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合理设计基子肽的肿瘤疫苗
体内摄入人工合成的肿瘤细胞所专有的或过表达的肿瘤相关抗原(TAA)肽，就能引发肿瘤特异性免疫应答。但与病毒性抗原的肽不同，TAA肽与主要组织相容性复合体(MHC)分子的结合力一般都较弱。因此，设法通过提高MHC的结合力来上调对抗原的识别，就有可能使低亲和力的TAA肽制备成疫苗而用于肿瘤免疫治疗。本文叙述了迄今为止对TAA肽进行修饰所采取的路线和临床试验的初步结果，以及今后在这一方面探索的努力方向。
关键词： Ⅰ类主要组织相容性复合 抗原肽 肿瘤相关抗原 细胞杀伤性T细胞 肿瘤免疫治疗 -
吲哚胺2,3-双加氧酶IDO1抑制剂的研究进展
吲哚胺2,3-双加氧酶1 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是L-色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的关键酶,是潜在的肿瘤免疫治疗药物靶点.目前已有至少10个IDO1小分子抑制剂进入临床研究.本文将根据化合物的结构类型,对代表性IDO1小分子抑制剂的结合模式和构效关系进行综述,希望能够对IDO1小分子抑制剂的研究提供启示.
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抗PD-1/PD-L1单抗在肿瘤免疫治疗中的应用
程序性死亡受体-l(programmed death receptor-1,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)信号通路是介导肿瘤免疫逃逸的主要机制之一,PD-1/PD-L1的单克隆抗体已经在肿瘤的治疗中取得显著的效果.本文对抗PD-1/PD-LI治疗的机制、在临床中的应用及研究进展、抗PD-1/PD-L1治疗与其他治疗的联合治疗等进行综述.探讨PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中的应用.
关键词： PD-1 PD-1/PD-L1抑制剂 肿瘤免疫治疗 nivolumab -
人源化动物模型在肿瘤免疫治疗药物临床前研究中的应用
近年来,肿瘤免疫调控机制逐渐清晰,随着嵌合抗原受体T细胞免疫疗法获美国FDA批准上市,揭开了肿瘤免疫治疗的新篇章.在肿瘤免疫治疗药物临床前评价过程中,传统的免疫缺陷动物模型存在较多的限制和缺陷,无法模拟人体内肿瘤微环境,也无法针对免疫治疗药物的作用机制反映出药物的靶点毒性.近年来,由于基因编辑技术及干细胞培养技术的不断进步,实验动物的人源化技术取得了巨大的进步.本文总结了目前可用于肿瘤免疫治疗药物研究的3种人源化动物模型(重建人免疫系统动物模型、重建人免疫系统+人源肿瘤组织异种移植动物模型和基因修饰的人源化动物模型)的特点和应用范围,希望为研究者在肿瘤免疫治疗药物临床前开发过程中选择合适的动物模型提供参考.
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纳米药物输送系统提高肿瘤多肽疫苗效应的研究进展
作为一种新的治疗策略,免疫疗法正让抗肿瘤治疗步入“新时代”,肿瘤多肽疫苗也随之展现出良好的应用前景.将纳米药物输送系统应用于肿瘤多肽疫苗,成为近年来的研究热点.纳米药物输送系统作为纳米佐剂,具有提高多肽稳定性、靶向传递抗原、促进抗原的摄取和递呈、激活抗原特异性免疫应答等作用;可通过多种途径提高肿瘤多肽疫苗的免疫效应和治疗效果.笔者结合国内外研究前沿,对纳米药物输送系统提高肿瘤多肽疫苗免疫应答的作用机制、递药模式、药效学等内容进行归纳和总结.同时,对纳米药物输送系统递送肿瘤多肽疫苗所面临的困境进行了初步分析和展望.
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黑色素瘤抗原-3基因片段真核表达质粒的构建
目的构建真核重组表达质粒pcDNA-3.1-MAGE-3,为制备肿瘤核酸疫苗及探讨相关的免疫治疗提供实验依据.方法采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法从肝癌组织中制备出含BamHI、EcoRI酶切位点的黑色素瘤抗原-3(MAGE-3)目的基因;pGEM-T Easy为克隆载体,pcDNA3.1为真核表达载体,将目的基因分别先后定向克隆至其上;根据氨苄青霉素(Amp)抗性、蓝白筛选实验、引物T7/SP6PCR扩增方法鉴定阳性克隆,并对其中的插入序列进行DNA测序.结果成功扩增出目的基因;经鉴定得到重组质粒pGEM-T-MAGE-3和pcDNA3.1-MAGE-3;DNA测序后与GenBank中MAGE-3相应序列比较完全一致.结论成功构建pcDNA3.1-MAGE-3肿瘤核酸疫苗,可为免疫治疗提供实验依据.
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肿瘤微环境与树突状细胞
肿瘤微环境指肿瘤在发生、发展过程中所处的内环境,由肿瘤细胞、间质细胞、微血管、组织液、少量浸润细胞及大量细胞因子等共同构成[1],长期以来,人们对肿瘤的治疗仅针对于肿瘤细胞本身,因而导致肿瘤治疗的局限性.近年来,已有大量证据表明肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用.肿瘤细胞、免疫细胞及其他间质细胞之间相互作用,并产生多种免疫抑制性因子,共同营造形成免疫抑制性肿瘤微环境[2],抑制机体的免疫系统,促使肿瘤细胞逃逸机体的免疫监视,终导致肿瘤生长和转移.树突状细胞(DC)作为目前公认的功能强的专职抗原提呈细胞,是机体免疫应答的始动者,在抗肿瘤免疫过程中发挥关键的作用.然而,研究发现肿瘤微环境能影响DC的募集、分化、成熟和生存,导致DC的功能缺陷,从而下调或抑制DC的抗原提呈功能和免疫起始功能.因此,肿瘤微环境对DC免疫抑制作用的机制成为近年来肿瘤免疫治疗领域的研究热点.
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铜绿假单胞菌制剂对脑胶质瘤的免疫治疗
恶性胶质瘤具有侵袭性,血管丰富,并可无限制地增生,缺乏凋亡,所有这些异常生物学特性导致恶性胶质瘤富有侵袭性难以治疗.目前国内外对脑胶质瘤采取手术、放疗和化疗联合治疗的方法,但胶质瘤预后仍然很差,术后中位生存期少于12 个月[1].因此寻找有效的治疗方法一直是世界医学领域的重大课题之一.近年来随着肿瘤免疫学、分子生物学等领域的迅速发展,各国学者对胶质瘤的特性有了更深入的了解,随着研究的逐步深入,肿瘤免疫治疗受到越来越多的关注,逐渐成为当今肿瘤治疗研究的热点,本综述欲从一个全新的角度揭示脑胶质瘤免疫的机制,为胶质瘤治疗提供新的途径,将会提高患者的生存期和生活质量.
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一氧化氮与肿瘤的多重关系
一氧化氮(NO)是一种半衰期短的多效分子,参与机体内的多种生理和病理反应.它作为重要的生物介质在肿瘤发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤研究及治疗的热点.持续低浓度的NO具有促进肿瘤生长、转移作用,而高浓度NO却有抗肿瘤及显著影响肿瘤免疫治疗作用.本文就NO与肿瘤多重关系的新近文献进行综述.
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树突状细胞在李斯特菌疫苗抗肿瘤过程中的作用
单核细胞增多性李斯特菌(LM)是一种严格的胞内寄生菌,具有细胞内生长和繁殖的特性,且在机体内具有一定的可清除性.近年来,在肿瘤免疫治疗领域,以LM为载体的减毒活疫苗已经被广泛应用.树突状细胞是目前已知的功能强的抗原呈递细胞,在介导LM疫苗发挥抗肿瘤效应的过程中起着重要的免疫调控作用.然而目前已有的研究对其具体的免疫调控机制和抗肿瘤效应并未进行系统性的描述.
关键词： 单核细胞增多性李斯特菌 疫苗 树突状细胞 肿瘤免疫治疗 -
肿瘤微环境中靶向调节性T细胞免疫治疗策略
调节性T细胞(Treg)是一群具有负调节机体免疫反应的淋巴细胞.可抑制肿瘤相关抗原T细胞免疫,影响肿瘤免疫治疗效果以及疫苗活化.清除CD4+CD25+T细胞(Treg)可抑制肿瘤生长,但会引起自身免疫性疾病,这与Treg细胞维持自身免疫耐受有关.Treg根据来源可分为胸腺来源的天然调节性T细胞(nTreg)和外周诱导型调节性T细胞(iTreg).虽然调节性T细胞在不同癌症类型和组织中表型多样且具有异质性,但都共表达CD4、CD25、foxp3分子标记.由于其肿瘤异质性和器官异质性,因此在肿瘤免疫治疗中靶向Treg细胞策略也不同.肿瘤免疫治疗中可清除Treg或清除限制Treg细胞免疫抑制的功能蛋白例如GITR、T-bet、Neoropilin-1、CTLA-4、IDO或PD-1.在清除Treg细胞时为防止引起自身免疫性疾病通常加入OVA疫苗;目前已获FDA批准Ipilimumab治疗黑色素瘤的分子机制就是靶向Treg细胞的CTLA-4.本文通过对Treg的表型、异质性及靶向Treg的肿瘤治疗策略的综述,为将来针对Treg治疗时,避免免疫紊乱提供研究思路.
关键词： 调节性T细胞(Treg) 肿瘤免疫治疗 肿瘤微环境 -
NY-ESO-1抗原与肿瘤免疫治疗进展
NY-ESO-1抗原是肿瘤-睾丸抗原家族中的重要成员,在多种类型的肿瘤中广泛表达,并且是迄今发现的具免疫原性的肿瘤抗原,可以在NY-ESO-1表达阳性的肿瘤患者体内引起自发性体液免疫反应和特异性T细胞免疫反应.因此,NY-ESO-1被认为是好的肿瘤候选疫苗,在肿瘤免疫治疗中具发展潜力.本文主要介绍了近年来有关NY-ESO-1抗原以及相关疫苗的研究进展.
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肿瘤免疫治疗标志物的研究进展
免疫治疗为抗肿瘤治疗带来了巨大的革新,免疫检查点抑制剂为晚期肿瘤患者带来生存获益.尽管免疫治疗的疗效显著,但也面临一些挑战,如缺少预测疗效、不良反应及超进展的标志物等.错配修复缺陷、程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表达、肿瘤突变负荷等是目前人们研究多的肿瘤免疫治疗标志物,但这些标志物对临床应用的指导作用并不理想,探索肿瘤免疫治疗标志物还有很长的路要走.
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生命科学研究进展
生命科学作为自然科学领域的热点和前沿学科, 其发展和进步备受世人瞩目.近年来, 生命科学领域在动植物的发育演化、细胞的命运调控、疾病的精准医疗等热点前沿领域有了突飞猛进的发展.文章概述了近几年生命科学领域中所取得的重要进展, 主要涵盖了植物的生长发育、表观遗传调控、肿瘤免疫治疗、病毒研究及疫苗开发、干细胞与疾病治疗、结构生物学等几个方面.
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树突状细胞与血液肿瘤的免疫治疗
抗肿瘤免疫治疗是肿瘤治疗的一种重要手段,可分为非特异性免疫和特异性免疫.特异性免疫治疗是目前肿瘤免疫治疗的主要方向,其中抗原呈递细胞(APC),主要是树突状细胞(dendritic cells,DC)治疗为近年来的研究热点.本文主要对DC特性,DC抗肿瘤机制及其与肿瘤免疫逃逸的关系以及近年来DC在肿瘤免疫治疗方面的进展综述如下.
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抗CD20scFv/CD80/CD28/ζ重组基因修饰T细胞的构建与靶向杀伤效果
目的 构建表达抗CD20scFv/CD80/CD28/ζ重组基因修饰T细胞,体外观察其特异性清除CD20+淋巴瘤细胞的能力,为肿瘤的过继免疫治疗提供新思路.方法 采用DNA重组技术将pBULLET上的CD28-ζ cDNA插入到已含有抗CD20scFv/CD80的真核表达载体pLNCX质粒上,转染PA317包装细胞,挑取高滴度的包装细胞收获病毒,用收获的病毒感染刺激分裂的人外周血T淋巴细胞,经G418筛选1周后与CD20+淋巴瘤细胞株Daudi、Raji在体外共同培养,用非放射性的细胞杀伤试剂盒和ELISA检测试剂盒分别检测T细胞的抗原特异性杀伤和细胞因子分泌的功能.结果 酶切及测序鉴定均证实pLNCX/抗CD20scFv/CD80/CD28/ζ构建成功,重组基因修饰的T细胞能在体外杀伤CD20+淋巴瘤细胞株Daudi、Raji,而对CD20-细胞株K562无杀伤作用,同时CD20+靶细胞组上清液中IL-2和IFN-γ水平与CD20-组相比明显升高.结论 重组基因修饰的CD20靶向性T细胞构建成功.该T细胞在体外能特异性杀伤CD20+淋巴瘤细胞株.
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肝细胞癌中NY-SAR-35 NY-TLU-57和NY-ESO-1基因的表达及意义
目的:检测三种癌-睾丸抗原NY-SAR-35、NY-TLU-57和NY-ESO-1基因mRNA在广西地区肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)中的表达,探讨其作为HCC特异性免疫治疗靶抗原的可能性.方法:利用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法,检测NY-SAR-35、NY-TLU-57和NY-ESO-1基因在63例HCC组织、56例HCC癌旁组织和4例正常肝组织中的表达,随机选择4例RT-PCR阳性产物直接进行DNA序列测定,并将其表达结果与临床病理指标进行统计学分析.结果:所检测的三种基因在4例正常肝组织中无表达;在63例HCC组织中,NY-SAR-35表达率为38.1%(24/63),NY-TLU-57为4.8%(3/63),NY-ESO-1为23.8%(15/63);在56例HCC癌旁组织中,NY-TLU-57和NY-ESO-1无表达,NY-SAR-35的表达率为26.8%(15/56).基因表达与临床病理指标关系的分析显示,这三种癌-睾丸抗原的表达均与所分析的临床病理指标无关(P＞0.05).结论:癌-睾丸抗原NY-SAR-35、NY-TLU-57和NY-ESO-1基因可特异性的表达于HCC中,其中NY-SAR-35、NY-ESO-1具有一定的表达频率,提示它们有可能作为HCC特异性免疫治疗的靶抗原.
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mRNA疗法在肿瘤免疫治疗中的应用
mRNA疗法以mRNA为制剂治疗疾病,是一种新兴的基因疗法,既可通过功能性蛋白的表达治疗基因缺陷性疾病或组织修复,又可通过抗原或抗体或受体的表达应用于免疫治疗,具有极大的应用价值.在肿瘤免疫治疗中,编码肿瘤相关抗原、特异性抗原、抗体或受体的mRNA进入细胞质后翻译成蛋白质,进而诱导特定免疫反应,实现疾病的预防与治疗.随着免疫治疗技术和mRNA的技术发展,针对恶性肿瘤和传染性疾病等的mRNA免疫治疗已步入临床应用阶段.本文将就mRNA的合成、纯化及修饰,基于mRNA的肿瘤免疫疗法、临床试验结果及开发新药所遇到的关键性机遇与挑战进行综述.
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阻断T细胞活化抑制通路治疗恶性肿瘤新进展
肿瘤免疫治疗近年来取得了较大进展,阻断T细胞活化抑制通路的抗程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed death-ligand1,PD-L1)及细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)等单克隆抗体(也被称为免疫检查点抑制剂)应用于临床,有些抗体已纳入特定肿瘤的一线治疗.本文就免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICPIs)的作用机制、临床研究结果、免疫相关不良事件等方面的新进展进行综述,从而分析该领域所面临的问题及未来发展前景.
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晚期胃癌大腿肌间转移1例
患者男性,37岁,2016年10月因下腹锐痛就诊于北京大学第三医院.腹CT检查示腹腔和腹股沟多发淋巴结肿大,腹主动脉周围片状模糊影,部分腹膜及肠系膜受累,双侧肾盂积水.
