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室内燃煤空气污染与肺癌及遗传易感性--宣威肺癌病因学研究22年
肺癌是危害人类健康常见的恶性肿瘤之一,1988年在瑞士召开的第五届世界肺癌大会指出,二十一世纪初,常见的疾病可能是肺癌、艾滋病.中国预防医学科学院卫生信息中心公布,在今后30年中,肺癌将成为中国居民的主要死因.肺癌将主导我国癌症流行趋势,并支配全球癌症流行的总趋势.
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林奇综合征临床病理筛查的相关进展
林奇综合征是一种常染色体显性遗传病,与之相关肿瘤常表现为错配修复蛋白表达缺失和高微卫星不稳定状态,常见于结直肠癌、女性生殖系统的子宫内膜样癌及透明细胞癌.林奇综合征筛查具有重要临床意义.目前主要筛查策略包括基于免疫组织化学染色观察错配修复蛋白表达情况以及基于毛细管电泳的微卫星不稳定状态检测.这2种方法相互补充,而终确诊还有赖于相关基因的胚系突变检测.本文拟从林奇综合征相关基因胚系突变在人群发生率、目前筛查方法的敏感度和特异度以及双等位错配修复缺陷等方面的进展进行简要综述,以提高对林奇综合征筛查的综合认识.
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微卫星不稳定与大肠肿瘤的研究近况
遗传不稳定是肿瘤的基本特性之一,主要包括两种不同的形式:一种为染色体不稳定(chromoso-mal instability,CIN),存在于大多数肿瘤中,主要表现为异倍体的产生;另一种为微卫星不稳定(mi-crosatellite instability,MSI或MI或MIN).在人类基因组序列中散布着约10万个微卫星序列,它是指那些简单的单个、两个、三个或四个核苷酸重复序列,如(A)n、(CA)n等,重复次数大多为10～50次,长度多数短于200碱基对,其中大部分位于非编码序列,但也可以位于TGF、BAX等编码基因的外显子.近几年来,关于MSI的检测、产生的机制及MSI肿瘤的临床特点等方面都有进展,现作综述.
关键词： 结肠直肠肿瘤/遗传学 结肠直肠肿瘤/病理学 DNA 卫星 基因缺失 -
p53基因与卵巢癌的研究现状
随着肿瘤遗传学和分子生物学技术的迅猛发展,人们已经认识到肿瘤的发生是多步骤、多基因现象的结果,癌基因的激活及抑癌基因的失活是细胞癌变的分子基础.迄今为止,已被分离和鉴定的与人类肿瘤有关的癌基因达100多种,而抑癌基因只有12种.p53基因过去一直认为是一种癌基因,直至1989年才发现真正起癌基因作用的是突变的p53,而野生型p53基因是一种抑癌基因.许多肿瘤中存在p53的突变或等位基因缺失,而在妇科肿瘤中以卵巢癌p53突变的发生率为高.目前,国内外对卵巢癌p53基因突变和基因治疗等研究越来越深入,本文将就这一研究现状作如下综述:
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儿童型脊髓性肌萎缩症的基因诊断
目的:建立儿童型脊髓性肌萎缩症(SMA)的特异性基因诊断.方法:应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术,对11例临床诊断为SMA的患儿及21例正常儿童的运动神经元存活(SMN)基因进行了检测.结果:11例SMA患儿的SMN基因外显子7均有缺失.21例正常对照儿童均无SMN基因外显子7缺失.结论:应用PCR-RFLP技术对儿童型SMA患儿进行基因诊断,具有高度敏感性和特异性,简便易行.
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肺癌纤维支气管镜刷落细胞中p16基因外显子2丢失的研究
目的:探讨p16基因外显子2丢失与原发性肺癌发生发展之间的相关性,以及纤维支气管镜刷落细胞中检测p16基因外显子2丢失代替手术标本检测的可行性.方法:在纤维支气管镜毛刷脱落细胞中采用PCR-电泳-紫外成像条带密度扫描法,以β-actin基因为内对照,检测及分析病理证实的原发性肺癌患者病灶侧与其相对正常侧p16基因外显子2丢失的情况.结果:p16基因外显子2丢失率在肺癌患者相对正常侧毛刷脱落细胞中为0(0/19),在病灶侧毛刷脱落细胞中为35.5%(11/31),两者比较有统计学显著差异(P<0.01).小细胞肺癌(SCLC)标本中丢失率为0(0/7),非小细胞肺癌(NSCLC)标本中丢失率为50%(11/22),两者比较有统计学显著差异(P< 0.05).结论:p16基因外显子2丢失可能与NSCLC的发生发展相关.纤维支气管镜直视下病灶处毛刷脱落细胞检测p16基因外显子2丢失率可代替手术标本以协助术前诊断与治疗.
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巨噬细胞中FBXW7基因缺失对小鼠黑色素瘤肺转移的影响
目的:探究巨噬细胞中E3泛素连接酶FBXW7基因的表达对小鼠B16F10黑色素瘤肺转移的影响及可能的机制.方法:构建巨噬细胞中缺失FBXW7基因的条件性基因敲除小鼠.将FBXW7fiox/flox小鼠与带有Lysozyme M-Cre的转基因小鼠杂交繁殖,通过提取尾巴基因组DNA进行PCR鉴定,建立髓系细胞选择性FBXW7基因缺失的小鼠即Lysm+ FBXW7f/f小鼠(实验组),同窝生的Lysm-FBXW7f/f小鼠作为对照组.尾静脉注射小鼠黑色素瘤细胞系B16F10至两组小鼠,14d后处死小鼠,计数肺部肿瘤的转移灶,称量肺部的重量.将肺组织消化成单细胞悬液后,流式细胞术检测免疫细胞亚群.结果:构建的Lysm-CreFBXW7f/f小鼠腹腔巨噬细胞和骨髓来源巨噬细胞中,FBXW7基因成功敲除.与对照组比较,实验组肺肿瘤转移灶减少(P＜0.05),脾脏中巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞的比例均无变化(均P＞0.05),肺组织中的转移相关巨噬细胞比例降低(P＜0.05),而居住型巨噬细胞比例增加(P＜0.05).结论:巨噬细胞FBXW7基因缺失能够抑制小鼠黑色素瘤肺部转移,其机制可能与转移部位的转移相关巨噬细胞比例降低有关;FBXW7可能参与调控转移相关巨噬细胞的趋化及功能.
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非小细胞肺癌p15基因缺失的研究
目的研究p15基因的纯合性缺失与非小细胞肺癌的发生、发展和预后的关系.方法应用聚合酶链反应(PCR)对97例非小细胞肺癌与10例非肿瘤疾病的正常肺组织和2例畸胎瘤进行p15基因的检测.结果97例非小细胞肺癌中,p15基因的缺失率为44.3%,而正常肺组织和畸胎瘤均未发生缺失;不同病理类型间缺失率差异无统计学意义,不同TNM分期中,p15的缺失率是不同的,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为29.4%、40.0%和53.3%(P＜0.05);有淋巴结转移组的缺失率为52.2%,高于无淋巴结转移组的26.7%;p15基因缺失组的术后1、3年生存率分别为88.4%和32.6%,较无缺失组的97.7%和51.2%为低(P＜0.01).结论p15基因缺失与非小细胞肺癌的发生、发展相关,是预后的独立预测指标.
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肝细胞肝癌细胞p53基因第2～3,4,11外显子纯合性缺失、杂合性缺失的分析
目的研究非高发区肝细胞癌(HCC)p53基因外显子2～3、4和11的纯合性、杂合性缺失(LOH).方法应用PCR为基础的微卫星多态性分析技术.结果20例HCC标本中p53基因外显子2～3(TP53.A)、外显子4(TP53.B)、外显子11(TP53.G)纯合性缺失率分别为0%、30%、10%;p53基因外显子2～3(TP53.A)、外显子4(TP53.B)、外显子11(TP53.G)杂合性缺失率分别为20%、30%、0%.p53基因的缺失率与HCC病理分级高低之间的差异无统计学意义.结论以上结果提示:p53基因第4外显子的纯合性缺失及杂合性缺失在本组肝细胞癌的发生中可能起重要作用,而第11、2～3外显子的缺失所起的作用很小.
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急性粒细胞性白血病7q染色体杂合性缺失研究
杂合性缺失(loss of heterozygosity,LOH),是指一个位点上两个等位基因中一个出现缺失.微卫星序列是广泛分布于基因组中的简单串联重复DNA序列,通常由1～6个核苷酸重复序列组成,具有高度多态性,到目前为止,已有7 000多个微卫星序列在染色体上被精确定位.由于微卫星稳定的孟德尔遗传且自身突变率极低,故许多肿瘤的发生发展与微卫星的不稳定性和杂合性缺失有关.在急性白血病中,7q21～36是常见的染色体易位断裂点区域,本研究通过对7q上微卫星位点杂合性缺失检测,以确定此区域是否存在与白血病有关的候选抑癌基因,进一步探讨白血病的发病机制.
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IL18与结核病
结核病虽是由结核菌感染引起的传染病,但细胞介导免疫在发病机制中有相当重要的作用,其中γ干扰素在免疫防御结核菌为一关键性角色.动物实验发现靶基因缺失而致γ干扰素缺乏的小鼠对结核菌的敏感性明显增高.γ干扰素或IL18受体缺乏者对重度感染牛型卡介菌和其它分支杆菌的敏感性亦明显增高[3].1989年NaKamura等发现有一种类似IL12的因子有诱导γ干扰素产生的活性[1].后经研究Ushio等命名该因子为IL18[2].
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SARS诊治新进展
2002年11月到2004年5月间,中国大陆总共发生了三次SARS事件.第一次事件期间爆发了SARS大流行,但由于制定了严密的政策和管理措施,第二次、第三次SARS事件并没有演化成疫情.对SARS病毒基因组的研究发现ORF8出现的基因缺失与疫情中晚期病毒性增加和传染强度改变有关(The Chinese SARS Molecules Epidemiology Consortium:Science2004).在一般情况下,SARS是通过近距离飞沫传染,而某些特殊条件下,可通过空气传染,香港陶大花园疫情为一例(Yu TS et al;NEJM2004).一些食肉目猫科动物,尤其是果子狸,是2002、2003年SARS传播的重要传染源(Guan Y et al:Science 2003).这些可疑动物进入野味市场,成为SARS的传播源头,对预防工作带来极大困难.2004年实,广东省政府和卫生厅采取了强有力的行动,清理野味市场,提出"四早",防止出现SARS传人病例.这个决策卓有成效,防止了第二次SARS疫情的爆发.有证据表明,说明SARS患者"亚临床"感染不少见.针对SARS病毒N蛋白的抗原检测,可在发病7天之内确诊SARS.广州市的对照研究表明,重症SARS患者或合并ARDS者使用激素可减少病死率,缩短住院天数.目前正在进行全SARS病毒灭活疫苗的临床试验,明年初会有结果.国内也已开始采用小分子干扰RNA技术(SiRNA)预防及治SARS疗病毒感染的研究.
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急性淋巴细胞白血病p16基因纯合性缺失、点突变及启动子甲基化变异
目的探讨急性淋巴细胞白血病(ALL)患者p16基因的失活机制.方法从29例患者外周血提取白细胞基因组DNA,采用PCR、PCR-SSCP、MSP分析方法,对p16基因第二外显子的纯合性缺失、点突变及启动子区CpG岛的甲基化变异进行分析.结果 p16基因第二外显子的缺失率为27.6%(8/29),未见其点突变;p16基因启动子区CpG岛的甲基化率为13.8%(4/29).结论 p16基因的失活和ALL的发生发展有一定的关系.
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p16基因第二外显子纯合性缺失检测对肺癌所致胸液的临床价值
目的探讨p16基因第二外显子纯合性缺失检测对肺癌所致胸腔积液的临床价值.方法用PCR技术检测31例肺癌胸液及21例结核性胸腔积液中p16基因第二外显子纯合性缺失的情况,同时送检胸液脱落细胞学作为对照分析.结果表明所检21例结核性胸液无p16基因第二外显子纯合性缺失,31例肺癌胸液标本中有12例出现第二外显子纯合性缺失,缺失率为38.7%(12/31).同时16例脱落细胞学检测阳性,阳性率为51.62%(16/31).在15例脱落细胞学阴性中,有6例存在p16基因第二外显子纯合性缺失,两者联合检测阳性率提高至70.97%(22/31),明显高于单独检测(P<0.05).另外,p16基因第二外显子纯合性缺失与肿瘤细胞的组织学类型、转移、预后相关.本组研究表明鳞癌出现p16基因第二外显子缺失的机率虽高于腺癌但差异无显著性;而有淋巴结转移者明显高于无淋巴结转移者(P<0.005).同时,在12例p16基因纯合性缺失的患者中有9例已发生一处以上的肺外转移,预后极差.结论检测胸液p16基因第二外显子纯合性缺失对肺癌胸腔积液的诊断有重要价值,且特异性高;与脱落细胞学联合检测,可补充和提高其诊断阳性率,对鉴别癌性和结核性胸腔积液及判断肺癌的预后有一定的参考意义.
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SMN基因诊断小儿脊髓性肌萎缩症
目的 了解儿童期发作的进行性脊髓性肌萎缩(SMA)患者的运动神经元存活基因(SMN)的缺失,探讨聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法用于SMA疾病的诊断价值.方法 应用PCR-RFLP方法对3例SMA可疑患儿及其父母5例的SMN1基因外显子7和8进行了检测,并对其进行基因测序.结果 3例SMA可疑患儿中3例均有SMN1基因缺失,为外显子7和8联合缺失.其父母均无SMN1基因缺失.基因测序支持诊断.结论 用PCR-RFLP法对高度可疑儿童型SMA的病例进行诊断,具有较高敏感性和特异性,简便易行.
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男性特发性不育症与DAZ基因关系的探讨
目的探讨特发性无精子症和严重少精子症与DAZ基因的关系及意义.方法应用PCR技术对50例无精子症和严重少精子症患者(其中无精子症38例,严重少精子症12例)的外周血细胞进行DAZ基因检测.结果 50例中发现6例(12%)有DAZ基因微缺失(其中无精子症4例,占8%;严重少精子症2例,占4%);SRY基因PCR扩增均为阳性.50例已有生育的正常男性均无DAZ及SRY的微缺失.结论 DAZ为无精子因子(AZF)的重要候选成分,DAZ微缺失可能是引起无精子和严重少精子并造成男性不育的重要原因之一.
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皖南地区汉族人群GSTM1基因频率及其与肺癌发生相关性的研究
目的研究皖南地区正常汉族人群谷胱甘肽-S转移酶M1基因的基因频率,分析该基因的遗传特征,探讨GSTM1纯合缺失基因型与肺癌发生的相关性.方法应用聚合酶链反应(PCR)方法对99例健康汉族人,38例肺癌患者及8个家庭进行GSTM1基因检测.结果 GSTM1基因符合孟德尔遗传规律,呈常染色体显性遗传;皖南地区正常汉族人群组GSTM1基因频率为24.12%,GSTM1基因纯合缺失率为57.5%,肺癌组GSTM1基因纯合缺失率为63.2%,两组间差异无显著性(χ2=0.35,P=0.13);按吸烟与否分层分析表明,在吸烟人群中,肺癌患者的该基因的纯合缺失率与对照组相比亦无显著性差异(χ2=0.199,P=0.191).结论 GSTM1基因的纯合缺失可能不是个体患肺癌的重要危险因素.
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性染色体上基因缺陷与男性不育
引起男性不育的原因常有系统疾病、营养不良、内分泌疾病、精子运送的解剖学上障碍、感染、环境毒物等.此外,尚有约11%的患者病因不明,称为特发性不育(idiopathic infertility),常见的症状是无精子和少精子.分子生物学技术的研究表明,男性特发性不育与遗传因素,特别与性染色体上的遗传因子有关.DNA碱基顺序的改变或缺失称为基因缺陷.基因缺陷既可以是整个基因的缺陷,也可以是点的缺陷.基因缺陷既可以按照显性的方式遗传;也可按照隐性的方式,可以有不同的外显.当外显子(Exon)发生缺陷时,所编码的蛋白质就会改变,从而引起表型(Phenotype)的显著性改变.而当内含子(Intron)发生缺陷时,虽较为隐蔽,但能影响蛋白质产生的量,
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FHIT基因与宫颈癌的研究进展
自1979年从一个意大利肾透明细胞癌家系中观察到有染色体易位t(3;8)(P14.2;q24)以后[1],相继在头颈部肿瘤、肺癌等许多肿瘤细胞系,尤其鳞癌中发现人类3号染色体的3p25、3p21、3-p21和3p12-p14.1处存在高频率等位基因缺失,因而这3个区域一直被认为存在一个或多个抑癌基因.
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抑癌基因PTEN与胃癌的研究进展
胃癌作为1种严重威胁人民健康的消化道恶性肿瘤疾病,在我国年发病率占世界总发病率的42%[1].近几年,伴随着人们对胃癌生物学行为以及发病机制的研究不断深入,我们逐渐认识到胃癌的发生、发展与癌基因的激活和抑癌基因的失活密切相关[2],其中,抑癌基因PTEN在这一恶性肿瘤的形成与进展中扮演着极为重要的角色.我们就近年来抑癌基因PTEN在胃癌领域中的研究进展进行综述.
