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mTOR抑制剂抑制皮质发育不良小鼠癫痫发作
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)在皮质发育不良(Cortical dysplasia,CD)及癫痫动物模型中超活化.在神经元特异性Pten基因敲除(Neuronsubsetspecific Pten knockout,NS-Pten KO)小鼠模型中,尽管在早期癫痫发生过程中抑制mTOR信号通路能够减少癫痫样活动,但mTOR抑制剂在癫痫建立后的作用尚不清楚.文章通过建立伴有严重慢性癫痫的NS-Pten KO成年小鼠模型,探究mTOR抑制剂对其癫痫样活动和其他神经病理的作用.NS-Pten KO小鼠癫痫样活动、mTOR信号通路的异常调节和相关神经病理随年龄增长的变化通过视频脑电(video-electroencephalography,VEEG),蛋白免疫印迹和免疫组化检测.NS-Pten KO小鼠出生后9周开始接受mTOR抑制剂雷帕霉素治疗(10 mg/kg i.p,5d/周)并采用VEEG监测癫痫样活动.通过蛋白免疫印迹和免疫组化检测雷帕霉素的作用.试验发现,随着年龄增长,NS-Pten KO小鼠的癫痫样活动恶化,同时伴有mTOR复合物1和2(mTOR complex l and 2,mTORCl and mTORC2)调节异常和进展性的星形胶质细胞和小胶质细胞增生.雷帕霉素治疗抑制癫痫样活动,改善基线脑电活动并提高严重癫痫NS-PtenKO小鼠的预后.在分子水平,雷帕霉素治疗降低mTORC1和mTORC2水平并减少星形胶质细胞和小胶质细胞增生.研究表明在NS-Pten KO小鼠中,雷帕霉素成功治疗癫痫有较宽的时间窗.抑制mTOR可能是CD伴慢性癫痫及mTOR信号通路基因调节异常的潜在治疗手段.
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应用组织芯片技术研究COX-2、c-erbB-2和Ki-67在星形胶质细胞增生和星形胶质细胞瘤中的表达及意义
目的研究COX-2、c-erbB-2、Ki-67在星形胶质细胞增生及星形胶质细胞瘤中的表达,并探讨三者在鉴别反应性与肿瘤性星形胶质细胞方面的作用.方法利用组织芯片技术及PV6000通用型二步法免疫组化方法检测COX-2、c-erbB-2、Ki-67在正常脑组织、星形胶质细胞增生、低/高级别星形胶质细胞瘤中的表达.结果正常组织中COX-2、c-erbB-2、Ki-67表达均为(-);增生组中阳性表达率分别为28.9%、37.8%和22.2%,与正常组比较,COX-2、Ki-67表达差异不显著,c-erbB-2差异显著(P<0.05);低级别肿瘤组中三者阳性表达率分别为68.1%、63.8%和70.2%,与增生组比较,均差异显著(P<0.05);高级别肿瘤组中三者阳性表达率分别为88.1%、83.3%和95.2%,与低级别肿瘤组比较,均差异显著(P<0.05).COX-2、c-erbB-2与组织学分级密切相关(r值分别为0.989和0.988).结论COX-2、c-erbB-2、Ki-67有可能成为鉴别星形胶质细胞增生与低级别星形胶质细胞瘤的客观指标,且COX-2、c-erbB-2在星形胶质细胞瘤的发生、发展过程中有重要作用.
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分子病理学研究发现老年人脑白质病变源于慢性低灌注损伤
脑白质病变(white matter lesions, WML)包括脑室旁病变和深部皮质下病变,常见于老年脑组织,随着年龄而增加并且与认知障碍密切相关. WML在颅脑CT表现为低密度,在MRI的T2加权相和质子相表现为高密度.组织学研究发现宾斯旺格病(Binswanger disease)和阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)患者脑白质有着诸如髓鞘变薄、轴索脱失、少突胶质细胞丢失、星形胶质细胞增生动脉硬化等改变,推断为可能与脑缺血相关,然而不能排除可溶性β淀粉样蛋白的毒性作用引起神经损害.
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应用组织芯片技术研究p27kip1和Skp2在星形胶质细胞瘤及增生中的表达和意义
目的:探讨p27kip1和Skp2在星形胶质细胞增生及星形胶质细胞瘤中的表达及其与肿瘤发生发展的关系.方法:利用组织芯片技术及PV6000通用型二步法免疫组化方法检测p27kip1和Skp2在正常脑组织,星形胶质细胞增生,低和高级别星形胶质细胞瘤中的表达.结果:正常脑组织中p27kip1阳性表达率91.7%,Skp2表达阴性;增生组中p27kip1和Skp2阳性表达率分别为86.4%、28.6%,与正常组比较,p27kip1无统计学意义;Skp2有统计学意义;低级别肿瘤组中二者阳性表达率分别为64.3%、46.7%,与增生组比较,p27kip1有统计学意义;Skp2无统计学意义;高级别肿瘤组中二者阳性表达率分别为42.6%、69.6%,与低级别肿瘤组比较,差异均有统计学意义;p27kip1和Skp2与组织学分级密切相关.结论:p27kipl有可能成为鉴别星形胶质细胞增生与低级别星形胶质细胞瘤的客观指标,且p27kip1和Skp2在星形胶质细胞瘤的发生发展过程中有重要作用.
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Creutzfeldt-Jakob病临床诊断1例分析
Creutzfeldt-Jakob disease(CJD)是一种由朊蛋白感染引起的罕见的神经变性疾病,称人海绵状脑病,老年人好发,多于65岁左右起病,发病率为0.25~2/百万人口/年[1].临床上表现为快速发展的进行性痴呆,共济失调,肌阵挛,可伴有锥体系及锥体外系症状,脑电图描记为周期发放的尖波,三相波,MRI上可表现为双侧尾状核T2加权高信号,弥散成像高信号,病理表现为弥散性非炎症性的神经元变性或丧失,星形胶质细胞增生,神经元和星形胶质细胞的胞浆内有空泡形成.
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Creutzfeldt-Jakob病的病理与临床
本病为可传递性中枢神经系统变性疾病中的常见类型.1920年Creutzfeldt首先报道一例酷似多发性硬化的剖检例.1921~1923年Jakob报道5例相类似症例.1923年Spielmayer命名为Creutzfeldt-Jakob病.1929年称之为早老性皮质纹状体变性.1940年称其为皮质纹状体脊髓变性.本病多在中年以后发病,以进行性痴呆、肌阵挛、锥体束或锥体外系损伤症状为主要临床表现,数月至一年左右死亡.病理上以大脑海绵状变性、神经细胞脱落、星形胶质细胞增生为主要改变.广泛存在于世界各国.
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反应性胶质化中的波形蛋白
1 反应性胶质化的概念反应性胶质化(gliosis,或称反应性胶质增生)是一个主要涉及星形胶质细胞对CNS损伤反应的复杂过程.缺氧、创伤、遗传异常、化学损害等均可导致胶质化.胶质化以星形胶质细胞增生和肥大为特征.星形胶质化的标志性的细胞病理学特征是胞浆胶质丝显著增加、核肥大,有时有细胞增生.反应性星形胶质细胞与神经元一起调节内环境稳定.
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NMDA受体2B亚单位反义寡核苷酸对缺血性脑损伤影响的实验研究/电针对脊髓损伤后星形胶质细胞增生的影响/微囊化兔坐骨神经组织移植对大鼠脊髓损伤后神经元凋亡的影响/微囊化异种坐骨神经组织细胞移植对大鼠脊髓损伤后生长相关蛋白-43表达的影响
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降纤酶对脊髓损伤后纤维蛋白原沉积及瘢痕形成的影响
纤维蛋白原是具有调节凝血、炎症及组织修复功能的多效蛋白.当脊髓损伤(SCI)、多发性硬化等导致血脑屏障或血神经屏障破坏时,纤维蛋白原渗入神经组织,立即转化为纤维蛋白在神经系统沉积,与胶质瘢痕形成相关.应用遗传或药物耗竭纤维蛋白原,能减少皮质损伤后转化生长因子( TGF)-β激活、Smad 2磷酸化、神经胶质细胞活化,而将纤维蛋白原定位注入大脑皮层能引起星形胶质细胞增生[1].我们采用改良AlLen's法制备SCI模型,通过腹腔注射降纤酶,观察降纤酶对SCI局部纤维蛋白原沉积及胶质瘢痕形成的影响.
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Astrocyte Function and Role in Motor Neuron Disease: A Future Therapeutic Target?
星形胶质细胞是中枢神经系统中数量多的细胞,从引导轴突、突触支持到控制血-脑脊液屏障及脑血流,发挥多种作用.发挥这些作用需要通过大量不同类型的星形胶质细胞进行.本文对星形胶质细胞的功能,尤其是保持突触平衡、调节神经元信号传导、保护氧化损伤下的神经元和决定内源性神经前体细胞分化方面的作用进行综述.本文还重点讨论近年星形胶质细胞在运动神经元病(MND)中的作用方面的研究,强调其在细胞替代治疗中作为治疗靶标和治疗剂的潜能.在20%家族性MND中涉及到的铜锌超氧化物歧化酶(SOD1)基因,其必须表达在胶质细胞和运动神经元中来诱导小鼠疾病模型的疾病状态.在星形胶质细胞中选择性减少突变SOD1(mSOD1)不会影响疾病发作,可延缓疾病进展;但减少运动神经元中的mSOD1可推迟疾病发作,延缓早期病程,对寿命无影响.这提示胶质细胞在MND中可作为潜在的治疗靶标.然而,对星形胶质细胞特异性标志物、前体细胞、亚型的认识缺乏意味着对其发育/分化、应对损伤的了解落后于对其功能的认识.只有深入理解这些问题才能有效运用星形胶质细胞靶向或替代治疗慢性中枢神经系统疾病,如MND.
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C型Niemann-Pick病小鼠P27kipl表达异常与神经元变性和星形胶质细胞增生
目的探讨细胞周期蛋白抑制物P27kipl在NPC小鼠模型中神经元变性、死亡及星形胶质细胞增生中的作用.方法利用免疫组化和免疫荧光技术检测NPC-1小鼠脑部P27kipl表达及胶质细胞增殖的情况.结果 P27pipl在野生型小鼠大脑皮质、海马、基底节、脑干广泛的神经元及小脑Purkinje细胞均有较强的表达, 而且在部分胶质细胞也存在免疫反应性, 而在NPC小鼠的基底节、脑干神经元及小脑Purkinje细胞中P27kipl的表达明显弱于野生型小鼠.GFAP阳性星形胶质细胞出现P27kipl表达上调, 其细胞数在NPC小鼠大脑皮质、海马及脑干(尤其在桥脑处)显著增多, 提示星形胶质细胞异常增生.结论在NPC小鼠中枢神经元发生病变的同时, 星形胶质细胞也发生了明显的病理性增生, 细胞周期蛋白酶抑制物P27kipl失调参与了这一病理过程.