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阿尔茨海默病治疗药Dimebon
一项Ⅱ期临床研究表明,Medivation公司的先导产品Dimebon可有效治疗轻至中度阿尔茨海默病(AD,即老年性痴呆症).
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新型抗抑郁药物分子靶标研究进展
抑郁症是一种严重的精神障碍疾病,其发病机制复杂.近年来随着对抑郁症发病机制的深入研究,发现了一些基于非单胺递质的新型抗抑郁药物分子靶标.综述N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体、阿片受体、V-氨基丁酸B(GABAB)受体、乙酰胆碱受体等抗抑郁药物作用的新靶标及其相应分子机制研究进展,为开发高效、安全的抗抑郁症新药提供参考.
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拉莫三嗪对发育期大鼠学习记忆及海马NMDA受体表达的影响
目的:研究拉莫三嗪(LTG)对戊四氮(PTZ)致痫发育期大鼠学习记忆及海马组织N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体表达的影响.方法:6周龄健康雄性SD大鼠80只,随机抽取16只为正常组,64只以PTZ腹腔注射诱发癫痫持续状态(SE)模型后随机分为模型组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组16只,LTG腹腔注射,2周后使用Morris水迷宫、Y迷宫评价大鼠的学习记忆功能,应用免疫组化方法检测大鼠海马组织NMDA受体表达变化.结果:发育期癫痫大鼠的学习记忆功能较正常大鼠明显下降(P<0.05),海马组织NMDA受体相对吸光度值降低(P<0.05);癫痫大鼠学习记忆功能经小剂量LTG干预后未发生明显变化,海马组织NMDA受体相对吸光度值无明显差异;经中、大剂量LTG干预后学习记忆功能则明显上升(P<0.05),海马组织NMDA受体相对吸光度值上升(P<0.05).结论:SE后发育期大鼠的学习记忆功能受损,应用LTG可改善这一损害,可能与其可调节海马NMDA受体表达有关.
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NMDA受体对纹状体长时程增强和强直刺激后c-fos表达的影响
目的:观察NMDA受体对强直刺激后纹状体长时程增强和c-fos表达的影响.方法:采用纹状体离体脑片细胞外记录电生理技术和免疫组化技术.结果:NMDA受体的拮抗剂MK-801(20 μmol/L)完全抑制了长时程增强的产生以及强直刺激后c-fos的表达.结论:NMDA受体参与了纹状体长时程增强的过程和强直刺激后c-fos的表达.
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外周炎症性疼痛诱导下丘脑弓状核c-fos表达及其机制
目的 观察下丘脑弓状核(ARC)神经元在炎症性痛觉过敏中的激活状态,分析NMDA受体在ARC神经元活动与痛觉过敏中的作用.方法 用完全弗氏佐剂建立大鼠炎症性痛觉过敏模型,用辐射热-缩腿法测定痛阈,用c-fos检测神经元激活状态,用体视学无偏差测量系统计数免疫阳性细胞,用MK801观测NMDA受体的作用.结果 佐剂组的痛阈均有明显下降(P＜0.05),ARC中Fos蛋白阳性细胞计数明显上调(P＜0.05);在侧脑室微量注射MK801后痛阈可恢复至正常水平,ARC中Fos蛋白阳性细胞计数回落接近正常水平.生理盐水组在这两方面都无明显变化.结论 ARC神经元的激活对炎症性痛觉过敏的产生和维持有重要作用,该作用主要通过NMDA受体介导.中枢敏感化也可发生在脊髓以上的高位痛觉调节中枢.
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氯胺酮对大鼠脑冷冻伤后一氧化氮的影响
目的观察大鼠脑冷冻伤后脑组织中一氧化氮合酶(NOS)和血浆一氧化氮(NO)的变化,探讨氯胺酮对NO的影响.方法49只SD大鼠随机分为假手术组、未治疗组和氯胺酮治疗组.分别于2、6、24 h处死动物,0℃～4℃取脑,匀浆离心制成10%组织匀浆,用分光光度法测脑组织NOS活性和血浆NO量.结果脑组织中NOS水平在冷冻伤后2 h明显升高,并随时间延长呈上升趋势.血浆NO量也有相应改变.氯胺酮治疗后脑组织NOS水平和血浆NO量在2、6 h较未治疗组显著下降,24 h无差异.结论氯胺酮能降低冷冻伤周围脑组织中NOS水平和血中NO量.
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氯胺酮对脑冷冻伤后海马区神经细胞及其行为学的影响
目的观察脑冷冻伤后海马区神经细胞存活数和神经创伤评分(NSS),并探讨N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体非竞争性拮抗剂氯胺酮对神经细胞和行为学的影响.方法 49只SD大鼠随机分为假手术组、未治疗组和氯胺酮治疗组.分别于冷冻伤后1、2、6、24h进行NSS评分,冷冻伤后2、6、24h处死动物,取脑作病理切片.结果冷冻伤后未治疗组海马区神经元存活细胞数明显减少,氯胺酮能显著增加存活神经元细胞数,24h NSS评分明显低于未治疗组.结论氯胺酮能减少冷冻伤后海马区神经元的丧失,有利于颅脑损伤后神经功能的恢复,表明氯胺酮对颅脑损伤有一定的治疗作用.
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下丘脑弓状核微量注射NMDA受体拮抗剂和蛋白激酶抑制剂对神经病理性痛觉过敏的抑制作用
目的 观察大鼠下丘脑弓状核(ARC)内微量注射NMDA受体拮抗剂及受体后蛋白激酶抑制剂对神经病理性痛觉过敏的影响,探索脊髓上水平痛觉过敏的中枢敏感化机制.方法 建立大鼠坐骨神经部分结扎(PSL)神经病理件疼痛模型,采用压爪-缩腿法和辐射热-缩腿法测定大鼠的机械痛阈和热痛阈,观测ARC内微量注射MK801(NMDA受体非竞争性拮抗剂)、APV(NMDA受体竞争性拮抗剂)、PP2(Src家族蛋白酪氨酸激酶抑制剂)、GF109203X(蛋白激酶C抑制剂)后70 min内PSL模型大鼠痛阈的变化.结果 PSL模型大鼠术后数小时痛阈即明显降低(P<0.05),出现机械痛敏和热痛敏.ARC内微量注射MK801(5 nm01)、APV(1.5 nm01)后,大鼠机械痛阈和热痛阈明显升高,痛敏现象明显减轻(P<0.05);ARC内注射PP2(5 nmoi)、GF109203X(0.04 nmol)后,痛阈升高幅度更大,痛敏现象也明显减轻(P<0.05).结论 下丘脑弓状核内的NMDA受体及受体后蛋白酪氨酸激酶、蛋白激酶C在痛觉过敏的脊髓上中枢敏感化的形成和维持过程中可能起重要的作用.
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硫酸镁对大鼠急性放射性脑损伤后脑NMDA受体及血清神经元特异性稀醇化酶的影响
目的 探讨硫酸镁对电离辐射诱发的脑组织损伤的保护作用.方法 将成熟的SD大鼠36只随机分为空白对照组、实验对照组和硫酸镁实验用药组,用6 MeV电子线对实验组大鼠进行20 Gy全脑单次垂直照射,吸收剂量率为200 cGy/min,分别于照射后1、3、7和14 d解剖大鼠行腹主动脉取血,取其脑组织,用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清神经元特异性稀醇化酶(NSE)含量,Westem blot方法检测大鼠脑组织N-甲基-D-天门冬氨酸受体NR1及NR2B蛋白表达量的变化.结果 与空白对照组相比,实验对照组大鼠血清NSE含量及脑组织NR1和NR2B蛋白表达量升高,各时间点血清NSE含量差异均有统计学意义(P<0.05);实验用药组与实验对照组相比,照射后1d血清NSE含量差异没有统计学意义(P>0.05).但随着照射后观察时间的延长,NSE含量出现显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),直到14d仍然未恢复至正常水平;实验用药组大鼠脑组织NR1和NR2B蛋白表达量在照射后的各时间点与实验对照组相比,均有所降低.结论 早期使用硫酸镁可降低照射后血清NSE的含量及脑组织NR1和NR2B蛋白表达量,硫酸镁对急性放射性脑损伤有保护作用.
关键词： 放射性脑损伤 硫酸镁 神经元特异性稀醇化酶 NMDA受体 -
预缺血再灌注通过NMDA受体介导海马CA1区ERK5激活的研究
目的 研究脑缺血及预缺血再灌注后大鼠海马脑区细胞外信号调节激酶5(ERK5)的磷酸化(激活)规律以及NMDA受体抑制剂盐酸氯胺酮(开他敏)对其激活的影响.方法 采用SD大鼠四动脉结扎缺血及预缺血模型,给药组大鼠在缺血前20 min腹腔给予盐酸氯胺酮30 mg/kg.用免疫印迹法分析不同条件下大鼠海马ERK5的蛋白表达量和激活情况;焦油紫染色观察缺血及预缺血对大鼠海马神经元的作用.结果 盐酸氯胺酮显著抑制了预缺血再灌注后ERK5的激活,而ERK5的蛋白表达量在以上相同处理条件下无明显变化;焦油紫染色观察示预缺血对大鼠海马神经元具有保护作用.结论 预缺血再灌注具有神经元保护作用,这种保护作用与NMDA受体有关,为临床治疗脑中风提供理论依据.
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钙离子通道在缺氧缺糖/再灌注诱导培养皮质神经元损伤中的作用
目的 探讨钙离子通道在缺氧缺糖/再灌注诱导皮质神经元损伤中的作用.方法 采用培养的大鼠皮质神经元缺氧缺糖模型,应用DAPI染色方法,以细胞凋亡率为指标,观察缺氧缺糖诱导神经兀损伤及Ca2+螯合剂EGTA、NMDA受体拮抗剂MK-801、L-型电压门控钙通道(L-VGCC)拮抗剂尼莫地平、蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂染料木黄酮、CaMKⅡ抑制剂NK-62对缺氧缺糖/再灌注诱导神经元损伤的作用.结果 缺氧缺糖/再灌注诱导细胞发生凋亡,至再灌注24 h凋亡率达到80%左右;加入EGTA、MK-801及尼莫地平可以抑制细胞凋亡,凋亡率从80%分别降低为33%、35%和38%;加入染料木黄酮和KN-62可以使凋亡率从80%分别降低为43%和42%.结论 减少胞外Ca2+浓度、阻断NMDA受体和L-VGCC、抑制蛋白酪氨酸激酶和CaMKⅡ可以减少缺氧缺糖/再灌注诱导的神经元损伤.缺氧缺糖/再灌注诱导的神经元损伤可能与胞外ca2+内流有关,并与NMDA受体和L-VGCC两类钙通道的开放有关.
关键词： 缺氧缺糖 神经元损伤 NMDA受体 L-型电压门控钙通道 -
矾酸钠和染料木黄酮对脑缺血/再灌注诱导海马神经元损伤的作用及分子机制
目的研究矾酸钠和染料木黄酮对脑缺血/再灌注后海马神经元损伤的作用及其分子机制.方法采用蒙古沙土鼠双侧颈总动脉结扎诱导的短暂(15 min)前脑缺血模型,用底物γ-32P掺入法测定酪氨酸蛋白激酶(PTK)的活性,免疫印迹法分析NMDA受体2B亚基(NR2B)的酪氨酸磷酸化变化;采用体外孵育的大鼠海马脑片模拟缺血模型,测定海马神经元细胞乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)的漏出量作为神经元损伤的指标.结果沙土鼠缺血/再灌6 h,海马突触体总PTK活性显著升高,缺血前20min腹腔注射染料木黄酮对PTK总活性有明显的降低作用,而矾酸钠对其却无明显作用;短暂前脑缺血/再灌注6 h后,NR2B的酪氨酸磷酸化显著增加,矾酸钠与染料木黄酮可分别增加、减少这种磷酸化的增加,而对NR2B的蛋白表达无明显作用;大鼠海马脑片"缺血"30 min/再灌1 h,细胞LDH的漏出量明显增加,"缺血"前15 min,在海马脑片孵育液中加入矾酸钠与染料木黄酮可分别增加、减少LDH的漏出量.结论PTK和酪氨酸蛋白磷酸酶(PTP)共同参与缺血性脑损伤的调节,而PTK起着更为重要的作用.
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吸入麻醉药抗药物性惊厥的实验研究
目的观察吸入麻醉药乙醚、安氟醚、异氟烷和七氟醚对小鼠药物性惊厥的影响.方法给小鼠分别腹腔注射镇静剂量的乙醚、安氟醚、异氟烷或七氟醚,5 min后注射4种不同的致惊药物,对照组注射生理盐水,观察并记录各组惊厥发生的潜伏期、类型、发生率等.结果乙醚、安氟醚、异氟烷能对抗一叶秋碱和荷包牡丹碱的致惊作用,安氟醚能对抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的致惊作用,乙醚能对抗士的宁的致惊作用.结论乙醚、安氟醚和异氟烷抗惊厥作用与GABAA受体有关,安氟醚抗惊厥作用与NMDA受体有关,乙醚抗惊厥作用与甘氨酸受体有关.
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美金胺对缺血性脑损伤保护作用的研究
目的 观察美金胺对SD雄性大鼠全脑缺血/再灌注后海马CA1区锥体细胞的保护作用,并研究其可能的机制.方法 采用四动脉结扎法建立大鼠全脑缺血模型,缺血15 min后分别灌注6 h或5天.大鼠随机分为假手术组、缺血/再灌注组、缺血/再灌注给药组和缺血/再灌注溶剂对照组.缺血/再灌注给药组腹腔注射20mg/kg美金胺.使用免疫印迹、免疫沉淀和焦油紫染色法等技术检测相关信号蛋白的表达、活化水平及神经元细胞的死亡.结果 大鼠缺血/再灌注5天后,缺血/再灌注给药组海马CA1区细胞的存活数量较缺血/再灌注组和缺血/再灌注溶剂对照组明显增加;缺血/再灌注6 h,缺血/再灌注给药组N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体亚基2A(NR2A)、突触后密集区蛋白95(PSD-95)、非受体型蛋白酪氨酸激酶(Src)三者间免疫沉淀的蛋白量及NR2A的酪氨酸磷酸化水平较缺血/再灌注组和缺血/再灌注溶剂对照组明显降低,而三者的表达量没有明显变化.结论 美金胺通过抑制NR2A、PSD-95、Src三者结合及Src介导的NR2A的酪氨酸磷酸化抑制了缺血后NMDA受体功能的增强,从而对大鼠缺血性脑损伤有保护作用.
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正常大鼠海马NMDA受体2B亚单位蛋白及其mRNA的平行分布规律
目的观察正常大鼠海马NMDA受体2B亚单位(NR2B)蛋白质及其mRNA的基础性表达特征及两者在海马不同区域的表达关系.方法正常SD大鼠海马,灌注取脑,连续冰冻切片,ABC免疫组织化学方法染色和原位杂交组织化学染色,光镜下观察NR2B蛋白质及其mRNA的表达.结果 NR2B蛋白质在正常大鼠海马CA1区、CA3区及齿状回的免疫反应强度存在明显差异,CA1区强,CA3区次之,齿状回着色较弱.NR2B mRNA在正常大鼠海马CA1区、CA3区及齿状回的原位杂交组织化学反应强度与NR2B蛋白质免疫反应强度存在平行变化,也是CA1区强,CA3区次之,齿状回着色较弱.结论 NR2B蛋白质及其mRNA在正常大鼠海马CA1区、CA3区及齿状回的表达强度不同,并存在平行表达差异关系,这种基础状态的分布特征可能与海马缺血易损性和耐受性相关.
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NR2B反义寡核苷酸对大鼠海马CA1区NR2B蛋白质表达的影响
目的观察NMDA受体2B亚单位(NR2B)反义寡核苷酸(ANR2B)对海马CA1区NR2B蛋白质表达的影响,筛选有效的反义寡核苷酸,为探讨针对NR2B的新药物提供形态学基础.方法设计、筛选、合成ANR2B.正常SD大鼠,海马CA1区立体定位注射ANR2B,灌注取脑,连续冰冻切片,ABC免疫组织化学方法染色,光镜下观察NR2B蛋白质的表达变化.结果注射ANR2B后,注射区及其周围NR2B免疫组织化学染色强度明显下降,仅有少量锥体细胞和颗粒细胞散在分布;而在注射NR2B正义寡核苷酸(SNR2B)、生理盐水及生理盐水插针不注射的海马切片上,海马CA1区的染色特征与注射ANR2B者有明显差别,其作用区锥体细胞、颗粒细胞及顶树突的NR2B免疫组织化学染色强度无明显变化.结论 ANR2B能够降低NR2B蛋白质在正常大鼠海马CA1区的基础性高表达.
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钙离子介导NMDA受体与AMPA受体的相互抑制
目的观察NMDA受体与AMPA受体之间的相互抑制作用及其作用机制.方法采用全细胞膜片钳技术记录培养大鼠海马神经元谷氨酸受体电流.结果在培养大鼠海马神经元上记录到10-4mol/L NMDA和10-4mol/L AMPA分别诱导的内向阳离子电流,同时施加NMDA和AMPA所诱导的钙电流幅度明显小于分别施加两者之和;而诱导的钡电流则无此现象.结论NMDA受体与AMPA受体存在相互抑制作用,该抑制作用可能通过内流的Ca2+介导.
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大鼠鞘内注射AP5的抗内脏伤害作用
目的观察鞘内注射竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂2-氨基-5-磷酰基戊酸酯(AP5)对大鼠结直肠扩张(CRD)诱发的内脏伤害性刺激的影响及剂量关系.方法利用大鼠CRD模型诱导的内脏伤害性刺激,经鞘内引入药物,观察对腹壁撤回反射(AWR)达到3级时痛阈的影响.结果 AP5剂量依赖地抑制CRD诱导的内脏伤害性刺激,并有时间作用特点.结论竞争性NMDA受体拮抗剂AP5可以抑制CRD诱导的内脏伤害性刺激,NMDA受体在内脏伤害性刺激脊髓水平的传递中起重要作用.
关键词： NMDA受体 2-氨基-5-磷酰基戊酸酯 结直肠扩张 抗伤害作用 -
电压门控性钾通道与认知功能障碍的研究进展
认知功能障碍患者的增多给社会、家庭带来了沉重的精神和经济负担。电压门控性钾通道（ voltage-gated potas-sium channels， Kv）主要分为延迟整流钾通道和瞬时外向钾通道，参与认知功能障碍的发生。文中对Kv通道与认知功能障碍，以及Kv通道与在学习和记忆过程中起重要作用的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid， NMDA）受体之间的关系作一综述。
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NMDA受体NR2A、NR2B亚基在戊四氮诱导慢性癫痫大鼠中的作用
目的:探讨NMDA受体NR2A、NR2B亚基在戊四氮(PTZ)诱导慢性癫痫大鼠惊厥发作中的作用及机制.方法:48只雄性SD大鼠随机分为:Control组、PTZ组、PTZ+MK-801组、PTZ+NVP组、PTZ+Ifenprodil组;连续腹腔注射35 mg/kg PTZ 28 d,注射PTZ 0.5 h前,各组分别注射等量0.9％氯化钠溶液、0.1 mg/(kg·d)MK-801、5.0 mg/(kg·d)NVP、10 mg/(kg·d)Ifenprodil.按照Racine分级标准每天记录行为学评分.第29天处死动物,尼氏染色观察大鼠海马神经元丢失情况,Western blot法测定大鼠海马NR2A、NR2B亚基水平.结果:与PTZ组比,MK-801组和NVP组戊四氮诱导慢性癫痫大鼠的惊厥发作减轻,而Ifenprodil组无减轻.与Control组比,PTZ组海马神经元大量丢失;与PTZ组比,MK-801、NVP和Ifenprodil均能减少海马神经元丢失;其中,MK-801、NVP减轻神经元损伤效果显著.与对照组比,各组惊厥发作后海马NR2A、NR2B亚基水平均下降,PTZ组明显;NR2A亚基水平,PTZ+NVP组高于PTZ组;NR2B亚基水平,各药物干预组均高于PTZ组.结论:非选择性抑制NMDA受体和选择性抑制NR2A亚基能够减轻慢性癫痫大鼠发作强度和海马神经元损伤,而选择性抑制NR2B亚基仅能减轻海马神经元损伤,这提示惊厥发作可能与NR2A亚基有关,而神经元损伤可能与NR2A、NR2B亚基均有关.
