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开角型青光眼及Rieger综合征患者中RIEG基因突变筛查
目的分析国人开角型青光眼及Rieger综合征中RIEG基因突变情况.方法收集无血源关系的原发性开角型青光眼15例、先天性青光眼8例、Rieger综合征4例.制备全体患者的血白细胞基因组DNA.应用PCR法扩增所有样品中RIEG基因全部编码区(共6对引物),然后分别用异源双链-SSCP法筛查基因突变.结果所分析的27例患者基因组DNA中均未检测到RIEG突变.结论 RIEG基因变异可能不是本组病例的病因.
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基因分析在肥厚型心肌病、儿茶酚胺依赖性多形性室性心动过速、扩张型心肌病合并传导障碍中的作用
肥厚型心肌病(HCM) 具有很高的遗传异质性,目前已经发现了19个基因、2个位点与之有关,而且确定了数百个不同的突变.因此,在这么多的基因中寻找突变不可能成为临床工作中基因筛查HCM的可行方法.由于某些基因的突变率很低,因此建议检测那些阳性率较高的基因.
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国人长QT综合征基因筛查及分子致病机制研究状况
自1995年发现第一个长QT综合征(LQTS)致病基因至今,目前已在13个致病基因上发现了950多个突变.已公开发表的中国LQTS患者特异基因突变点有47个,包括KCNQ1上17个、KCNH2上19个、SCN5A上4个、KCNE1上1个、KCNJ5上1个.在对病人进行基因筛查研究的基础上,对突变位点的分子致病机制进行了研究的有:KCNQ1上的突变L191P、F275S和G314S,KCNH2上的突变L413P、F463L、Y475C、E505D、L539fs/47、P559H、A561V、G604S、V630A、N633S、R863X,KCNE1上的G52R,KCNJ5上的Kir3.4-Gly387Arg.致病机制包括负显性或单倍体不足导致的通道功能缺失.
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关于《遗传性长QT综合征伴低钾血症的一家系调查》读后的一点观点
<中国心脏起搏与心电生理杂志>2005年19卷第3期第188页张卫国医师的<遗传性长QT综合征伴低钾血症的一家系调查>一文中提到的一组患者,QT间期延长伴有低钾血症和周期性瘫痪的特征.据目前文献记载酷似第7型长QT综合征(LQT7).如果该家系中有患者表现为特征性的T-U波形态改变和肢体畸形,则确诊无疑.进行基因筛查也有助诊断.LQT7临床上少见,在该文的讨论中被忽略.在此作一简述,以加深对LQT7的印象.
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新生儿听力与耳聋基因联合筛查随访研究
目的 分析新生儿听力与耳聋基因联合筛查的听力诊断和随访结果,探讨不同筛查结果婴幼儿的随访措施.方法 回顾性分析2015年2月1日到2016年1月31日在珠海市妇幼保健院出生并接受新生儿听力与耳聋基因联合筛查且资料完整的6316例新生儿的临床资料,分析其筛查、诊断和随访结果 .结果2015年2月1日到2016年1月31日共出生新生儿6847例,接受新生儿听力和耳聋基因联合筛查的6316例,占92.24％.耳聋基因筛查通过、听力初筛未通过的426例中,复筛未通过53例,诊断听力异常20例,其中1例为重度感音神经性聋,其余19例均为单耳或双耳轻度异常,8月龄～3岁随访时除1例重度感音神经性聋患儿行为测听未通过外,其余均通过.耳聋基因、听力初筛均通过的5627例中,8月龄随访时发现4例为单耳或双耳分泌性中耳炎,治疗后恢复正常.耳聋基因筛查和听力初筛均未通过的39例中,复筛未通过7例,除1例失访外,余6例中确诊听力损失3例,其中2例双耳中重度感音神经性听力损失(均排除中耳病变)伴GJB2235del C杂合突变,8月龄～3岁随访时行为测听均异常.基因筛查未通过、听力初筛通过的224例中,8月龄随访时行为测听未通过4例,确诊听力正常3例,1例SLC26A42168A>G杂合突变伴中耳炎者,1～3岁随访时恢复正常.耳聋基因突变的263例中,GJB2杂合突变134例,占50.95％(134/263),SLC26A4杂合突变95例,占36.12％(95/263),线粒体12SrRNA 1555A>G突变13例,占4.94％(13/263);GJB3杂合突变21例,占7.98％(21/263).未发现纯合突变者.结论 对于新生儿耳聋基因筛查通过、听力初筛通过或未通过者主要是预防和治疗婴幼儿中耳炎;耳聋基因和听力初筛均不通过者往往伴有中重度感音神经性聋,应是随访重点;耳聋基因筛查未通过、听力筛查通过者既要预防婴幼儿中耳炎,同时应有针对性地对家长进行耳聋遗传咨询,提出预防性意见.
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佛山市10238例新生儿听力与耳聋易感基因联合筛查分析
目的：分析新生儿听力与耳聋易感基因联合筛查的结果，探讨基因筛查的意义和基因型与表型的潜在联系。方法对2012年5月至2013年12月在佛山市出生的10238例新生儿采用 AABR 进行听力初筛和复筛，并采集足跟血行耳聋易感基因突变热点检测，对听力筛查结果和耳聋易感基因检测结果进行统计学对比分析。结果10238例新生儿听力初筛通过率99．16％（10150/10238），母婴同室新生儿（99．43％，9242/9295）比NICU 新生儿（96．29％，908/943）听力初筛通过率高，差异有统计学意义（χ2＝99．1，P＜0．001），而两组新生儿听力复筛通过率差异无统计学意义（χ2＝0．26，P＝0．61）。听力筛查阳性者中确诊听力损失者11例（1．07‰，11/10238），均为双耳中度到极重度听力损失。新生儿基因突变阳性率3．08％（315/10238），高于听力初筛的未通过率（0．84％）（χ2＝123．9，P＜0．001）。其中，GJB2 c．235delC 杂合突变165例，纯合缺失4例；c．299300delAT 杂合突变20例；c．176191del16杂合突变6例；未检测到 c．35delG 位点突变。SLC26A4 c．919－2A＞G 杂合突变82例，纯合突变3例；c．2168A＞G 杂合突变12例。MTRNR11555A＞G 异质性突变4例，同质性突变18例；1494C＞T 同质性突变1例。GJB2 c．235delC 和 SLC26A4 c．919－2A＞G 突变的新生儿中8例在出生25个月内确诊为中度到极重度感音神经性聋。结论新生儿耳聋易感基因筛查是对传统新生儿听力筛查的必要补充，有利于早期发现耳聋高危人群，预警潜在或迟发性耳聋的发生与及早干预。
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新生儿聋病易感基因筛查的研究进展
先天性聋已成为世界性的公共卫生问题， W H O 2014年估计，全球因聋致残人数高达3．6亿，约占世界总人口5．14％（3．6亿／70亿），其中约80％生活在中、低收入发展中国家［1］。语前重度和极重度聋及先天性聋不仅严重阻碍患儿的言语和认知发育，甚至严重影响患儿的智力发育，更会是人际交往的严重障碍，给家庭和社会带来沉重负担。先天性聋在新生儿期的发病率约为1‰～1．86‰，是由多种环境和／或遗传因素共同作用导致，也可由单一基因或不同基因的复合突变所导致［2］。1970年美国成立了婴儿听力联合委员会（Joint Committee of Infant Hearing ，JCIH ），至今，该机构已公布了新生儿重症监护病房（N IC U ）住院超过5天、儿童期永久性听力障碍家族史等13种新生儿耳聋相关的高危因素［3］。随着新生儿听力筛查工作开展，耳聋患儿的检出增加和诊断的日益完善，遗传因素导致耳聋的比例也在显著增加。Fortnum［4］和Nance等［5］在对4岁及以内听力损失婴幼儿进行病因分析发现，遗传因素致聋比例已由1991年报道的50％上升至61％～66％，而且迟发性和有些基因缺陷所导致的耳聋并不一定在新生儿期表现出来，因此，对新生儿听力筛查的同时进行聋病易感基因的筛查可以弥补听力筛查的不足［3，6～8］，自王秋菊［6～8］提出新生儿听力及基因联合筛查的新理念和策略，以及Morton等［9］提出对所有新生儿进行遗传因素的检测以后，至今聋病易感基因筛查在新生儿和先天性聋新生儿中逐步开展，本文对新生儿聋病易感基因筛查的研究及其进展综述如下。
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新生儿聋病基因筛查——悄然的革命
20世纪90年代,美国联邦政府通过立法为每个州提供基金,创立和支持新生儿听力筛查项目,被称作为早期听力检测和干预计划,即EHDI 计划(Early Hearing Detection and Intervention),目的是对出生的婴儿进行听力筛查,好在出院之前进行,并确认3个月内仍未通过筛查的婴幼儿是否为耳聋,从而可以进行早期干预以预防言语障碍的发生.
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听力学教学中新生儿耳聋基因筛查咨询要点
流行病学研究提示50％～70％的听力障碍与遗传因素相关［1～5］，即为遗传性聋（表1），其中，综合征型聋（syndromic hearing impairment ，SHI）约占30％，非综合征型聋（non － syndromic hearing impairment ，NSHI）约占70％。新生儿耳聋基因筛查可以预知与遗传相关的高危听障新生儿和迟发性听力损失，弥补现有新生儿听力筛查方法的不足［6，7］，有效提高遗传性聋患儿的检出率，进一步推进听力障碍早期发现、早期诊断、早期干预的有序实施。对于具有某些可能致聋敏感因素的新生儿，可以通过针对性咨询做好听力保健和听力损失的预防，将可避免的听力损失降到低。本文旨在通过对首都医科大学附属北京儿童医院开展的新生儿耳聋基因筛查结果咨询工作的分析，将耳聋基因筛查咨询要点应用于听力学教学实践中，以利促进婴幼儿听力保健工作的有效开展。
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新生儿听力与聋病易感基因联合筛查的临床研究
目的 探讨新生儿听力与聋病易感基因联合筛查的必要性和可行性.方法 对2007年11月～2008年8月间洛阳市妇女儿童医疗保健中心出生的2 788例新生儿进行听力和聋病易感基因同步筛查,采用筛查型耳声发射仪进行听力初筛和复筛,未通过复筛的新生儿转诊至指定的听力筛查诊断中心行听力学评估和医学诊断;所有新生儿出生时采取脐带血,采用限制性内切酶酶切结合直接测序方法 对三种常见耳聋易感基因(m.1555A >G、GJB2、SLC26A4)突变进行筛查;SPSS11.0统计软件对结果进行统计分析.结果①听力筛查结果:初筛未通过174例(6.24%,174/2788),复筛64例(36.78%,64/174),复筛未通过15例(23.44%,15/64);确诊感音神经性听力损失5例,其中,1例为GJB2基因c.235delC纯合突变,2例为SLC26A4基因c.919-2A>G杂合携带.②基因筛查结果:2788例中基因筛查异常者81例,其中6例(0.22%,6/2 788)为mtDNA12SrRNA m.1555A>G阳性(给予禁用耳毒性药物等防聋指导),1例(0.04%,1/2 788,确诊为重度感音神经性耳聋)为GJB2基因c.235delC 纯合突变,40例(1.43%,14/2 788)为GJB2基因c.235delC杂合携带,34例(1.22%,34/2 788)为SLC26A4基因c.919-2A>G杂合携带.结论 新生儿听力和聋病易感基因联合筛查能够发现与遗传相关的迟发性耳聋和听力损伤高危新生儿,耳聋易感基因筛查对新生儿听力筛查可起到必要的补充和进一步完善的作用.
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基因芯片带来的医学革命
北京市每年会为约20 万新生儿免费进行耳聋基因筛查本世纪初,人类基因组图谱绘制成功,揭开了组成人体4 万个基因的30亿个碱基对的秘密.这项计划重要的意义是在于加深我们对自身的认识,从而提高我们的生存质量.而在人类基因组揭秘这一重大事件完成后.对于基因的研究,更加突飞猛进……
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韶关地区1242例新生儿耳聋易感基因筛查结果分析
目的 研究韶关地区新生儿耳聋易感基因携带情况,为开展遗传咨询和建立耳聋防控体系提供科学依据. 方法 采用多重PCR联合导流杂交技术检测1 242例新生儿的4个耳聋基因的13种突变位点. 结果 耳聋基因携带者共检出53例(4.27％,53/1 242),其中SLC26A4检出24例(1.93％,24/1 242);GJB2检出19例(1.53％,19/1 242);mtDNA检出8例(0.64％,8/1 242);GJB3检出2例(0.16％,2/1 242). 结论 韶关地区人群主要的耳聋基因是SLC26A4,IVS7-2A＞G为其突变热点;其次是GJB2基因,235delC为其突变热点.对新生儿人群进行耳聋易感基因筛查,有助于遗传性耳聋的早发现、早干预,具有良好的临床应用价值.
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家族性高胆固醇血症遗传因素筛查的研究进展
家族性高胆固醇血症(FH)是常见的常染色体显性遗传代谢病,发病率约为杂合FH为1/(137～350),纯合FH为1/(16万～30万),早期诊断和治疗对于该人群至关重要,但全球超过190个国家的FH检出率甚至不足1％.现在临床上常用的FH诊断标准主要依赖胆固醇水平检查和患者的健康调查信息,在不进行基因检查的情况下确诊率十分有限,所以基因检测被认为是FH诊断的金标准,阳性结果可以直接确诊.国际上常用的FH基因筛查策略包括无差别普查(UniS)、瀑布式筛查(CasS)、反瀑布式筛查(RCS)、目标人群筛查(TarS)以及电子病例库筛选(eHRI).我国目前尚没有任何国家层面的FH流行病学调查,也没有官方的适应国情和人群的筛查方案和诊断或治疗指南出台,使得我国在这方面严重落后于国际水平.所以当务之急是尽快得出合适的基因检测方法和筛查方案来切实提高我国FH的检出率,再结合临床确保检出患者得到适合的治疗,大程度的使众多FH患者获益.
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静脉血栓栓塞症的遗传易感性及其基因筛查
静脉血栓栓塞症的遗传性危险因素存在着种族差异.白种人以活化蛋白C抵抗、凝血因子V Leiden突变、亚甲基四氢叶酸还原酶C677T突变及凝血酶原G20120A突变为主要遗传易感因素.中国人群则以蛋白C系统异常及高同型半胱氨酸血症为主.多个遗传性危险因素的联合存在增加了首发和复发静脉血栓的风险.易栓症可以是遗传性或获得性的.遗传原因造成的高凝状态称为血栓遗传倾向.怀疑易栓症的患者应作血栓遗传倾向的基因筛查,其筛查结果将决定抗凝治疗的持续时间和家族成员是否也应接受基因筛查.
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多重PCR筛查高发群体缺失型α-地中海贫血基因的研究
目的探索一种用于高发群体筛查缺失型α-地贫基因的方法.方法采用在1个反应体系中,加入α1、α2珠蛋白基因和--SEA基因的3对引物,以扩增不同的DNA片段的多重PCR法,即可检测是否为东南亚缺失型α地贫1杂合子(--SEA/αα)、α地贫2基因纯合子(-α/-α)及缺失型HbH病(--SEA/-α).结果该法筛查了地贫高发区62名黎族居民和少数民族区中学148名黎族学生的血样,共查出-α/-α 25例、--SEA/-α 6例和--SEA/αα 6例.经进一步验证其基因型:在25例-α/-α中,-α3、7/-α4、2 16例、-α3、7/-α3、7 3例和-α4、2/-α4、2 6例;在6例--SEA/-α中,--SEA/-α3、7 4例和-α4、2/--SEA 2例.另检测临床初诊"贫血待查"的14例患儿血样,检出非缺失型HbH病(--SEA/αTα)1例、--SEA/-α和--SEA/αα各3例.结论多重PCR法用于高发群体缺失型α-地贫基因的筛查,具有简便、准确、快速、实用的特点.
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中山市4370例新生儿耳聋基因筛查联合听力筛查结果分析
目的 综合分析耳聋基因和听力筛查,评估耳聋基因筛查在新生儿听力缺损中的临床应用价值.方法 收集2015年11月至2017年10月该院出生的4 370例新生儿脐带血耳聋基因筛查结果,结合听力筛查结果对其中159例阳性病例统计分析耳聋基因突变情况及其对听力临床表型的影响,同时对耳聋基因初筛阳性的49例接受耳聋基因测序的结果进行分析,明确耳聋基因初筛的准确率,探讨其临床应用价值.结果 4 370例新生儿进行耳聋基因突变筛查显示,159例新生儿检验结果为阳性,筛查总携带率为3.64％,其中GJB2、SLC26A4、线粒体12S rRNA、GJB3基因突变百分率依次为62.89％、29.56％、5.66％、1.89％,各基因突变百分率差异有统计学意义(P＜0.05);159例基因筛查阳性新生儿进行听力学筛查分析显示,两耳均通过率为85.50％,未通过率14.46％;耳聋基因初筛阳性者进行耳聋基因测序30.82％(49/159),其中与初筛结果符合率为98.00％(48/49).结论 耳聋基因筛查可作为临床大规模筛查和辅助诊断非综合征型耳聋患者的有效方法,为临床医师对非综合征型耳聋患儿的早期诊疗提供科学依据和支持,有效降低新生儿耳聋缺陷.
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62例热性惊厥患者的SCN3A基因突变筛查分析
目的 对热性惊厥患者进行SCN3A基因突变筛查,并分析突变点的致病性.方法 收集62例热性惊厥患者的病史资料和血液样本;应用PCR扩增和一代测序方法筛查SCN3A基因突变;采用生物软件分析突变点的遗传特征.结果 共发现2例错义突变(c.905A>G,c.5179G>A)和1例多态性位点(c.1441C> T).错义突变位于2例不同的患者中,分别诊断为全面性癫痫伴热性惊厥附加征和部分性癫痫伴热性惊厥附加征,其氨基酸位点均高度保守,在ExAC和千人基因组计划中及在100例健康对照中没有发现相应的位点改变.结论 SCN3A基因在热性惊厥患者中突变率很低(3.23%),可能不是其主要致病基因.
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新生儿听力与聋病易感基因联合筛查及干预管理系统介绍
新生儿听力和聋病易感基因筛查是一个涉及耳鼻咽喉科、儿科及产科等多学科的工作项目，如何对未能通过听力筛查的新生儿进行随访、复筛是新生儿听力筛查面临的重要问题［1］。随着信息技术的快速发展，建立相应的筛查及干预管理系统用于筛查信息的记录和分析、患者的在线咨询、复筛的自动提醒能够极大的提高工作效率［2-3］。本院于2014年11月成功开发“新生儿听力与聋病易感基因联合筛查及干预管理系统”（软件专利号：201410649599．1），能够克服新生儿听力与聋病易感基因联合筛查及干预管理的缺陷，解决未通过听力筛查的新生儿跟踪、随访难的问题，并可以实现医生与患者的互动式交流；还能与其他相关机构之间保持信息沟通和资源共享。
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儿童难治性肾病综合征诊疗新进展
肾病综合征(NS)是儿童常见的临床疾病之一,其主要病理类型包括微小病变肾病(MCD)和局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)等.糖皮质激素是治疗儿童NS的首选药物,多数患儿病情可以得到快速缓解,但仍有50.0 ％～60.0 ％的 NS 患儿在治疗中出现激素抵抗性 NS(SRNS)、激素依赖型 NS(SDNS)或频繁复发性NS(FRNS)[1],临床统称为难治性NS.儿童难治性NS可分为遗传相关和免疫相关2种类型[2],其诊疗方式完全不同.基因测序已发现了28种与SRNS相关的基因,这些基因突变会影响足细胞相关蛋白的表达,从而产生尿蛋白,该类患儿对激素和免疫抑制剂治疗反应差[3].本文将对目前已发现的与儿童难治性NS相关的基因突变的文献进行综述,明确基因筛查在儿童难治性NS个体化诊疗中的重要作用.另一方面,对于基因筛查未见明显突变基因的难治性NS,通常考虑为"免疫介导",需要加用免疫抑制剂.而传统免疫抑制剂不良反应大,难以长期应用.近年来,以单克隆抗体为代表的新型免疫抑制剂开始在儿童难治性NS中应用,本文也将对其相关机制和临床研究结果进行综述.
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采用SNaPshot技术对苏南地区耳聋患者进行基因突变热点筛查
目的 明确苏南地区非综合征型耳聋患者7个耳聋致病基因突变热点的突变频率,验证中国人群耳聋遗传病因筛查的SNaPshot技术平台的效能.方法 以125例非综合征型耳聋(non-syndromic hearing loss,NSHL)患者为研究对象,应用SNaPshot技术,针对GJB2基因235delC和299-300delAT,SLC26A4基因IVS7-2A＞G和2168 A＞G,线粒体DNA(mtDNA)1555A＞G、7445 A＞G和3243 A＞G共7个突变热点在一个反应管中进行多重PCR后,单碱基荧光延伸标记,再采用ABI 3130遗传分析仪行毛细管电泳进行基因分型,并利用直接测序和聚合酶链反应-限制性片段长度多态(polymerase chain reactionrestriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)方法验证基因分型结果.结果 (1)125例样本中,GJB2基因235delC突变频率为24.0%,299-300delAT突变频率为5.6%;SLC26A4基因IVS7-2A＞G突变频率为15.2%,2168 A＞G突变频率为3.2%;线粒体DNA 1555A＞G突变频率为4.8%,7445 A＞G突变频率为0.8%,未发现线粒体DNA 3243 A＞G位点突变,7个热点综合突变频率为53.6%.(2)SNaPshot结果与直接测序或PCR-RFLP结果完全吻合,检测的特异性和敏感性均为100%.结论 (1)苏南地区耳聋患者7个位点突变频率超过半数;(2)用SNaPshot技术筛查耳聋基因,在一个反应管中同时检测到了7个突变热点,其检测效能高,具有临床应用价值.
