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CYP2C19基因多态性与苯妥英钠治疗癫痫疗效的关系
目的 探讨CYP2C 19基因多态性对苯妥英钠治疗癫痫疗效的影响.方法 选取2009年1月至2010年6月在本院神经内科住院治疗的癫痫患者150例为研究对象,均口服苯妥英钠进行治疗.利用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测CYP2C 19基因型,使用高效液相色谱法(HPLC)检测苯妥英钠的血药浓度,探讨苯妥英钠治疗疗效与CYP2C19基因多态性的关系.结果 150例患者中,苯妥英钠治疗有效患者CYP2C19基因型CYP2C19*2/*2、CYP2C 19*3/*3、CYP2C19*2/*3分别为44例、7例、1例,苯妥英钠治疗无效患者CYP2C 19基因型CYP2C 19*2/*2、CYP2C19*3/*3、CYP2C19*2/*3分别为1例、1例、96例,组间比较差异有统计学意义(P＜0.05).苯妥英钠治疗有效患者中,各基因型患者血药浓度比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 CYP2C19基因多态性与苯妥英钠的疗效有关.
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1例因苯妥英钠过敏致药物性剥脱性皮炎患者的护理
患者,男性,33岁,2008年7月29日因电击伤合并头部摔伤后意识不清,入院后给予抗感染、脱水、抗癫痫等治疗后基本治愈,患者家属要求于2008年8月15日出院,出院带药给予口服苯妥英钠.
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抗促红细胞生成素抗体介导的纯红再障
获得性纯红细胞再生障碍性贫血(acquired pure red cell aplasia,PRCA,简称纯红再障),是一种少见的严重贫血,其特点为外周血中网织红细胞以及骨髓中红系前体细胞(erythroid precursor)缺乏,而其它细胞系正常.多数获得性纯红再障的病因不清楚,部分继发于胸腺瘤、淋巴瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、自身免疫性疾病、病毒感染(如细病毒B19)或与某些药物(如苯妥英、氯霉素等)有关.近年来,有学者报告部分患者使用重组人类促红细胞生成素(rhEPO)后诱导机体产生抗促红细胞生成素抗体,导致抗促红细胞生成素抗体介导的纯红再障.
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慢性应激致大鼠海马长时程增强和氨基酸类神经递质改变及苯妥英钠的效应
目的探讨慢性应激对大鼠海马长时程增强(LTP)和氨基酸类神经递质的影响,以及苯妥英钠对LTP和氨基酸神经递质改变的效应.方法将24只SD雄性大鼠随机分为对照组、应激+生理盐水(10 ml/kg)组和应激+苯妥英钠(40 mg/kg)组,每组8只.采用离体海马脑片结合电生理的方法观测海马CA1区LTP的变化.以群体峰电位(PS)的幅值和场兴奋性突触后电位(fEPSP)的斜率作为观察LTP变化的指标.应用高效液相色谱-紫外检测法检测海马氨基酸类神经递质的含量.结果 (1)应激+生理盐水组PS幅值和fEPSP斜率在高频串刺激后增大的幅度低于对照组和应激+苯妥英钠组(P＜0.05).(2)应激+生理盐水组和应激+苯妥英钠组的天冬氨酸含量[分别为(4.746±0.609)μmol/g和(4.948±0.751)μmol/g]高于对照组[(2.425±0.211)μmol/g,P＜0.01];应激+生理盐水组的谷氨酸含量[(8.094±1.035)μmol/g]高于对照组[(6.016±0.677)μmol/g]和应激+苯妥英钠组[(6.970±0.647)μmol/g];P＜0.05;应激+苯妥英钠组的γ-氨基丁酸(GABA)含量[(5.142±0.662)μmol/g]高于对照组[(4.229±0.449)μmol/g]和应激+生理盐水组[(4.249±0.463)μmol/g],P＜0.01.结论慢性应激使大鼠海马CA1区LTP的形成受抑制,天冬氨酸和谷氨酸水平升高,GABA含量无明显改变;而苯妥英钠使慢性应激大鼠海马CA1区LTP维持正常.
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儿童期不典型性良性部分性癫癎一家系二例
先证者男,4岁,因反复惊厥发作4个月于2000年7月11日入院.患儿3岁9个月时出现两次全身性强直-阵挛发作,无发热,就诊于外院,给予苯巴比妥治疗无效,脑电图显示全面性阵发性尖波,改用丙戊酸后发作频率增加,并出现3～9次/d的失神发作和失张力性发作,再改用苯妥英加氯硝西泮,发作无减少,每次发作持续约1～2 min,转至本院.
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P-糖蛋白对卡马西平和苯妥英钠通过大鼠血脑屏障影响的研究
目的观察P-糖蛋白(P-glycoprotein,PGP)拮抗剂维拉帕米对卡马西平和苯妥英钠通过大鼠血脑屏障的影响,探讨PGP在难治性癫癎多药耐药机制中的作用. 方法在健康大鼠大脑皮质内安置微透析探针,腹腔注射卡马西平(20 mg/kg)和苯妥英钠(50 mg/kg),在给药后不同时间点收集透析液,并用高效液相技术检测其中的药物浓度,通过微透析探针局部给予维拉帕米,观察后者能否提高大鼠皮质脑细胞外液中抗癫癎药物的浓度. 结果维拉帕米升高了脑细胞外液中卡马西平[60 min:(1.74±0.28)μg/ml,90 min:(1.87±0.31)μg/ml]和苯妥英钠[30 min:(1.08±0.30)μg/ml;60 min:(1.54±0.22)μg/ml;150 min:(0.91±0.19)μg/ml]的药物浓度,前者在给药后60～90 min显著增高(P＜0.05),后者在给药后30～150 min显著增高(P＜0.05). 结论 PGP限制卡马西平和苯妥英钠顺利通过血脑屏障,降低脑皮质细胞外液抗癫癎药物浓度,难治性癫癎时PGP表达增加可能是引起患者对抗癫癎药物产生多药耐药的原因.
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关于抗癫(癎)药物治疗靶点的探讨
癫(癎)是一种发病率很高的神经系统疾病,严重影响患者的身心健康,对患者的生活质量有很大影响.目前临床上对癫痫的治疗仍以药物治疗为主.自1912年苯巴比妥被发现,直到1936年出现了苯妥英,1964年丙戊酸钠问世,这几种抗癫(癎)药物(AEDs)至今仍在使用.
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苯妥英与加巴喷丁对藜芦碱致大鼠海马CA1神经元癫痫样放电的不同影响
目的 观察治疗剂量的苯妥英与加巴喷丁对小剂量(0.5μmol/L)藜芦碱诱发大鼠海马神经元癫痫样放电的作用,分析其可能的细胞学机制.方法 通过膜片钳全细胞记录技术,胞外灌流0.5μmol/L藜芦碱,制作大鼠海马CA1锥体神经元癫痫样放电模型,如果在灌流30min内出现振荡样放电[长簇(bursting)放电],即认为造模成功.分别在电压钳模式下观察25、5、10、15μnol/L苯妥英和2.5、5、10μmol/L加巴喷丁对这种癫痫活动的影响;测定藜芦碱灌流后CA1锥体神经元Ih电流的变化规律.结果 藜芦碱(0.5μmol/L)灌流9～16min后,海马CA1锥体神经元出现节律性巨大慢波振荡,100～200Hz的连续高频放电骑跨其上,类似于癫痫生理学中的阵发性去极化漂移(PDS)现象,证明造模成功.苯妥英可阻断藜芦碱诱发的癫痫样活动,且随浓度递增,簇放电间期逐渐延长,但单个簇放电持续时间并不缩短.在藜芦碱致痫过程中,Ih电流并无增大反而明显减小.加巴喷丁不能阻断藜芦碱引起的癫痫样活动.结论 在藜芦碱致海马CA1神经元癫痫样活动模型中,苯妥英对藜芦碱致痫的阻断作用具有浓度依赖性,可能通过抑制持续性钠电流的产生而消除癫痫活动.加巴喷丁不能阻断藜芦碱诱发的癫痫样活动,其机制可能与加巴喷丁对持续性钠电流没有作用和藜芦碱致痫并不增加Ih电流有关.
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2014年全国血清治疗药物监测（卡马西平、地高辛、苯妥英、茶碱、丙戊酸）室内质量控制结果分析
目的：调查全国血清治疗药物监测（卡马西平、地高辛、苯妥英、茶碱、丙戊酸）室内质量控制的精密度现状，并与目前所确定的室内质量控制精密度的评价标准进行比较，提出改进措施。方法采用基于Web方式的室间质量评价（EQA）软件系统，收集2014年2月份参加全国血清治疗药物监测EQA计划的175家实验室的室内质量控制数据，包括当月的和累积的室内质量控制变异系数、质控规则、所使用的方法、仪器、室内质控品的厂家等信息。使用Microsoft Excel 2013和SPSS 13.0对数据进行分析。将EQA范围（地高辛为20%，其余项目为25%）定义为允许总误差（TEa），将1/3TEa和1/4TEa定义为允许不精密度的评价标准，计算这5个项目的室内质量控制变异系数的通过率。血清治疗药物监测项目的允许不精密度评价标准为8.33%（1/3TEa）和6.25%（1/4TEa），地高辛为6.67%（1/3TEa）和5%（1/4TEa）。结果分别有94家、97家、61家、43家和116家实验室回报了卡马西平、地高辛、苯妥英、茶碱、丙戊酸的室内质控数据。＞60%的实验室（63.93%～76.29%）使用伯乐检测系统，只有＜40%的实验室（23.71%～36.07%）使用其他检测系统。不同项目间的室内质控变异系数通过率都存在显著统计学差异，卡方值为10.689～19.255，均P＜0.05。不同检测系统间，只有丙戊酸在当月和累积不精密度在1/3TEa时的通过率存在显著统计学差异（P＜0.05）。结论通过对当月和累积的室内质控数据的变异系数的监测，并将室内质量控制数据计算的变异系数与相关要求进行比较，可以评价该检测系统的不精密度水平是否满足规定的质量要求。
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群体分析法在神经精神疾病治疗药物中的研究应用进展
本文介绍了近年来群体药物动力学分析方法在苯妥英、卡马西平、丙戊酸、氟哌啶醇、阿普唑仑、碳酸锂等药物中的研究结果.通过PPK参数结合Bayesian反馈法获得个体PK参数得到个体给药剂量,为临床用药提供帮助.
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复方妥英麻黄茶碱片致共济失调伴精神异常
1例70岁男性慢性阻塞性肺疾病患者口服复方妥英麻黄茶碱(每片含苯妥英钠50 mg,马来酸氯苯那敏1 mg,盐酸麻黄碱5 mg,咖啡因7.5 mg,可可碱12.5 mg,茶碱12.5 mg,颠茄流浸膏0.009 ml)3片,3次/d.用药29个月后出现步态不稳,双下肢活动不灵;用药35个月后患者症状加重,并出现发作性意识模糊、白天睡眠增多、胡言乱语等精神症状.实验室检查示苯妥英钠血药浓度30 mg/L,考虑为苯妥英钠中毒.停用复方妥英麻黄茶碱并给予对症支持治疗.10 d后患者意识转清,精神症状消失,苯妥英钠血药浓度15 mg/L.14 d后患者可独自行走.
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长期大剂量服用复方妥英麻黄茶碱片致共济失调和肌张力障碍
1例79岁女性患者,因慢性阻塞性肺疾病口服复方妥英麻黄茶碱片2片,2次/d.用药2个月间断出现头面部不自主运动;用药9个月间断出现头晕,伴双下肢无力、步态不稳.用药1年后因疗效不佳,自行改为每次5片,2次/d.大剂量用药2年后头面部不自主运动和头晕加重,并出现身体后仰、无法站立行走.考虑为长期大剂量服用复方妥英麻黄茶碱片致共济失调、肌张力障碍.停用该药,给予0.9％氯化钠注射液500 ml静脉滴注、1次/d,腺苷钴胺1.5 mg肌内注射、1次/d.3 d后,患者头面部不自主运动消失,头晕明显减轻;5 d后,在他人搀扶下可以行走;8 d后,可独立行走.
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复方妥英麻黄茶碱片致共济失调和口面部不自主运动
1例63岁、有10年慢性阻塞性肺疾病史的女性患者从2013年1月至2015年1月口服复方妥英麻黄茶碱片2片，3次/ d。2014年4月（用药16个月）首次出现步行不能、面部不自主运动，至2015年1月共发作4次。考虑为复方妥英麻黄茶碱片所致共济失调，立即停用复方妥英麻黄茶碱片，静脉滴注注射用复合辅酶400 U、1次/ d。12 d 后患者可独自行走，无明显面部不自主运动并出院。出院后2个月随访，患者病情无反复，可独立步行，日常生活恢复正常。
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胶束电动毛细管色谱法快速分析人血浆中的抗癫痫药物
目的建立胶束电动毛细管色谱(MECC)法分析人血浆中的多种抗癫痫药物的方法.方法运行缓冲液为50 mmol·L-1SDS-8 mmol·L-1Na2HPO4-3 mmol·L-1Na2B4O7(pH 8.0)-乙腈(18%).毛细管总长50 cm,有效长度45.5 cm,内径50 μm.操作电压25 kV,运行温度30℃.检测波长210 nm.考察了各种因素对MECC分离的影响.结果线性范围:扑米酮1.0～40.0μg·mL-1,苯巴比妥1.0～60.0μg·mL,苯妥英1.0～60.0μg·mL-1,卡马西平1.0～40.0μg·mL,氯硝西泮0.2～8.0μg·mL-1,线性良好,相关系数均大于0.999 1;精密度良好,日内、日间RSD均小于15.0%;提取回收率80.0%～100.0%,RSD均小于10.0%.结论胶束电动毛细管色谱法可同时检测人血浆内多种抗癫痫药物的含量,方法成本低、操作简便、快速准确、干扰因素少.
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非线性混合效应模型考察丙戊酸、苯妥英和苯巴比妥对卡马西平及其环氧化代谢产物相对清除率的影响
目的考察丙戊酸(VPA)、苯妥英(PHT)和苯巴比妥(PB)对卡马西平(CBZ)及其环氧化代谢产物(CBZE)相对清除率(CL)的影响.方法采集上海、北京、南京三地五所医院服用CBZ的408例癫痫患者的稳态血样(n=459).数据分析时,用一级吸收和消除的药代动力学模型和非线性混合效应模型法.结果合用VPA且其日剂量大于18mg@kg-@d-1,PHT或PB会增加CBZ的CL;合用VPA会降低CBZE的CL.结论可为中国癫痫患者卡马西平的临床个体化给药方案的制定提供依据.
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液相色谱-串联质谱法测定苯妥英在健康人体的血药浓度并研究其生物等效性
目的建立快速、灵敏的液相色谱-串联质谱法测定健康人血浆中的苯妥英(抗癫痫药),并进行生物等效性研究.方法血浆样品50μL经液-液萃取后,以甲醇-水-甲酸(90:10:0.2)为流动相,Zorbax SB-C18柱分离;样品经大气压化学电离源(APCI)正离子化后,通过三重四极杆串联质谱仪,用选择反应监测(SRM)对苯妥英(m/z 253→m/z 182)和柳胺酚(m/z 230→m/z 121,内标)进行测定.用此法测定了20名受试者单剂量口服受试和参比制剂后苯妥英的血药浓度.结果线性范围为2.5～3 000 ng·mL-1,定量下限为2.5 ng·mL-1;日内、日间精密度(RSD)均＜7.0%,准确度(RE)在-0.5%～2.3%.2种制剂的Cmax、AUC0-t均无显著性差异.结论该法专属、灵敏、快速,适用于复方制剂中苯妥英的生物等效性评价.
关键词： 苯妥英 液相色谱-串联质谱法 生物等效性 -
褪黑素对苯妥英诱发胚胎脑组织氧化性损伤的拮抗作用
目的研究褪黑素(MT)对苯妥英(Phe)诱发的胚胎脑组织氧化性损伤有无保护作用.方法妊娠Wistar母鼠于妊娠(GD11～14)ig 0和100 mg·kg-1 Phe;GD15脱颈椎处死动物,测定胎鼠脑组织各种与氧化性损伤有关的指标.结果妊娠期染毒Phe导致胚胎脑组织H2O2水平升高,脂质过氧化和蛋白质氧化产物增加,超氧化物岐化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性下降, 总还原型谷胱甘肽(GSH)含量及总抗氧化力降低.妊娠期MT处理减少正常胎鼠脑中H2O2及产率;同时MT和Phe共同处理可阻断Phe诱发的氧化性损伤,GSH耗竭和抗氧化酶活性的下降.结论MT对Phe诱发的胎鼠脑组织氧化性损伤有一定的拮抗作用.
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大鼠出生前接触苯妥英和(或)褪黑素对学习记忆的影响
目的探讨褪黑素对苯妥英诱发的仔代学习记忆功能发育异常的影响.方法 Wistar孕大鼠于妊娠d 11～14 ig 苯妥英100, 200 mg·kg-1·d-1或合并ig褪黑素40 mg·kg-1(每日3次),观察F1代仔鼠的味觉回避反射、穿梭反射和Morris水迷宫空间识别能力.结果出生前染毒仔鼠成年后味觉回避反射、主动回避反射及空间识别等学习和记忆能力下降.褪黑素和苯妥英合并用药组仔鼠上述3种学习和记忆能力均有不同程度的改善.结论褪黑素对苯妥英诱发的大鼠仔代学习记忆功能发育异常具有拮抗作用,该效应可能与其拮抗胚胎脑组织中氧化应激反应有关.
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2D-LC/UV法测定苯妥英血药浓度的临床应用
目的:建立二维液相色谱(2D-LC/UV)法测定血清中苯妥英的方法,以提高治疗药物监测水平.方法:一维色谱柱为Aston SC2柱(4.6 mm×25 mm,5 μm),流动相为VCV-1D移动相,流速0.7 mL·min-1;二维色谱柱为Aston SCB柱(4.6 mm×100 mm,5 μm),流动相为BPI-1碱性流动相∶API-1酸性流动相∶MPI-1移动相= 11∶37∶52(V∶V∶V),流速1.2 mL·min-1;捕集柱为Aston SH柱(3.0 mm×10 mm,5 μm),流动相为纯水;柱温40 ℃;紫外检测波长240 nm;外标法计算结果.结果:苯妥英在1.54 ~ 49.30 μg·mL-1范围内线性关系良好,r = 0.999 9,可在7 min内完整出峰;方法回收率高于94%;日内、日间的精密度RSD均小于3.53%;稳定性试验RSD均小于5%.采集30例口服苯妥英钠患者血清样本进行检测,结果显示不在治疗窗内的患者占总人数的36.7%.结论:本方法自动化程度高、稳定性良好、检测快速准确,适用于苯妥英的血药浓度监测.
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反相高效液相色谱法同时检测4种细胞色素P450探针药物
目的 建立同时检测小鼠血浆中4种细胞色素P450(CYP450)探针药物,即咖啡因(CYP1A2)、氨苯砜(CYP3A4)、苯妥英(CYP2C9)和氯唑沙宗(CYP2E1)的反相高效液相色谱方法.方法 血浆样品用乙酸乙酯提取处理.色谱柱为Dikma Diamonsil-C_(18)(4.6 mm×200 mm,5.0 μm),保护柱4.6 mm×10 mm(Agilent),流动相为甲醇-磷酸盐缓冲系(含0.02 mol·L~(-1)的磷酸二氢钾,0.02 mol·L~(-1)的三乙胺,磷酸调pH 6.5),体积比为48:52,流速1.0 mL·min~(-1),柱温25℃,安替比林为内标,检测波长为265 nm.结果 咖啡因、氨苯砜、苯妥英和氯唑沙宗的线性范围分别为0.2～1.6,0.075～0.600,0.2～1.6,0.25～2.00 mg·L~(-1),4种探针药物日内、日间RSD均<5.14%,方法回收率均>95.0%(RSD<6.14%).结论 该反相高效液相色谱法快速、准确、灵敏度高、专属性强,可用于探针药物评价主要CYP450亚型酶的活性.
