:利用MTT法及流式细胞技术分别测定HER、VP167及不同序贯方式联合应用对人乳腺癌细胞的抑制率及细胞周期的影响.结果:VP16化疗前应用HER组及两药同时应用组对乳腺癌细胞抑制率均明显高于单药VP16组(P<0.01),为相加作用,其中以HER作用6 h后应用VP16组效果好.细胞周期检测提示:VP16化疗前应用HER组及两药同时应用组对细胞S期的阻滞增强.结论:VP16化疗前6 h应用HER对乳腺癌细胞的抑制率高,为佳序贯联合方式,其内在机制可能与细胞周期的变化有关.
关键词： 曲妥珠单抗 化疗 依托泊苷 MDA-MB453细胞株 细胞周期 -
曲妥珠单抗与顺铂序贯联合应用对乳腺癌细胞抑制作用的研究
目的:探讨曲妥珠单抗( HER)与顺铂(DDP)联合抑制作用佳序贯方式以及HER对于DDP作用的影响及机制.方法:利用MTT法及流式细胞技术测定HER、DDP以及不同序贯联合应用对人乳腺癌细胞(MDA-MB453)的抑制率及细胞周期的影响.结果:两药联合应用对乳腺癌细胞的抑制效果均好于单药顺铂组(P＜0.01);其中以同时使用时效果好.使用DDP前应用HER组G0/G1、S期细胞所占比例减少,G2/M期细胞增多.结论:曲妥珠单抗与顺铂同时应用时,可大程度增强顺铂的抑制作用.序贯应用的差异与细胞周期的变化有关.
关键词： 曲妥珠单抗 化疗 顺铂 MDA-MB453细胞珠 细胞周期 -
曲妥珠单抗相关心脏毒性1例并文献复习
1例45岁女性患者因确诊“左乳腺恶性肿瘤”，FISH检测HER-2阳性，在吡柔比星化疗6次后行紫杉醇+曲妥珠单抗化疗，曲妥珠单抗起始周期为7d（4mg·kg-1），化疗2次后周期改为21d（6mg·kg-1），6个月后改为曲妥珠单抗单药21d方案化疗，18个月后患者出现胸闷、憋气症状，活动后明显，伴有双下肢水肿，心脏超声提示LVEF值33%。考虑该患者出现心功能不全与曲妥珠单抗的心脏毒性很可能相关。停用曲妥珠单抗化疗，予以去乙酰毛花甙强心、托拉塞米利尿、左卡尼汀营养心肌等治疗10d，患者症状完全消失，LVEF值恢复至45%，4个月后复查LVEF值恢复至51%。
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关于单抗生物类似药“质量相似性”的思考
目的 单抗生物类似药是目前国内生物制品中申报临床多的品种.药学研究证实“质量相似性”是其作为“生物类似药”开发的先决条件.如何认识和评价单抗生物类似药的质量相似性,值得工业界和监管方深入研究并广泛讨论.方法 本文介绍了工业界开发单抗生物类药的技术难点,以及国内外质量相似性评价的相关指导原则.分析了目前集中申报品种的质控特点,对标准复核常见意见进行梳理,后对既往此类品种“技术审评未通过”或“发补”原因进行分析.结果与结论 应鼓励研发者采用先进、互补方法深入研究候选药与参比药的质量相似性.审评需审慎对待质量研究中出现的“不相似”问题.通过双方共同努力、有效交流,促进国内单抗生物类似药开发,以缓解国内未满足的临床用药需求.
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曲妥珠单抗辅助治疗人表皮生长因子受体-2阳性早期乳腺癌患者的成本效果分析
目的 评价曲妥珠单抗(赫赛汀)辅助治疗与单纯化疗治疗人表皮生长因子受体-2 (HER2)阳性早期乳腺癌的长期成本-效果,为广州市乳腺癌分子靶向治疗患者援助项目(PAP项目)的持续和调整提供依据.方法 构建马尔科夫(Markov)模型,建立5种马尔科夫Markov状态,模型的循环周期为1年,模拟两组患者长期生存(45年)获得的质量调整生命年(QALYs).患者各状态的效用值和疾病转移概率来自曲妥珠单抗临床试验和已经公开发表的文献.从医保部门的角度,本研究仅考虑直接医疗成本.乳腺癌治疗成本源于广州市15家三甲医院的乳腺癌专家的问卷调查,药物及HER2检测成本由Roche制药公司提供,采用3％的贴现率对成本和健康产出进行贴现.对贴现率、药品费用等变量进行单因素敏感性分析.采用蒙特卡洛模拟进行概率敏感性分析,结果用增量成本效果散点图表示.结果 无援助项目时,曲妥珠单抗组增加1.79个QALYs,成本增加了53 301元,此时增量成本效果比(ICER)为29 731元/QALY,以2015年广州市人均GDP作为阈值时,具有成本-效果优势;有援助项目时,曲妥珠单抗组增加1.79个QALYs,直接医疗成本降低37 833元,为绝对优势方案.敏感性分析结果显示,在参数的不确定性取值变化范围内,模型具有稳健性,提示本研究结果稳定.结论 与单纯化疗相比,曲妥珠单抗辅助治疗具有更好的疗效以及经济性.广州市乳腺癌分子靶向治疗患者援助项目大幅度缓解了乳腺癌患者的疾病经济负担,值得持续和推广.
