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血栓通联合氨基胍治疗对糖尿病大鼠肾组织血管内皮细胞生长因子表达的影响
研究证实,血管内皮细胞生长因子(VEGF)与糖尿病肾病(DN)的发生与发展相关[1].高血糖可通过蛋白激酶C(PKC)途径增加VEGF基因表达,晚期糖基化终产物(AGEs)蓄积及AGEs-AGEs受体相互作用所诱发的氧化应激反应也能刺激DN肾皮质VEGF高表达[2-4].本研究应用免疫组化法观察抗氧化剂血栓通(PNS,主要成分为三七总皂苷)联合非酶糖基化抑制剂氨基胍(AG)治疗对糖尿病大鼠肾组织VEGF表达的影响,旨在探讨防治DN的新方法与思路.
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应重视糖尿病性骨质疏松症
糖尿病和骨质疏松症这两种慢性病在我国广泛流行,糖尿病性骨质疏松症(diabetic osteoporosis,DOP)已成为我们必须面对的常见临床问题。DOP是指在糖尿病病理生理过程中出现的骨量减少及骨骼微结构破坏、骨骼脆性增加,被认为是糖尿病的慢性并发症之一。糖尿病患者峰值骨量获得不足、血糖控制不良、晚期糖基化终产物(AGEs)的堆积、胰岛素缺乏或作用不足以及糖尿病各种慢性并发症均可能影响骨量和骨质量。1型糖尿病(T1DM)患者通常骨密度减低;2型糖尿病(T2DM)患者骨量可能不低,但骨强度下降,同时糖尿病患者跌倒的风险增加。某些抗糖尿病药物可能具有骨骼副作用。以上因素均可增加DOP的发生和骨折风险。推荐在糖尿病患者中开展骨质疏松症的筛查和骨折风险评估,及早对高风险患者给予综合干预措施。
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青年人急性心肌梗死血清晚期糖基化终产物Nε-羧甲基赖氨酸含量的变化
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柿叶黄酮对晚期糖基化终产物诱导的大鼠血管平滑肌细胞增殖的影响
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晚期糖基化终产物通过氧化激活人血管内皮细胞核因子κB
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慢性心力衰竭患者血清晚期糖基化终产物含量的变化以及β受体阻滞剂治疗的影响
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皮肤细胞老化的生物标记及其意义
在体外组织培养传代过程中,正常人类细胞逐渐丧失增殖传代能力,终达到一种不可逆的增殖停滞状态,称为细胞老化.有证据表明,体外细胞的老化至少部分反应体内的细胞衰老[1].为研究皮肤老化,先研究细胞老化很必要.目前,在细胞和分子水平发现一些指标,如成纤维细胞体外增殖能力降低,DNA的损伤修复能力降低,线粒体DNA片段的缺失,端粒长度缩短,衰老相关β半乳糖苷酶活性增加,晚期糖基化终产物水平升高,老化相关调控因子的改变等.这些指标作为细胞老化的生物学标志,可用来评价皮肤细胞老化模型的建立是否成功.
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晚期糖基化终产物及其受体在糖尿病周围神经病变中的作用
该文概述了晚期糖基化终产物(AGEs)及其受体在周围神经组织中的表达与分布及其在糖尿病周围神经病变(DPN)中的作用.AGEs及其受体在DPN中的可能作用机制研究有望为开发预防、治疗DPN的新药提供理论基础.
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晚期糖基化终产物及其受体与糖尿病相关神经系统疾病
此文概述了糖尿病状态下晚期糖基化终产物(AGEs)及其受体在神经系统中的表达和分布,AGEs对糖尿病神经系统损害及其在糖尿病神经系统并发症发生发展中的作用和机制,以及阻断晚期糖基化终产物及其受体的药物.
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金水宝胶囊联合二甲双胍对糖尿病勃起功能障碍大鼠糖代谢、AGEs及AngⅡ的实验研究
目的:观察金水宝胶囊对糖尿病勃起功能障碍大鼠血糖、糖化血红蛋白、晚期糖基化终产物(AGEs)及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的影响.方法:采用SD大鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ),造模后第3d、第1周、第2周断尾取血检测血糖,当血糖大于16.6 mmol/L时同时颈项皮肤松软处注射阿朴吗啡无勃起,提示糖尿病勃起功能障碍大鼠模型造模成功.将动物随即分为金水宝高剂量治疗组、金水宝中剂量治疗组、金水宝低剂量治疗组、阳性对照组、模型组各10只,各组间大鼠体重、血糖无显著性差异.同时留10只作为空白对照组.给药8周后测定大鼠血糖浓度、糖化血红蛋白含量、AGEs及AngⅡ水平.结果:与模型组相比,金水宝高、中、低剂量治疗组均能够降低血糖、糖化血红蛋白、AGEs及AngⅡ水平(P<0.01),但以金水宝高剂量组显著(P<0.01),其中血糖监测中,金水宝中、低剂量组治疗组之间无意义,糖化血红蛋白中,金水宝低剂量治疗组与阳性对照组之间无意义.AGEs及AngⅡ水平的金水宝中、低剂量治疗组之间无统计学意义(P>0.05).结论:金水宝能有效协助降低血糖、糖化血红蛋白、AGEs及AngⅡ水平,其中金水宝高剂量治疗组疗效显著,为该制剂临床用于治疗糖尿病勃起功能障碍提供了实验理论依据.
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维生素E对晚期糖基化终产物诱导的炎症介质的干预作用
目的 探讨维生素E(VitE)对晚期糖基化终产物(AGE)诱导血透患者单核细胞产生肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)及一氧化氮(NO)的影响.方法 用密度梯度离心法分离20例血透患者和15例正常人的外周血单核细胞,实验分为对照组、AGE刺激组、不同剂量VitE组及不同刺激时间VitE组,用ELISA法检测培养上清中TNF-α和IL-1β水平,生化法测定NO水平.结果 血透患者单核细胞分泌IL-1β、TNF-α的基础水平较正常人高,AGE可刺激正常人及血透患者单核细胞分泌大量的IL-1β及TNF-α(P<0.01),50μg/ml及100μg/ml的VitE均可显著抑制AGE诱导单核细胞分泌细胞因子(P<0.01).VitE对AGE诱导单核细胞分泌IL-1β、TNF-α的抑制作用呈时间依赖关系.未经刺激的血透患者及正常人单核细胞分泌NO,AGE呈剂量依赖性抑制正常人及血透患者单核细胞NO的分泌,VitE则呈剂量及时间依赖性促进NO的分泌.VitE对这些炎症介质的促进或抑制在24h达到高峰,随着培养时间延长,其作用不再明显.结论 VitE促进AGE诱导的单核细胞NO分泌,抑制IL-1β和TNF-α的分泌,对AGE引起的病理改变具有潜在的治疗意义.
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促炎症介质对B型滑膜细胞晚期糖基化终产物受体的调节作用
探讨促炎症介质对B型滑膜细胞晚期糖基化终产物(AGE)受体的调节作用.通过体外实验,观察TNF-α、IL-1β和AGE修饰的人血清白蛋白(AGE-HSA)对B型滑膜细胞AGE受体mRNA表达的影响,以及中和性抗TNF-α和抗IL-1β抗体对AGE-HSA调节作用的阻断能力.结果显示,滑膜B型细胞表达RAGE和AGE-R3 mRNA;AGE-HSA和TNF-α能以时间和剂量依赖的方式下调B型滑膜细胞RAGE mRNA的表达,上调AGE-R3 mRNA的表达;IL-1β能以时间和剂量依赖的方式上调B型滑膜细胞AGE-R3 mRNA的表达,而对RAGE mRNA的表达无影响;AGE-HSA对B型滑膜细胞AGE受体mRNA表达的调节作用可被抗TNF-α抗体所阻断.提示促炎症介质对滑膜细胞不同的AGE受体具有不同的调节作用.
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晚期糖基化终产物修饰蛋白刺激人血管内皮细胞表达粘附分子的研究
为探讨透析相关性淀粉样变(DRA)时血管内皮细胞粘附分子表达上调的机制,采取分离正常人脐静脉内皮细胞(HUVEC),将晚期糖基化终产物(AGE)修饰的人血清白蛋白(AGE-HSA)、人血清白蛋白(HSA)与HUVEC在体外共同培养的方法,并用荧光单克隆抗体染色,流式细胞仪定量检测内皮细胞表面细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、血管细胞间粘附分子-1(VCAM-1)、E-选择素(E-selectin)的表达.结果显示,正常人脐静脉内皮细胞表达ICAM-1和VCAM-1,但无E-selectin的基础表达.AGE-HSA能以时间和剂量依赖的方式上调血管内皮细胞粘附分子ICAM-1、VCAM-1、E-selectin的表达(P<0.05),而HSA对血管内皮细胞上述粘附分子的表达均无影响.提示AGE能上调血管内皮细胞粘附分子的表达,从而促进DRA时单核/巨噬细胞的浸润.
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AGEs交联蛋白裂解剂的研究进展
葡萄糖和其他还原糖与蛋白的非酶糖基化反应导致晚期糖基化终产物(advanced glycosylation end products, AGEs)以及由AGEs引发的蛋白交联物的形成,这是糖尿病和衰老过程中引起并发症的主要原因.动物模型和临床前实验表明AGEs抑制剂以及AGEs交联结构裂解剂,如ALT-711,可以从不同的阶段打断AGEs的形成,特别是AGEs裂解剂能够逆转或软化由AGEs造成的组织、器官以及血管的硬化,因而有希望成为一类新型治疗药物,用于治疗糖尿病和衰老过程中由于AGEs引发的各种并发症.
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非酶糖基化抑制剂的体外筛选方法
目的:建立非酶糖基化抑制剂(NEGI)的体外筛选模型并筛选NEGI.方法:依据非酶糖基化(NEG)致衰老假说,用酶基糖基化终产物(AGE)多克隆抗体建立体外NEGI筛选模型.采用竞争性AGE-ELISA方法定量测定AGE的含量.结果:从60余种中草药组分、合成化合物中筛选得到了3种NEGI,AG2070为化学合成的化合物,INEG-1和INEG-2都属于中药多糖,在结构上与其他NEGI都不同.这3种抑制剂在体外实验中均显示出明显的抑制AGE形成的能力.结论:NEGI的体外筛选模型是可行的.
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应用计算机和体外模型对系列化合物透膜性质进行早期快速评价结果的比较分析
目的:分别应用评价化合物透膜吸收性质的计算机及体外模型对系列化合物进行评筛,比较几种模型方法的相关性.方法:以军事医学科学院毒物药物研究所设计合成的晚期糖基化终产物(advanced glycosylation end products,AGEs)裂解剂系列化合物为研究对象,分别利用计算机、人工膜(the Parallel Arti-ficial Membrane Permeation Assay,PAMPA)及Caco-2 cell模型进行评价,并对3种模型的评价结果进行比较.结果:VolSurf软件模型库虚拟筛选结果与Caco-2细胞进行体外筛选结果的相关系数(r2)为0.549 2,VolSurf 虚拟预测与PAMPA体外筛选相关性为0.753 1,PAMPA体外筛选结果与Caco-2细胞体外筛选结果的相关系数为0.685 7.结论:由于计算机及体外模型的方法各有优势及不足,在药物研发的不同阶段应用不同的模型进行筛选评价是完全必要且可行的.
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晚期糖基化终产物裂解剂秦皮甲素的安全药理学研究
目的:秦皮甲素是本实验室通过高通量药物筛选得到的一种具有晚期糖基化终产物裂解活性的化合物,在前期的药效学实验中发现其具有一定的防治糖尿病并发症的作用.本实验通过观察秦皮甲素对多种重要脏器管来源细胞的毒副作用,并观察其对整体动物心血管系统、呼吸系统和神经系统的影响,对其安全药理学进行评价.方法:不同的细胞药物处理48 h后,倒置显微镜观察细胞形态;采用MTT法或MTS法检测秦皮甲素对细胞活力的影响;通过检测细胞上清液LDH含量评价药物对细胞膜损伤程度;以十二指肠给药方式观察秦皮甲素对麻醉大鼠血压、心电图、心功能、呼吸幅度和频率的影响;采用灌胃(培)给药的方式观察秦皮甲素对小鼠自主活动、协调运动和戊巴比妥钠协同睡眠的影响.结果:秦皮甲素在浓度为300,1 000 μmol· L-1时,对部分细胞产生一定的毒性;各剂量秦皮甲素对心率、心功能、心电、呼吸功能、自主活动和爬杆能力无明显影响.结论:细胞水平,秦皮甲素在300 μmol·L-1以下浓度时,毒性作用较小,可以进行相应药效学评价;动物水平,秦皮甲素对心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统无明显影响,毒性小,值得进一步药效学研究.
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葛根素对自发性糖尿病性肾病大鼠肾小球血管内皮细胞CD106 mRNA表达的影响
微血管内皮细胞损伤是糖尿病性肾病(diabetic nephropathy,DN)的关键早期事件,在糖尿病持续高糖状态下,氧化应激和晚期糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs)是诱发DN的重要因素.糖尿病状态下,血管内皮细胞粘附分子CD106异常表达.文献报道,葛根素(puerarin)对DN具有治疗作用.
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晚期糖基化终产物和抗动脉粥样硬化药物发现策略
目的 综述晚期糖基化终产物(advanced glycosylation endproducts,AGEs)的研究进展,评价AGEs途径作为药物作用靶点发现抗动脉粥样硬化药物的可能性.方法 总结近年来国外具有代表性的文献,对AGEs作为药物作用靶点的可能性进行分析、归纳.结果 AGEs不仅可通过与其他蛋白质发生交联,直接影响细胞和组织功能;而且与其特异受体的结合介导一系列病理反应,AGEs在组织和血液中的积聚导致糖尿病及其并发症、动脉粥样硬化、神经退行性疾病以及肾衰等多种疾病.结论 AGEs抑制剂、AGEs裂解剂以及AGEs受体阻断剂极有可能成为新型的抗动脉粥样硬化以及相关的心血管疾病药物的候选化合物,将有非常好的应用前景.
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晚期糖基化终产物引起内皮细胞connexin43表达上调
目的 研究晚期糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs)对体外培养的人脐静脉内皮细胞缝隙连接蛋白( gap junction protein) connexin43基因表达的影响.方法 D-葡萄糖孵育牛血清白蛋白制备糖基化牛血清白蛋白作为晚期糖基化终产物.体外常规培养的人脐静脉内皮细胞分为4组,分别为对照组,100、200和400mg/L AGEs干预组,干预24h后通过RT -PCR方法检测各组connexin43基因mRNA的表达有无差别;通过免疫荧光方法检测对照组和200mg/L AGEs干预组之间connexin43蛋白的表达水平有无差别.结果 不同浓度(100、200、400mg/L)的AGEs干预24h均能引起人脐静脉内皮细胞connexin43基因mRNA的表达上调(P<0.01);200mg/L的AGEs干预24h引起人脐静脉内皮细胞connexin43基因的蛋白表达上调(P<0.01).结论 AGEs体外短期干预可引起人脐静脉内皮细胞connexin43基因的mRNA和蛋白表达水平上调.
关键词: Connexin43 晚期糖基化终产物 人脐静脉内皮细胞 基因表达