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SOCS家族在中枢神经系统的研究进展
细胞因子信号抑制因子(SOCS)家族是一类对细胞因子信号通路具有负反馈调节作用的蛋白分子,参与多种细胞因子、生长因子和激素的信号调节.细胞因子对中枢神经系统中的各种生物效应具有广泛多样的调节作用,SOCS家族的许多成员在发育时期和成年的脑内均有表达,SOCS家族不仅与细胞因子信号调节及中枢神经系统多种功能的调节密切相关,而且可能是神经发育和分化的重要调控因子,并参与神经免疫内分泌调节.本文综述了SOCS家族的发现、结构特点、脑内分布以及在中枢神经系统中的功能等方面的研究进展.
关键词: 细胞因子信号抑制因子 中枢神经系统 细胞因子信号 -
细胞因子信号抑制物与胃癌关系的研究进展
胃癌是严重威胁人类健康的一种恶性肿瘤,其患病率和死 亡率居高不下.研究胃癌发生的分子机制将有助于胃癌的基因 水平的预防和治疗,有重要的临床意义.恶性肿瘤中细胞过度增殖的状态要求研究者关注与细胞周 期、细胞增殖等生长调控有关的分子物质.近年发现一类与细 胞信号转导有关的因子,名为细胞因子信号抑制物(suppressor of cytokine signaling,SOCS),参与多种细胞因子、生长因子、激素等 信号转导途径的负性调节[1] .自1997 年发现SOCS 后,对其与 各种肿瘤的关系研究逐渐深入,如肝癌、胃癌、结肠癌、肺癌、乳 腺癌等[2-4] .本文对SOCS 家族与胃癌的关系做一综述.
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细胞因子信号抑制子系统的研究现状
多数与细胞因子Ⅰ型或Ⅱ型受体结合的细胞因子如集落刺激因子、白细胞介素(interleukins, ILs)、干扰素 ( interferon, IFN ) 及红细胞生成素( erythropoietin, Epo)、血小板生成素( thrombopoietin, Tpo) 等,均通过JAK/STAT ( Janus tyrosine kinase / signal transducer and activator of transcription) 通路将信息转导至核内,并进一步诱导相应基因产物的表达.细胞因子信号在传入的同时,也有相应的负调控机制使之终止或衰减,从而使机体处于动态的平衡.近年来发现的细胞因子信号抑制子(suppressor of cytokine singnaling, SOCS)系统就是一个胞内JAK/STAT信号系统的负反馈调节蛋白家族.
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B淋巴细胞的成熟
未成熟B细胞(immature B cell)完成骨髓发育阶段后,进入血液循环.尽管它表达膜表面抗原受体,但不具备免疫活性.因此,在结合抗原后(或体外交联抗原受体) ,细胞不被激活,而是通过凋亡被清除.只有经过不同阶段的过渡期,分化为IgM+、IgD+成熟B细胞,才具有免疫活性.过渡期B细胞的发育、成熟是受复杂的调控.一方面,细胞的生存机制,包括BCR和细胞因子信号,促进未成熟B细胞的存活与发育,保证了B细胞成熟的顺利完成.另一方面,70%的细胞凋亡,消除潜在自身反应性B细胞,实现了对自身组织的免疫耐受.因此,外周B细胞的成熟是维持正常机体免疫系统功能稳定的重要过程.本文就过渡期B细胞的成熟机制进行综述.
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STAT3在肝癌中发挥致癌和抑癌双重作用
研究发现,在不同类型肿瘤中均存在STAT信号通路的过度激活.在STAT信号通路中,通过细胞外配体包括细胞因子、激素和生长因子,特异性结合受体,进而激活Janus酪氨酸激活酶(包括Jak1,Jak2,Jak3和Tyk2).酪氨酸激活酶可对每个Stat蛋白酪氨酸的残端磷酸化.同样,非受体激活型酪氨酸激活酶(例如c-ABL和c-SRC),可不通过受配体信号的激活,而直接对Stat蛋白磷酸化.Stat蛋白磷酸化后会形成同类二聚体或者异类二聚体,进入细胞核,激活相关靶基因,从而调控细胞增殖、存活、血管形成、侵袭和转移.Stat蛋白进入核内同时激活了三大抑制蛋白家族,包括Stats激活抑制蛋白(PIAS)、SH2型磷酸酶以及细胞因子信号抑制物(SOCS).三条抑制途径随着Stat途径的激活而激活,从而可有效抑制Stat对靶细胞的效应,表现为一种负反馈调控.
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细胞因子信号抑制物SOCSl/JAB介导CT-1对心肌细胞急性缺氧复氧损伤的保护作用
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程序性细胞死亡因子4在肿瘤及炎症中的交叉作用研究进展
肿瘤与炎症关系肿瘤与炎性关系密切,癌症的发生大约20%与慢性炎症有关[1]。感染引起的炎症反应作为宿主正常保护的一部分,主要目的是清除病原体,但是它也同时促进肿瘤的发生。致瘤性的病原体能够损坏宿主免疫使得低度而慢性的炎症持续存在。持续存在的慢性炎症能导致机体处于免疫失调及自身免疫性状态,终促进肿瘤的发生。然而,肿瘤发生后也可引起炎症的产生。研究表明,有些肿瘤可以通过分泌一些急性分子来促进炎症的发生,这些肿瘤相关的炎症反应能被加入到肿瘤治疗行列。Michael Karin等做了大量癌症与炎症关系的研究,他们发现两者之间关系非常密切。在吸烟对肺肿瘤发生的研究中,他们发现,吸烟引起的肺部炎症导致细胞增殖增加是引起肺肿瘤发生的原因,在髓样细胞内IκB激酶β(IKKβ)的降低以及c-Jun N末端蛋白激酶1(c-Jun n-Terminal protein kinase 1,JNK1)的灭活都可降低肿瘤的发生[2]。同样,在饮食性和遗传性的肥胖引起肝癌的研究中,他们发现肥胖引起的肝癌是依赖于促肿瘤发生因子白介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子(TNF)的大量产生,而这两种因子可以导致肝炎发生及促癌转录因子STAT 3的激活,由肥胖引起的慢性炎症反应以及IL-6及TNF的大量产生可能也增加其他癌症的发生危险[3]。多次研究发现,肿瘤微环境中存在的免疫细胞是肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs )和T细胞,这种肿瘤相关的巨噬细胞能促进肿瘤的增长,而且很可能是肿瘤血管生成、肿瘤浸润、转移所必需的[4]。而且,TAMs是细胞因子的重要来源[5],因此,TAMs在肿瘤及炎症中发挥着重要作用。目前,对细胞因子信号进行药理学干预可以降低肿瘤的发生及增长[6]。因此,寻找肿瘤与炎症相关的分子进行干预很可能作为肿瘤预防和治疗的基本方法。
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锌指蛋白A20能够通过减少细胞因子信号3抑制基因表达来增强白细胞介素-6/信号转导与转录激活因子3增生信号并促进肝脏再生
肝脏再生是肝损伤、肝切除和移植中一个非常重要的临床生理过程。锌指蛋白A20作为一种有效的抗炎蛋白和核因子-κB(NF-κB)的抑制蛋白,已被证实在肝细胞中具有促增殖效应,而这种效应部分是通过减少细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p21的表达来实现的。A20的C-末端(7-锌指;7Zn)和N-末端(Nter)在降低p21表达和抑制NF-κB分泌作用中都必不可少,但是它们各自也能独立引起肝细胞的增生,这说明除此之外还应有另外一种机制来解释A20在肝细胞中的促增殖效应。课题组研究发现A20可以通过减少细胞因子信号3抑制基因(SOCS3)的表达来增强白细胞介素-6(IL-6)诱导的信号转导与转录激活因子3(STAT3)磷酰化,从而促进肝细胞增殖。A20的这种新效应只与它的7Zn区域有关。相反的,A20的缺乏会导致SOCS3表达的增多,这会阻碍IL-6诱导的STAT3磷酰化进程。在小鼠肝切除再生模型中,A20的超表达会使得IL-6/STAT3信号通路下游的产物增加,而敲除A20基因后下游产物会明显减少。相对的,在A20缺乏的肝脏中IL-6/STAT3的促炎效应明显增强,而在A20过表达的肝脏中这种促炎效应则没有增强。在A20缺乏的肝脏中,位于SOCS3基因上游的调控RNA(miR203)表达显著降低。因此,研究者得出结论:A20通过下调SOCS3表达来增强IL-6/STAT3信号通路,从而促进肝细胞的增生,这种效应可能是基于miR203调控作用实现的。这项新发现可以结合已被证实的其他促增殖机制共同为进一步探索A20的促进肝脏再生和修复作用提供便利和理论依据。